发明创造名称：一种化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法
外观设计名称：
决定号：185028
决定日：2019-07-22
委内编号：1F262165
优先权日：
申请（专利）号：201610025421.9
申请日：2016-01-14
复审请求人：中国检验检疫科学研究院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张晶
合议组组长：许敏
参审员：张丽
国际分类号：G01N27/64;G01N1/38
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求与作为最接近现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，而该区别技术特征或者是本领域技术人员在另一篇对比文件的启示下容易想到的，或者属于本领域常用的技术手段，则该项权利要求相对于上述对比文件及本领域常用技术手段的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610025421.9、名称为“一种化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法”的发明专利申请（下称本申请），本申请的申请日为2016年01月14日，公开日为2016年06月22日，申请人为中国检验检疫科学研究院。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月28日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1-4不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。驳回决定中引用了如下对比文件：
对比文件1：“基于原位电离小型便携式质谱的化妆品和食品快速检测技术研究”，马强 等，中国化学会第二届全国质谱分析学术报告会会议摘要集，第179页，公开日期为2015年10月16日；
对比文件2：CN105181784A，公开日期为2015年12月23日；
对比文件3：“超高效液相色谱法测定植物提取物中6种防腐剂含量”，李晶 等，理化检验（化学分册），第49卷第8期，第965-967、971页，公开日期为2013年08月31日；
对比文件4：“海洋保健食品”，李八方主编，第1版，化学工业出版社，第231-234页，公开日期为2009年01月。
驳回决定所依据的文本为：申请人于申请日提交的说明书第1-49段，说明书附图1-2，说明书摘要，摘要附图，2018年04月04日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书内容如下：
“1. 一种化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
制作喷雾电离装置：包括硼硅酸盐玻璃毛细管的拉制和喷雾电离装置的组装；
所述喷雾电离装置包括金属微电极(1)、硼硅酸盐玻璃毛细管(2)、支架(3)、金属夹(4)、电源线(5)和高压电源；所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的前端放置在离子阱质谱仪进样口处，后端与所述金属微电极(1)的前端相连，所述金属微电极(1)的后端分别与所述支架(3)和所述金属夹(4)相连，所述金属夹(4)通过所述电源线(5)与所述高压电源的输出接口相连；
采用离子阱质谱仪检测：用所述金属微电极(1)蘸取化妆品样品，插入预先用混合溶液充注的硼硅酸盐玻璃毛细管(2)，将其放置于所述离子阱质谱仪的进样口前端5mm处，组装完成所述喷雾电离装置，设定所述离子阱质谱仪参数，样品经离子化，进入所述离子阱质谱仪，负离子模式检测，得到相应实验图谱；
所述禁用尼泊金酯类防腐剂分别为尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯，所述方法能够检测以上5种禁用尼泊金酯类防腐剂；
所述混合溶液由体积比为60:40:0.5的甲醇、水和氨水构成；
表1 测试条件
所述离子阱质谱仪为Mini 12型小型便携式矩形线性离子阱质谱仪，测试参数见表1；所述硼硅酸盐玻璃毛细管中所述混合溶液充注量为10μL，需充注至所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的尖端，且不能产生气泡；所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的前端即尖端的内径为5～15μm。
2. 根据权利要求1所述的化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，其特征在于：所述禁用尼泊金酯类防腐剂的检出限为5～25μg/kg。
3. 根据权利要求2所述的化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，其特征在于：所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)采用标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯和微电极拉制仪制备得到，所述 标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯的规格为：外径为1.5mm，内径为0.86mm；具体制备方法包括如下步骤：
将所述标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯置于所述微电极拉制仪中，设置所述微电极拉制仪的各项参数，制作得到所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)，所述微电极拉制仪的各项参数设置为：加热温度450℃，拉力值0牛顿，速率5℃/秒，循环周期时间1秒，气压600百帕。
4. 根据权利要求1所述的化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，其特征在于： 所述方法还包括含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品的制备方法，具体包括如下步骤：称取经检测不含有尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯5种禁用尼泊金酯类防腐剂的化妆品样品2g，置于一表面皿中，加入以甲醇配制的浓度为1mg/mL的禁用尼泊金酯类防腐剂混合标准溶液1mL，用玻璃棒混合搅拌均匀，放置于通风橱中至溶剂完全挥发干净，再用玻璃棒将化妆品基质搅拌均匀，即制得含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品。”
驳回决定主要认为：独立权利要求1的技术方案与对比文件1的区别技术特征：（1）具体的检测步骤，混合溶液的组成；（2）所述小型便携式质谱仪为Mini 12型小型便携式矩形线性离子阱质谱仪，测试参数。然而，区别技术特征（1）属于在对比文件2和3公开内容基础上容易想到的本领域的常用技术手段；区别技术特征（2）属于在对比文件1公开内容下容易想到的本领域的常用技术手段，因此独立权利要求1相对于对比文件1-3和本领域公知常识的结合不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或已被对比文件2公开，或属于本领域的公知常识，因而同样不具备创造性。
申请人中国检验检疫科学研究院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月08向国家知识产权局提出了复审请求，并未提交申请文件的修改替换页。
复审请求人认为：（1）对比文件1仅概括性地提到本申请的方案，但没有公开具体的检测方法和流程，且对比文件1中没有提及“喷雾电离”。（2）对比文件2虽然具有原位喷雾电离装置，但检测物与本申请不同，性质也不同。而且对比文件2是离子迁移谱检测，本申请是离子阱质谱，属于完全不同的仪器和技术，即使样品均能够电离也无法想到将对比文件2的方法应用到对比文件1中。本申请的高压电源是独立设备，而对比文件2中是离子迁移谱提供高压电源。技术人员将对比文件2进行改进并用于基质、方法和装置均不同的本申请中是具有创造性的。（3）对比文件3中的检测物质虽然具有尼泊金防腐剂，但基质是植物提取物，本申请是化妆品，基质不同，萃取溶剂也有差异，且使用了氨水以及萃取溶剂的比例也没有公开。对比文件4是针对与色谱联用的电喷雾离子源，添加的氨水是添加到色谱流动相中，而非萃取溶剂中。而本申请是采用的萃取纳升电喷雾技术，没有使用色谱，氨水添加到萃取溶剂中。（4）对于测试参数，对比文件1-4均未公开，而这些重要的参数并不是通过试验优化就可以得到的，都是检测的关键点，能够很好地分离待测物之中的物质，本领域技术人员不知道如何通过优化调整才能得到本申请的参数。因此本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月24日依法受理了该复审请求，并将本案转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局依法成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月16日向复审请求人发出复审通知书，指出：独立权利要求1的技术方案与对比文件1的区别技术特征是：（1）喷雾电离装置以及检测时的具体操作，包括：制作喷雾电离装置：硼硅酸盐玻璃毛细管的拉制和喷雾电离装置的组装，装置还包括支架、金属夹和电源线，硼硅酸盐玻璃毛细管的前端放置在离子阱质谱仪进样口处，后端与所述金属微电极的前端相连，所述金属微电极的后端分别与所述支架和所述金属夹相连，所述金属夹通过所述电源线与所述高压电源的输出接口相连；用所述金属微电极蘸取化妆品样品，插入预先用混合溶液充注的硼硅酸盐玻璃毛细管，将其放置于所述离子阱质谱仪的进样口前端5mm处，组装完成所述喷雾电离装置；硼硅酸盐玻璃毛细管中所述混合溶液充注量为10μL，需充注至所述硼硅酸盐玻璃毛细管的尖端，且不能产生气泡；所述硼硅酸盐玻璃毛细管的前端即尖端的内径为5～15μm。（2）质谱仪检测时的操作步骤及测试参数，混合溶液的组成，包括：采用离子阱质谱仪检测：设定所述离子阱质谱仪参数，样品经离子化，进入所述离子阱质谱仪，负离子模式检测，得到相应实验图谱；混合溶液由体积比为60:40:0.5的甲醇、水和氨水构成；以及表1中的测试条件。然而，区别技术特征（1）被对比文件2公开，区别技术特征（2）是在对比文件2、3和4公开内容下容易想到的本领域的常用技术手段。因此，权利要求1的技术方案相对于对比文件1-4以及本领域的常用技术手段的结合不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或已被对比文件2公开，或属于本领域的常用技术手段，因而同样不具备创造性。
复审请求人于2019年05月06日提交了意见陈述书和权利要求书的全文修改替换页，所作修改包括在复审通知书所依据的文本基础上：将从属权利要求2-4的附加技术特征补入权利要求1中，构成新的权利要求1，并删除权利要求2-4。修改后的权利要求书具体内容如下：
“1. 一种化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
制作喷雾电离装置：包括硼硅酸盐玻璃毛细管的拉制和喷雾电离装置的组装；
所述喷雾电离装置包括金属微电极(1)、硼硅酸盐玻璃毛细管(2)、支架(3)、金属夹(4)、电源线(5)和高压电源；所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的前端放置在离子阱质谱仪进样口处，后端与所述金属微电极(1)的前端相连，所述金属微电极(1)的后端分别与所述支架(3)和所述金属夹(4)相连，所述金属夹(4)通过所述电源线(5)与所述高压电源的输出接口相连；
采用离子阱质谱仪检测：用所述金属微电极(1)蘸取化妆品样品，插入预先用混合溶液充注的硼硅酸盐玻璃毛细管(2)，将其放置于所述离子阱质谱仪的进样口前端5mm处，组装完成所述喷雾电离装置，设定所述离子阱质谱仪参数，样品经离子化，进入所述离子阱质谱仪，负离子模式检测，得到相应实验图谱；
所述禁用尼泊金酯类防腐剂分别为尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯，所述方法能够检测以上5种禁用尼泊金酯类防腐剂；
所述混合溶液由体积比为60:40:0.5的甲醇、水和氨水构成；
表1测试条件
所述离子阱质谱仪为Mini12型小型便携式矩形线性离子阱质谱仪，测试参数见表1；
所述禁用尼泊金酯类防腐剂的检出限为5～25μg/kg；
所述硼硅酸盐玻璃毛细管中所述混合溶液充注量为10μL，需充注至所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的尖端，且不能产生气泡；
所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)的前端即尖端的内径为5～15μm；
所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)采用标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯和微电极拉制仪制备得到，所述标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯的规格为：外径为1.5mm，内径为0.86mm；具体制备方法包括如下步骤：
将所述标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯置于所述微电极拉制仪中，设置所述微电极拉制仪的各项参数，制作得到所述硼硅酸盐玻璃毛细管(2)，所述微电极拉制仪的各项参数设置为：加热温度450℃，拉力值0牛顿，速率5℃/秒，循环周期时间1秒，气压600百帕；
所述方法还包括含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品的制备方法，具体包括如下步骤：称取经检测不含有尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯5种禁用尼泊金酯类防腐剂的化妆品样品2g，置于一表面皿中，加入以甲醇配制的浓度为1mg/mL的禁用尼泊金酯类防腐剂混合标准溶液1mL，用玻璃棒混合搅拌均匀，放置于通风橱中至溶剂完全挥发干净，再用玻璃棒将化妆品基质搅拌均匀，即制得含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品。”
复审请求人认为：（1）对比文件2检测物与本申请不同，性质也不同。且对比文件2是离子迁移谱检测，本申请是离子阱质谱，属于完全不同的仪器和技术，即使样品均能够电离也无法想到将对比文件2的方法应用到对比文件1中。（2）对比文件中均没有公开本申请的萃取溶剂以及比例关系。本领域技术人员无法获得任何启示。（3）对于测试参数，对比文件1-4均未公开，而这些重要的参数并不是通过试验优化就可以得到的，都是检测的关键点，能够很好地分离待测物之中的物质，是具有创造性的。本领域技术人员不知道如何通过优化调整才能得到本申请的参数。（4）本申请具有系列的申请，一件已授权，一件已撤驳。因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，依法作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年05月06日提交了权利要求书的全文修改替换页，经审查，所作的修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定以复审请求人于申请日提交的说明书第1-49段，说明书附图1-2，说明书摘要，摘要附图，2019年05月06日提交的权利要求第1项为基础作出。
（二）、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求与作为最接近现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，而该区别技术特征或者是本领域技术人员在另一篇对比文件的启示下容易想到的，或者属于本领域常用的技术手段，则该项权利要求相对于上述对比文件及本领域常用技术手段的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本申请：
权利要求1请求保护一种化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法，对比文件1公开了一种基于原位电离小型便携式质谱的化妆品和食品快速检测技术研究，并具体公开了以下技术特征（参见第179页）：本研究聚焦化妆品和食品的产品质量安全问题，针对不同类型、不同基质的化妆品和食品样品中的高风险、高关注化学危害物质，采用Mini 12小型便携式质谱仪结合纸喷雾、萃取纳升电喷雾、毛细管弹状流微萃取等原位电离技术，开发了唇膏类和眼影类化妆品中的苏丹红禁用染料（苏丹红I、II、III 和IV）、香波类化妆品中的尼泊金酯类禁用防腐剂（异丙基、异丁基、戊基、苯基和苄基尼泊金酯）、膏霜类化妆品中的禁用抗生素（氯霉素和甲硝唑）、水剂类化妆品中的违禁固醇类激素（表睾甾酮）、牛奶中的违禁迁移物（双酚A）和运动饮料中的禁用塑化剂（邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯）等一系列便捷、高效、无需样品前处理的快速检测方法。
通过对比分析，对比文件1中的检测方法可用于香波类化妆品中的尼泊金酯类禁用防腐剂，相当于权利要求1中的化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的快速检测方法；对比文件1中的采用Mini 12小型便携式质谱仪结合纸喷雾、萃取纳升电喷雾、毛细管弹状流微萃取等原位电离技术，相当于权利要求1中的采用离子阱质谱仪检测，其中离子阱质谱仪是Mini 12小型便携式矩形线性质谱仪。对比文件1中记载可以采用的原位电离技术包括萃取纳升电喷雾，该技术属于本领域的已知技术，即利用玻璃毛细管制成的喷雾头，金属电极插入喷雾头中，在高压下使喷雾头内的样品电离形成喷雾的技术，即对比文件1公开了在检测方法中具有喷雾电离装置，以及喷雾电离装置应当具有金属微电极、玻璃毛细管和高压电源。对比文件1中的香波类化妆品中的尼泊金酯类禁用防腐剂（异丙基、异丁基、戊基、苯基和苄基尼泊金酯），相当于公开了权利要求1中的禁用尼泊金酯类防腐剂分别为尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯，其方法能够检测以上5种禁用尼泊金酯类防腐剂。
由此可知，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开内容的区别技术特征为：（1）喷雾电离装置以及检测时的具体操作，包括：制作喷雾电离装置：硼硅酸盐玻璃毛细管的拉制和喷雾电离装置的组装，装置还包括支架、金属夹和电源线，硼硅酸盐玻璃毛细管的前端放置在离子阱质谱仪进样口处，后端与所述金属微电极的前端相连，所述金属微电极的后端分别与所述支架和所述金属夹相连，所述金属夹通过所述电源线与所述高压电源的输出接口相连；用所述金属微电极蘸取化妆品样品，插入预先用混合溶液充注的硼硅酸盐玻璃毛细管，将其放置于所述离子阱质谱仪的进样口前端5mm处，组装完成所述喷雾电离装置；硼硅酸盐玻璃毛细管中所述混合溶液充注量为10μL，需充注至所述硼硅酸盐玻璃毛细管的尖端，且不能产生气泡；所述硼硅酸盐玻璃毛细管的前端即尖端的内径为5～15μm。（2）质谱仪检测时的操作步骤及测试参数，混合溶液的组成，包括：采用离子阱质谱仪检测：设定所述离子阱质谱仪参数，样品经离子化，进入所述离子阱质谱仪，负离子模式检测，得到相应实验图谱；混合溶液由体积比为60:40:0.5的甲醇、水和氨水构成；以及表1中的测试条件。（3）硼硅酸盐玻璃毛细管的制备方法；（4）含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品的制备方法以及防腐剂的检出限。
基于该区别技术特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：如何选择具体操作以使检测效果更好。
对于区别技术特征（1），对比文件2公开了一种快速筛查化妆品中40种违禁抗生素的方法，并具体公开了其包括如下步骤（参见说明书第0004-0086段，附图1-3）：(A)制作原位喷雾电离装置：包括硼硅酸盐玻璃毛细管的拉制和原位喷雾电离装置的组装；(B)采用离子迁移谱法检测。其中原位喷雾电离装置包括离子迁移谱主机、金属微电极、硼硅酸盐玻璃毛细管、支架、金属夹、电源线和安全联锁装置；离子迁移谱主机包括电喷雾进样口，在电喷雾进样口处设置有透镜，硼硅酸盐玻璃毛细管的前端设置在靠近所述透镜之处（相当于毛细管前端设置在检测仪器电喷雾进样口处），后端与金属微电极的前端相连，金属微电极的后端分别与所述支架和所述金属夹相连，金属夹通过电源线与离子迁移谱主机的高压输出接口相连（相当于与高压电源输出接口相连）。硼硅酸盐玻璃毛细管中甲醇的充注量为10μL；甲醇需充注至所述硼硅酸盐玻璃毛细管的尖端，且不能产生气泡。硼硅酸盐玻璃毛细管的前端即尖端的内径为5～15μm。检测时，用金属微电极蘸取化妆品样品，插入预先用甲醇充注的硼硅酸盐玻璃毛细管，将其放置于离子迁移谱主机的电喷雾进样口前端。硼硅酸盐玻璃毛细管的前端与所述透镜之间的距离为3～5mm。即对比文件2公开了在化妆品违禁抗生素检测中，利用喷雾电离和离子迁移谱结合的方法，并且公开了具体的喷雾电离的装置构成和检测时的具体操作，其在对比文件2中所起的作用与其在本申请中的作用相同，均是实现原位喷雾电离的手段，可见，对比文件2给出了将该区别技术特征（1）用于对比文件1以解决其技术问题的技术启示。
对于区别技术特征（2），对比文件2中公开了喷雾电离后，设定离子迁移谱主机参数，样品经离子化，进入迁移管分离后经法拉第杯检测器检测，得到相应实验图谱。所用溶液为甲醇（参见说明书第0004-0086段，附图1-3）。即对比文件2公开了喷雾电离形成样品离子源后，进行检测，检测时对仪器参数进行调整，而在喷雾电离中，使用的样品萃取溶剂可以是甲醇。由于对比文件1已经公开了使用离子阱质谱仪结合喷雾电离进行检测化妆品中防腐剂的手段，本领域技术人员在对比文件2的启示下容易想到，在对比文件1的离子阱质谱仪检测时，将喷雾电离的毛细管对准质谱仪进样口，样品电离后并对质谱仪测试参数进行调整，从而得到试验图谱实现检测，这在分析检测领域中，属于普通的技术常识，而负离子模式的质谱检测属于本领域的常用技术手段。
对于萃取溶液采用了包含了甲醇的混合溶液，对比文件3公开了超高效液相色谱法测定植物提取物中6种防腐剂含量，并具体公开了以下技术特征（参见第965-967页）：试验考察了甲醇（1 9）溶液、甲醇（3 7）溶液、甲醇（1 1）溶液、甲醇（7 3）溶液和甲醇（9 1）溶液（相当于甲醇和水的混合溶液）对六种目标物质的萃取效果。结果表明，用甲醇（1 9）溶液和甲醇（3 7）溶液萃取时，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的回收率都在50%以下，可能是由于对羟基苯甲酸酯类（即尼泊金酯类）在有机相中溶解度较大，需要有较大比例的有机相进行萃取，而采用较高比例的有机相对目标物质进行萃取。可见，对比文件3给出了对甲醇水混合溶液比例进行优化以对尼泊金酯类进行萃取的技术启示，且给出了尼泊金酯类在有机相中溶解度较大的技术内容。
对于还采用氨水这一特征，对比文件4中公开了在电喷雾离子源质谱检测时，在负离子模式下，要将酸性生物分子碱化，且通常调整溶液pH的试剂为氨水，且在负离子检测中，当采用浓度稍高的氨水时，易产生放电现象。同时对比文件4也公开了在电喷雾离子源-质谱检测中，溶剂需要一定的挥发度，常采用具有一定挥发性的极性溶剂，例如乙腈、甲醇、氯仿等，以甲醇为多。对于生物大分子测定，随着相对分子质量的增加，有机溶剂比例也应增加，但高浓度有机溶剂易使蛋白质变性沉降，从而堵塞毛细管，因此有机溶剂的比例随不同蛋白质变化而变化，对于分子质量不是很大的蛋白质，常采用50%的百分比。过低浓度的有机溶剂不易形成多电荷分子离子（参见第233页）。即对比文件4公开了在电喷雾离子源-质谱检测中，负离子模式下，常在溶剂中加入少量的氨水以调整酸碱度。而甲醇的用量通常在50%，但要依据待检测蛋白分子质量的增加而适当增加，过多会造成毛细管堵塞，过少会不易生成多电荷离子。在此启示下，本领域技术人员容易想到在电喷雾离子源-负离子模式的质谱检测中，萃取溶液选择加入氨水和水的混合溶液，并根据实验效果调整甲醇在其中所占的比例。这对于本领域技术人员而言属于本领域的常用技术手段。对于质谱仪测试的参数选择，对于分析检测领域的技术人员，针对不同的待测对象，根据对象性质和图谱效果及检测需要调整仪器参数是本领域的技术常识，而喷雾电压，质谱的陷波频率，碰撞诱导解离直流电压以及直流频率均是质谱检测中常见的参数设定，例如陷波频率调整是离子阱质谱中常用的调整参数，通常用于进行离子隔离。因此，本领域技术人员在检测中调整并选择这些测试参数属于本领域的常用技术手段。
对于区别技术特征（3），对比文件2公开了（参见说明书第0023-0024段）：所述硼硅酸盐玻璃毛细管采用标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯和微电极拉制仪制备得到，所述标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯的规格为：外径为1.5mm，内径为0.86mm；具体制备方法包括如下步骤：将所述标准壁硼硅酸盐玻璃毛坯置于所述微电极拉制仪中，设置所述微电极拉制仪的各项参数，制作得到所述硼硅酸盐玻璃毛细管，所述微电极拉制仪的各项参数设置为：加热温度450℃，拉力值0牛顿，速率5℃/秒，循环周期时间1秒，气压600百帕。
对于区别技术特征（4），对比文件2公开了（参见说明书第0085段）：在化妆品中定量添加不同质量浓度的抗生素标准品，充分混匀，并静置1小时，制得阳性样品。在对比文件2的启示下，本领域技术人员容易想到称取经检测不含有尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、尼泊金戊酯、尼泊金苯酯和尼泊金苄酯5种禁用尼泊金酯类防腐剂的化妆品样品2g，置于一表面皿中，加入以甲醇配制的浓度为1mg/mL的禁用尼泊金酯类防腐剂混合标准溶液1mL，用玻璃棒混合搅拌均匀，放置于通风橱中至溶剂完全挥发干净，再用玻璃棒将化妆品基质搅拌均匀，即制得含有禁用尼泊金酯类防腐剂的阳性化妆品样品用于对照，这是本领域常用的技术手段。禁用尼泊金酯类防腐剂的检出限是本领域技术人员通过检测可以获得的。
综上，对比文件1已经公开了本申请中使用喷雾电离结合离子阱质谱仪进行检测化妆品中禁用尼泊金酯类防腐剂的检测方法，区别在于没有公开具体的操作手段及检测参数，对比文件2公开了在化妆品违禁抗生素检测中，具体的喷雾电离的装置构成和其中使用硼酸盐玻璃毛细管的操作，以及阳性样品的制备方法，这些操作与检测对象并无直接联系，均是实现原位喷雾电离的手段，因此对比文件2给出了将该区别技术特征用于对比文件1以解决其技术问题的技术启示。对比文件3和4主要给出了检测中使用的混合溶液构成的技术启示，对比文件3给出了对甲醇水混合溶液比例进行优化以对尼泊金酯类进行萃取的技术启示，且给出了尼泊金酯类在有机相中溶解度较大的技术内容。对比文件4还公开了在电喷雾离子源-质谱检测中，负离子模式下，常在溶剂中加入少量的氨水以调整酸碱度。且给出了甲醇用量的启示，因此，本领域技术人员在对比文件3和4的技术启示下，能够想到对对比文件1检测方法中使用的混合溶液进行选择优化。
对于复审请求人在答复复审通知书时陈述的意见，合议组认为：（1）对比文件2就公开了具体的萃取纳升喷雾原位电离装置和操作方法，这种装置与具体的待电离的物质是没有关联的，不同物质的电离主要在于萃取溶剂的选择，电离电压等参数的选择，对电离装置的构成以及操作方法没有本质的影响。此外，对于本领域技术人员而言，原位喷雾电离与后续的检测器属于可分离可联用的装置，不同的离子源和不同的检测器可以根据需要进行调整更换，而这种组合是不具有特异性的。即使对比文件2公开的是离子迁移谱检测与萃取纳升喷雾原位电离结合使用，在对比文件1已经公开了离子阱质谱检测与萃取纳升喷雾原位电离结合使用的情况下，将对比文件2的电离装置用于对比文件1是没有技术障碍的。对比文件1作为最接近现有技术，是本领域技术人员改进的基础，在对比文件1已经公开了申请的本质的方法后，本领域技术人员对于装置和操作细节是有动机从其他现有技术中获得启示的。（2）从对比文件2，4都能够得到甲醇是电喷雾电离中优良的萃取溶剂，主要是作为有机溶剂，具有易挥发的特性。对比文件3表明对于尼泊金酯类而言，需要有较大比例的有机相进行萃取，因此，对比文件3给出了在尼泊金酯类萃取溶剂中，甲醇需要占有较大比例的启示。而对比文件4公开了在电喷雾离子和后续质谱检测中，所通用试剂的技术内容。虽然其中除了质谱外提到了色谱，但本领域技术人员熟知的是，色谱与质谱联用中，色谱是一种分离手段，而分离后进行质谱检测前，还是要进行待测物的离子化，即进行质谱检测前需要进行电离。且对比文件4中明确记载“在离子喷雾中，基于电喷雾源的原理常采用一些易挥发性的酸、碱来调整溶液pH，如甲酸、乙酸、氨水、碳酸氢胺等”，这指明氨水是在电喷雾电离过程中使用的试剂，用于改变电离后喷雾的pH度，以便于后续的负离子模式的质谱检测。对于试剂中的比例选择属于根据检测需要通过有限次试验就能够得到的。（3）对于仪器测试参数，这些参数均是在电喷雾以及离子阱质谱检测中常见的参数，例如碰撞诱导解离直流电压就是商用质谱仪中设定的可调功能，而陷波也是离子阱质谱中需要考虑的常见参数。对于这些参数的具体取值的选择是根据检测情况，通过有限次试验，调整选择出的能够获得较好检测结果的数值，但这对本领域技术人员而言是分析检测时的常规操作，而也没有证据表明这些具体数值能够给检测带来预料不到的技术效果。此外，在对比文件1给出了喷雾电离和离子阱质谱仪结合检测化妆品中的尼泊金酯类防腐剂的技术内容后，对比文件2公开的具体喷雾电离的装置、制作与操作，对比文件3和对比文件4公开了在喷雾电离中对于萃取试剂选择需要考虑的因素以及公开了常用的几种试剂，对于本领域技术人员而言，在对比文件1已经公开了本申请发明基本方案的基础上，有动机选择具体执行的设备和试剂，并基于本领域的基本知识进行参数改进。（4）对于请求人提供的两篇类似申请，其在检测方法中具有制备三角形载体的过程，且属于质谱仪与纸喷雾原位电离技术的结合，因此技术方案与本申请不同；而且在审查过程中所使用的有关纸喷雾的对比文件也不相同，因此这两篇申请与本申请相互独立，其审查结论不能对本申请的审查结论产生影响，因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2,3,4以及本领域的常用技术手段得出该权利要求要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
因此本申请不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
在上述程序的基础上，合议组依法作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
