发明创造名称：苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用
外观设计名称：
决定号：184866
决定日：2019-07-22
委内编号：1F249880
优先权日：2013-03-27
申请（专利）号：201410117771.9
申请日：2014-03-26
复审请求人：南通瑞思医药技术有限公司 复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：陈龙飞
参审员：潘珂
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410117771.9，名称为“苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用”的发明专利申请。申请人为南通瑞思医药技术有限公司和复旦大学。本申请的申请日为2014年03月26日，优先权日为2013年03月27日，公开日为2014年10月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月04日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备创造性。权利要求1与对比文件1（新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成，尹子卉等，中国新药杂志，2004年，第13卷第6期，第536-537页）的区别在于权利要求1的苯甲酰胺类化合物用于激活潜伏艾滋病病毒，而对比文件1的化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于抗肿瘤。对比文件2（CN102000048A，公开日2011年04月06日）公开了M344化合物可用于制备抗HIV潜伏药物的应用，M344化合物属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够激活艾滋病病毒，从而作为抗HIV潜伏药物。对比文件3（CN102000081A，公开日2011年04月06日）公开了属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的苯胺酸化合物MGCD0103和MS275可用于抗HIV潜伏。因此本领域技术人员在对比文件1的基础上进一步结合对比文件2或对比文件3有动机使用本申请的苯甲酰胺类化合物用于激活潜伏艾滋病病毒。因此权利要求1不具备创造性。由于类似的理由，权利要求5也不具备创造性。权利要求2-4，6-7分别要求对苯甲酰胺类化合物、药物联用作出进一步的限定，本领域技术人员结合对比文件2或对比文件3的相关内容和本领域的公知常识能够获得权利要求2-4，6-7的技术方案，因此权利要求2-4，6-7也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为2014年03月26日提交的原始申请文本即权利要求第1-7项，说明书第1-62段，说明书附图1-7页。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用；所述的苯甲酰胺类化合物如下所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的苯甲酰胺类化合物与甲基化转移酶抑制剂、细胞因子或NF-κB信号激活剂组成的艾滋病病毒潜伏感染激活组合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。
3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的苯甲酰胺类化合物为西达本胺。
4. 如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述甲基化转移酶抑制剂为5-氮胞苷；所述的细胞因子为白细胞介素7或者TNF-α；所述的NF-κB信号激活剂为酪氨酸激酶抑制剂；所述的酪氨酸激酶抑制剂为12-脱氧佛波醇-13-乙酸或12-脱氧佛波醇-13-单脂。
5. 如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物与一种或多种抗艾滋病病毒药物的组合物在制备抑制和/或消除潜伏艾滋病病毒药物中的应用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗艾滋病病毒的药物为：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂或整合酶抑制剂。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的核苷类逆转录酶抑制剂为：齐多夫定、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定或阿巴卡韦；
所述的非核苷类逆转录酶抑制剂为：奈韦拉平、地拉韦啶或依非韦伦；
所述的蛋白酶抑制剂为：沙奎那韦、茚地那韦或安普那韦；
所述的进入抑制剂为：恩夫韦肽；
所述的整合酶抑制剂为：雷特格韦。”
申请人南通瑞思医药技术有限公司和复旦大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月17日向国家知识产权局提出了复审请求，并没有对申请文件进行修改。复审请求人认为：1）对比文件2中公开的M344与本申请化合物完全不同，因此M344的活性不能预示本申请化合物的活性。2）请求人提交了采用本申请实施例1和2记载的检测方法，测量对比文件3中的MGCD0103和MS-275在其最佳浓度下的激活率和OD450，并与本申请化合物的相应数值进行比较，结果表明，本申请化合物的激活率和OD450更高。又将对比文件3中第0040段记载的MGCD0103和MS-275高激活时间为1-4天，而本申请图1-3,5-10以及实施例1所示，其高效激活时间至少为5天。综上，本申请化合物相对于对比文件3的活性取得了预料不到的效果。因此本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-7分别相对于对比文件1-3不具备创造性。针对请求人的意见，合议组认为，对比文件2和3已分别给出了抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物与抗肿瘤、激活HIV病毒相关的启示，本领域技术人员获得本申请的技术方案是显而易见的。而对于试验数据，并不能证明本申请化合物相对于对比文件3取得了预料不到的效果。
复审请求人于2019年04月29日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：1）组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括结构不同的四类化合物，其中每种结构类型都包括了千万种化合物，从众多化合物中筛选出本申请的化合物是需要创造性劳动的。2）对比文件3第0019段和图1分别显示了MGCD0103和MS275的最佳浓度均是200nM，并提交了采用本申请实施例1和2记载的检测方法，测量对比文件3中的MGCD0103和MS-275在其最佳浓度下的激活率和OD450，并与本申请化合物的相应数值进行比较，结果表明，本申请化合物的激活率和OD450更高。对比文件3中第0040段记载的MGCD0103和MS-275高激活时间为1-4天，而本申请图1-3,5-10以及实施例1所示，其高效激活时间至少为5天。因此虽然上述对比中采用的浓度不同，但均是采用各自的最佳浓度进行对比，因此能够证明本申请化合物相对于对比文件3的活性取得了预料不到的效果。因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未对申请文件进行修改，因此本复审决定所针对的文本是：2014年03月26日本申请的申请日提交的权利要求第1-7项，说明书第1-62段，说明书附图1-7页和说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用，具体技术方案参见前文。
对比文件1公开了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂能抑制肿瘤细胞生长、促进细胞凋亡，具体公开了一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其中西达本胺的活性最高，具有抗肿瘤活性（参见第537页左栏第1-2段）。其中西达本胺是本申请通式所示的苯甲酰胺类化合物中的一个具体实例。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1中所述化合物作为选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂来用于激活潜伏的艾滋病病毒，而对比文件1中西达本胺作为选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂来用于抗肿瘤；此外权利要求1的通式还包含其他苯甲酰胺类化合物。
本申请说明书中记载，在A6克隆株细胞模型、ACH-2细胞模型和Jurkat细胞模型中，西达本胺对艾滋病病毒潜伏感染的细胞具有显著的激活作用，并且具有剂量效应关系。此外，在ACH2细胞和HIV感染模型中验证了，该药物可有效激活HIV潜伏细胞，产生活的HIV-1病毒。当同时存在HIV抑制剂如奈韦拉平等的情况下，被激活病毒的感染被显著抑制。因此，根据上述区别特征所达到的效果，本申请实际解决的技术问题是提供西达本胺等苯甲酰胺类化合物的新医药用途。
对比文件2公开了HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制尚未完全阐明，一般认为与组蛋白去乙酰化、甲基化的表观遗传修饰等因素有关。据此提出了抗潜伏治疗策略，该策略试图通过影响组蛋白去乙酰化或甲基化以及细胞激活的药物，来诱导HIV潜伏感染细胞使其整合前病毒表达，即使其潜伏病毒再次激活。临床上对病毒储藏库的消除已有几个方案，如基于细胞因子的有白细胞介素2、白细胞介素7；基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类的有丙戊酸等（参见说明书第0003-0004段）。对比文件2公开了属于氧肟酸类和苯胺酸类杂合的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的化合物M344，不但可抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡作用，还可诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达后，潜伏病毒被激活（参见说明书第0005和0008段）。
对比文件3公开了HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制尚未完全阐明，一般认为与组蛋白去乙酰化、甲基化的表观遗传修饰等因素有关。已有的抗潜伏治疗策略试图通过影响组蛋白去乙酰化或甲基化以及细胞激活的药物，来诱导HIV潜伏感染细胞使其整合前病毒表达，即使其潜伏病毒再次激活。临床上对病毒储藏库的消除已有几个方案，如基于细胞因子的有白细胞介素2、白细胞介素7；基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类的有丙戊酸等（参见说明书第0003-0004段）。对比文件3公开了属于苯胺酸类化合物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的化合物MGCD0103和MS-275不但具有多种抗肿瘤作用，还能激活HIV潜伏感染细胞，使得潜伏病毒被激活（参见说明书第0004-0005和0013段）。
请求人认为，1）组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括结构不同的四类化合物，其中每种结构类型都包括了千万种化合物，从众多化合物中筛选出本申请的化合物是需要创造性劳动的。2）请求人提交了采用本申请实施例1和2记载的检测方法，测量对比文件3中的MGCD0103和MS-275在其最佳浓度下的激活率和OD450，并与本申请化合物的相应数值进行比较，结果表明，本申请化合物的激活率和OD450更高。又将对比文件3中第0040段记载的MGCD0103和MS-275高激活时间为1-4天，而本申请图1-3,5-10以及实施例1所示，其高效激活时间至少为5天。请求人强调对比文件3第0019段和图1分别显示了MGCD0103和MS275的最佳浓度均是200nM，因此虽然上述对比中采用的浓度不同，但均是采用各自的最佳浓度进行对比，因此能够证明本申请化合物相对于对比文件3的活性取得了预料不到的效果。
对此，合议组认为，1）对比文件2和对比文件3均公开了激活HIV病毒的机理与抑制组蛋白去乙酰化酶相关，在临床上使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于抗肿瘤、激活潜伏的HIV病毒，并且分别验证了化合物M344、MGCD0103和MS-275激活HIV病毒的效果。由此可见，激活HIV病毒与抑制组蛋白去乙酰化酶这一机理相关。因此虽然M344与MGCD0103、MS-275以及本申请的化合物相比，结构存在差异，但都具有抑制组蛋白去乙酰化酶的活性。即使如请求人所述，组蛋白去乙酰化酶抑制剂的结构差异较大，且包含众多化合物，但现有技术已给出了较为普遍的启示，即具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物与抗肿瘤、激活HIV病毒相关。在没有相反教导的情况下，本领域技术人员基于对比文件2和对比文件3前文所述的内容能够得到这样的教导，即影响组蛋白去乙酰化能够诱导HIV潜伏感染细胞，即使潜伏病毒再次激活，因此本领域技术人员有动机尝试将对比文件1中已知具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的西达本胺以及其他类似结构的苯甲酰胺类化合物用于激活潜伏的HIV病毒。
2）根据对比文件3说明书第0018记载可知，只要加入少量的苯胺酸类化合物，就可以有激活HIV潜伏细胞的效果，其效果随着药物剂量的增加而增加；其附图1中显示了可见MGCD0103和MS275两个化合物对细胞的作用随着浓度增加而升高。而本申请说明书中记载，西达本胺化合物对艾滋病病毒潜伏感染的细胞具有显著的激活作用，并且具有剂量效应关系（参见说明书第0045段），可见本申请的西达本胺与对比文件3化合物的效果均随浓度增加而增加。因此在对比试验中西达本胺的浓度为1uM，而MGCD0103和MS-275的浓度为200nM，在浓度相差较大的情况下直接比较所得激活率和OD450的数值不能得出本申请化合物相对于MGCD0103和MS-275具有更强的激活效果。
关于请求人提出的“最佳浓度”，根据对比文件3第0019段明确记载，“考虑到其细胞毒性…”随后限定了MGCD0103和MS275优选的浓度，可见对比文件3中因为考虑到细胞毒性的前提下，才优选其给药浓度为200nM。而本申请并未提及西达本胺毒性/副作用，也未记载试验中确定1uM的浓度时对细胞产生怎样的毒性，可见本申请与对比文件3并未采取相同的筛选标准来确定化合物的“最佳浓度”，因此请求人认为采用“最佳浓度”来进行对比的前提并不成立。另一方面，如前所述，对比文件3中的化合物与本申请激活细胞的效果，均随着药物剂量的增加而增加，由于本申请中采用了远大于对比文件3中采用的200nM浓度，并因此产生了更强的活性，并不能由此证明本申请产生了预料不到的技术效果。因此请求人认为对比文件3和本申请都用的是“最佳浓度”，并因此能够证明本申请对细胞的激活率和激活时间上取得了预料不到效果的理由不能成立。
对于激活时间，对比文件3说明书第0040段使用200nM MGCD0103和MS-275处理细胞模型，高激活时间为1-4天，虽然未明确其所用使用的细胞模型，根据后文实施例中的记载（参见实施例2，说明书第0064-0066段），确认其使用的是A7克隆株；本申请实施例1和图1-3，5-10使用的是A6克隆株、以及ACH-2和Jurkat细胞模型，实施例1“使用1uM西达本胺……激活时间至少为5天”。由此可见，对比文件3与本申请相比化合物浓度不同、使用的细胞模型不同，无法直接比较，因此也无法得出西达本胺具有更长的激活时间。
此外，权利要求1中要求保护通式化合物的制药用途，而说明书中并未验证除西达本胺之外的符合通式的其他化合物具有怎样的活性。本领域技术人员基于西达本胺和其他化合物拥有相似的分子结构，能够预期符合通式的其他化合物也同样具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用，并能够用于激活潜伏的HIV病毒。因此，在对比文件1-3的基础上，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。由于相同的理由，权利要求3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2、4分别要求通式化合物与其他药物联合制药的用途。对比文件2公开了所述化合物可与甲基化转移酶抑制剂或者细胞因子或者NF-kB信号激活剂组成抗HIV药物组合物（参见摘要）。对比文件2还公开了所述甲基化转移酶抑制剂可以为5-氮胞苷，细胞因子为白细胞介素7或者TNF-a,NF-kB信号激活剂为12-deoxyphorbol-13-acetate或者12-hydroxyphorbol-13 nomoesten（参见说明书第0019-0023段）。对比文件3也公开了相似的内容（参见摘要和说明书第0026-0029段）。因此在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2和4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5-7要求通式化合物与抗艾滋病病毒药物的制药用途。对比文件2公开了M344诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达后，潜伏病毒被激活，同时结合高效抗逆转录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除，最终达到体内HIV的清除 。M344可与现有HIV药物联用，更好抑制、消除HIV 病毒，所述抗HIV药物包括：核苷类内转录酶抑制剂如齐多夫定、非核苷类内转录酶抑制剂如奈韦拉平等（参见说明书第0008,0014-0017段）。对比文件3也公开了将所述苯胺酸类化合物与其他抗艾滋病病毒药物的联合使用（具体参见说明书第0014,0020-0025段）。基于前文针对权利要求1的评述，本领域技术人员有动机将西达本胺等符合通式的化合物用于激活潜伏的HIV病毒。基于对比文件2或对比文件3公开的上述内容，本领域技术人员将西达本胺等通式化合物与本领域已知的抗艾滋病病毒的药物联合使用是显而易见的。因此权利要求5-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月04日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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