发明创造名称：包含经取代吗啉的新型2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮和1,2,3,4-四氢嘧啶并{1,2-a}嘧啶-6-酮衍生物、其制备及其制药用途
外观设计名称：
决定号：184651
决定日：2019-07-22
委内编号：1F261248
优先权日：2012-06-22
申请（专利）号：201380043611.8
申请日：2013-06-21
复审请求人：赛诺菲
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王加松
合议组组长：吴顺华
参审员：富佳玉
国际分类号：C07D233/46;C07D239/14;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/5377;;A6135/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术是本领域技术人员能够从说明书充分公开的内容得到或者概括得出，认为权利要求得到了说明书支持，如果权利要求请求保护具有药理活性的化合物，本领域技术人员基于说明书公开的内容能够合理地预期权利要求请求保护的通式中的所有化合物均具有所述药学用途，则该权利要求符合专利法第26条第4款的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380043611.8，名称为“包含经取代吗啉的新型2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮和1,2,3,4-四氢嘧啶并{1,2-a}嘧啶-6-酮衍生物、其制备及其制药用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为赛诺菲。本申请的申请日为2013年06月21日，优先权日为2012年06月22日，公开日为2015年05月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月01日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-5,7-21得不到说明书支持，权利要求1和5不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定所依据的文本为申请人于2018年02月11日提交的权利要求第1-21项；于2015年02月15日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-406页（即第0001-1507段）和说明书摘要（下称驳回文本） 。驳回决定所针对的独立权利要求1、7-20以及权利要求21如下：
“1、式(I)产物：
其中：
p和q是整数0或1或2，使得若p＝0，则q＝1或2，且若p＝1或2，则q＝0；
R1选自以下值a)至e)：
a)R1是苯基或吡啶基，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和环烷基、烷基和烷氧基，后面的烷基和烷氧基自身任选被一或多个氟原子取代；
b)R1是-(CH2)m-Ra基团，其中m是整数1或2，且Ra是任选取代的芳基或杂芳基，或-CO-环烷基、-CO-杂环烷基、-CO-Rb、-C(Rb)＝N-ORc、-CO2Rd或-CONRxRy基团；
c)R1是烯基；或任选被一或多个相同或不同的基团取代的烷基，所述基团选自氟原子和羟基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶基和烷氧基，后面的苯基、吡啶基和烷氧基自身任选被一或多个氟原子取代；
d)R1是-SO2-Rb基团；
e)R1是-CO-Re基团；Rb是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；Rc是氢原子或烷基；Rd是烷基；Re是任选取代的烷基； NRxRy使得相同或不同的Rx和Ry选自氢原子和烷基、烷氧基和苯基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3至7个环成员以及任选的一或多个选自O、NH和N-烷基的其它杂原子的杂环状基团，其选自哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、异唑烷基或{1,2}氧氮杂环己烷基；
R2和R3相同或不同，选自氢原子和任选被一或多个氟原子取代的烷基，R2和R3不同时为CF3且R2和R3不同时为氢； R4是氢原子、氟原子或氯原子；
吗啉残基被基团R5至R12取代，所述基团相同或不同，选自氢原子以及任选被氟原子或羟基取代的甲基和乙基，R5至R12中至少一个不是氢原子，或者此吗啉残基含有如下定义的桥：R7或R8与R9或R10形成亚乙基桥以得到以下基团：
Ra和Rb表示的芳基和杂芳基以及Rb和Re表示的烷基，任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷氧基，后面的杂芳基和烷氧基自身任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氟原子和羟基、烷基和烷氧基；
此外，Ra和Rb表示的芳基和杂芳基任选被一或多个烷基取代，所述烷基自身任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氟原子和羟基和烷氧基；
此外，所有杂环烷基任选被CO2烷基基团取代；
所有上述烷基、烯基和烷氧基是直链或支链的并含有至多7个碳原子，
上述环烷基是含有3至10个碳原子的饱和碳环基团，其任选被相同或不同的一或多个基团取代，所述基团选自氟原子和自身任选被一或多个氟原子取代的烷基；
上述杂环烷基是含有3至10个环成员的单环或二环碳环基团，其被选自氧、氮或硫原子的相同或者不同的一个或多个杂原子所间断，所述杂环烷基任选被相同或不同的一或多个基团取代，所述基团选自氟原子和自身任选被一或多个氟原子取代的烷基，和/或所述杂环烷基任选被CO2烷基取代；
所述式(I)产物的一或多个氢原子任选为氘原子；
当p＝0且R2和R3中一个是烷基且另一个是被一或多个氟原子取代的烷基时，则R1不是如以上a)中所定义的苯基或吡啶基，其中上述芳基选自苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基；且其中上述杂芳基选自：单环杂芳基，选自噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻 吩基)、呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、噻三唑基、二唑基、异唑基(例如3-异唑基或4-异唑基)、呋咱基、游离或盐形式的四唑基；或二环杂芳基，选自苯并噻吩基(例如3-苯并噻吩基)、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹诺酮基、四氢萘酮基、金刚烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、亚乙二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并嗪基、苯并唑基、硫萘基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢环戊并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基；以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
7. 用于制备权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物的方法，所述方法根据如下定义的方案2：
方案2：
其中取代基p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和烷基具有权利要求1至5中任一项关于式(I)产物所示的含义，n＝0或1，PG表示胺的保护基，Y，Z表示取代基，所述取代基相同或不同，选自氢原子、烷基、芳基或杂芳基。
8. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药学上可接受的加成盐用于制造用于治疗或预防以蛋白质或脂质激酶活性失调为特征的疾病的药物中的用途。
9. 药物组合物，其含有：
作为活性成分的至少一种如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物；或式(I)产物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物用于制备治疗或预防选自下组的疾病的药物的用途：血管增生病症、纤维化病症、系膜细胞增殖病症、代谢紊乱、变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病变、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌症。
11. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物用于制备治疗癌症的药物的用途。
12. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物用于制备治疗实体瘤或液体肿瘤的药物的用途。
13. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物用于制备治疗对细胞毒性剂耐受的癌症的药物的用途。
14. 如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)产物用于制备治疗原发性肿瘤和/或转移瘤的药物的用途。
15. 如权利要求14所述的用途，其中所述治疗原发性肿瘤和/或转移瘤是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌、胶质母细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血系统肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌、骨癌和胰腺癌、以及错构瘤。
16. 如权利要求1至6中任一项定所义的式(I)产物用于制备癌症化疗药物的用途。
17. 如权利要求1至6中任一项定所义的式(I)产物单独或组合用于制备癌症化疗药物的用途。
18. 如权利要求1至6中任一项定所义的式(I)产物用于制备治疗溶酶体疾病的药物的用途。
19. 如权利要求1至6中任一项定所义的式(I)产物用于制备治疗X-连锁肌小管肌病和夏科-马里-图斯病的药物的用途。
20. 作为工业产物的如权利要求7中所定义的如下起始物质或合成中间体：
-式P：
其中取代基p、q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12具有权利要求1至5中任一项所示的定义；
-式Q：
其中q＝0，R2和R3中的一个是烷基并且另一个是被一或多个氟原子取代的烷基，且取代基p、R1和R4具有权利要求1至5中任一项所示的定义，或者R1是-(CH2)m-Ra，其中Ra是-CO-环烷基、-CO-杂环烷基、-CO-Rb、-C(Rb)＝N-ORc、-CO2Rd或–CONRxRy、且取代基p、q、R2、R3和R4、m、Rb、Rc、Rd、Rx和Ry具有权利要求1至5中任一项所示的定义。
21. 根据权利要求18的用途，其中，所述溶酶体疾病为II型糖原病或Danon病。”
驳回决定认为：(1) 权利要求1所述通式(I)化合物中存在多个可变量，权利要求1对每一个可变量分别定义了多个不同的可选项，其中部分可选项还可以进一步被多种结构和性质存在较大差异的取代基所取代，这种层层限定的方式使得通式(I)范围内包含了大量结构差异较大的化合物。虽然本申请说明书中记载了一系列具体化合物的制备，但是仅记载了其中有限个具体化合物生物活性数据，由于化合物能够表现出何种生物活性受多种因素的影响，例如：化合物的主体结构(包括各结构单元和它们之间的连接关系)、取代基团的空间效应和电子效应、亲水或疏水的性能等等，化合物结构的任何修饰均可能导致生物活性的改变、乃至丧失。因此，根据本申请充分公开的内容，本领域技术人员无法预期权利要求1中与生物活性实验所测试的化合物的结构差异较大的式(I)化合物是否对抑制PI3K具有选择性抑制活性。此外，现有技术中对抑制PI3K具有选择性抑制活性的化合物与式(I)化合物相比结构差异也较大，因此，本领域技术人员即使考虑现有技术也无法预期权利要求1所概括的所有化合物是否均具有本申请声称的生物活性。因此，权利要求1请求保护的技术方案没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。
(2)、权利要求2-5直接或间接从属于权利要求1，其进一步限定了式I化合物的结构。基于上述审查意见相同的理由，权利要求2-5请求保护的技术方案没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。
(3)、权利要求7涉及权利要求1-6中任一项所述的化合物制备方法，权利要求9请求保护含有根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的组合物，权利要求8、10－19、21涉及权利要求1-6中任一项所述的化合物的制药用途，权利要求20涉及权利要求1-5中任一项所述的化合物的中间体，由于所述权利要求中包含得不到说明书支持的化合物，包含这些化合物的组合物、其制备方法、制药用途以及合成中间体也得不到说明书的支持。因此，权利要求7－21得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)、权利要求1含有优选范围的语句“例如”以及导致权利要求保护范围不清楚的括号，不符合专利法第26条第4款的规定。
(5)、权利要求5对取代基Ra和Rb已经定义了具体的芳基和杂芳基及其取代基，但是该权利要求中对Ra和Rb定义中又出现了其上位概念芳基和杂芳基，而且该上位概念芳基和杂芳基的取代基定义又与前述具体的芳基和杂芳基的取代基定义不同，因此权利要求5对取代基的定义含混不清，导致权利要求保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人赛诺菲（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月17日向国家知识产权局提出了复审请求，又于2018年10月08日并提交了复审无效宣告程序补正书以及修改的权利要求书（共30页包括21项权利要求）。相对于驳回文本，其修改如下：①根据涉及各取代基的具体实例，进一步限定原权利要求1-5中的取代基；②删除原权利要求1中的“例如”和括号及相应技术特征；③删除原权利要求5中对Ra和Rb的定义中出现的芳基和杂芳基等上位概念，并根据修改后的权利要求1进行适应性修改。
复审请求人认为修改后的权利要求得到说明书支持，克服了保护范围不清楚的缺陷，符合专利法第26条第4款的规定 。复审请求时新修改的权利要求1和5如下：
“1. 式(I)产物：
其中：
p和q是整数0或1或2，使得若p＝0，则q＝1或2，且若p＝1或2，则q＝0；
R1选自以下值a)至e)：
a)R1是苯基或吡啶基，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氯和氟原子和C3-C6环烷基、甲基和甲氧基或异丙氧基，后面的甲基和甲氧基自身任选被一或多个氟原子取代；
b)R1是-(CH2)m-Ra基团，其中m是整数1或2，且Ra是任选取代的苯基、二唑基、吡啶基、异唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻二唑基、哒嗪基、三唑基，其中任选的取代基选自甲基、氟、CHF2、Cl、CF3、叔丁基、异丙基、环丙基；或-CO-(C3-C6)环烷基；-CO-杂环烷基，其中杂环烷基选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂螺[3.3]庚-6-基、异唑烷基、氧氮杂环己烷基；-CO-Rb、-C(Rb)＝N-ORc、-CO2Rd或-CONRxRy基团；
c)R1是C5烯基；或任选被一或多个相同或不同的基团取代的C1-C5烷基，所述基团选自氟原子和羟基、C3环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基和C1-C3烷氧基，后面的苯基、吡啶基和烷氧基自身任选被一或多个氟原子取代；
d)R1是-SO2-Rb基团；
e)R1是-CO-Re基团；Rb是：-C1-C5烷基， -C3-C6环烷基，其任选被甲基取代， -苯基，其任选被甲基取代，或-杂芳基，其选自吡啶基、异唑基或噻唑基，其任选被氯、氟、甲氧基、甲基、甲基吗啉基取代；
Rc是氢原子或甲基； Rd是C1-C6烷基； Re是C1烷基；NRxRy使得相同或不同的Rx和Ry选自氢原子和甲基、甲氧基和苯基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3至7个环成员以及任选的一或多个选自O、NH和N-烷基的其它杂原子的杂环状基团，其选自哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、异唑烷基或{1，2}氧氮杂环己烷基；
R2和R3相同或不同，选自氢原子和任选被一或三个氟原子取代的C1烷基，R2和R3不同时为CF3且R2和R3不同时为氢；R4是氢原子、氟原子或氯原子； 吗啉残基被基团R5至R12取代，所述基团相同或不同，选自氢原子以及任选被氟原子或羟基取代的甲基和乙基，R5至R12中至少一个不是氢原子，或者此吗啉残基含有如下定义的桥：R7或R8与R9或R10形成亚乙基桥以得到以下基团：
所述式(I)产物的一或多个氢原子任选为氘原子； 当p＝0且R2和R3中一个是烷基且另一个是被一或多个氟原子取代的烷基时，则R1不是如以上a)中所定义的苯基或吡啶基，
以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
5. 如权利要求1或2中定义的式(I)产物，其中：
p和q是整数0或1或2，使得若p＝0，则q＝1或2，且若p＝1或2，则q＝0；
R1是苯基或吡啶基，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氟原子和氯原子和C3-C6环烷基、甲基和甲氧基或异丙氧基，后面的甲基和甲氧基自身任选被一或多个氟原子取代；-(CH2)m-Ra基团；任选被甲基取代的-SO2-苯基；-CO-甲基；C5烯基；或者任选被相同或不同的一或多个基团取代的C1-C5烷基，所述基团选自氟原子和羟基、环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C1-C3烷氧基、苯基和吡啶基，所述C1-C3烷氧基、苯基和吡啶基均任选被一或多个氟原子取代；
m是整数1或2；
Ra是任选取代的苯基、二唑基、吡啶基、异唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻二唑基、哒嗪基、三唑基，其中任选的取代基选自甲基、氟、CHF2、Cl、CF3、叔丁基、异丙基、环丙基；或-CO-(C3-C6)环烷基；-CO-杂环烷基，其中杂环烷基选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂螺[3.3]庚-6-基、异唑烷基、氧氮杂环己烷基；-CO-Rb、-C(Rb)＝N-ORc、-CO2Rd或-CONRxRy基团；Rb是：-C1-C5烷基，-C3-C6环烷基，其任选被甲基取代， -苯基，其任选被甲基取代，或-杂芳基，其选自吡啶基、异唑基或噻唑基，其任选被氯、氟、甲氧 基、甲基、甲基吗啉基取代；Rc是氢原子或甲基；Rd是甲基；NRxRy使得相同或不同的Rx和Ry是氢原子或甲基、甲氧基或苯基，或者一起形成哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、异唑烷基或{1，2}氧氮杂环己烷基；R2是氢原子且R3是三氟甲基CF3；或R2是甲基且R3是三氟甲基CF3；或R2和R3均是甲基；R4是氢原子、氟原子或氯原子；
被基团R5至R12取代的吗啉残基选自以下基团：
以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：复审请求人在2018年10月8日提交的修改文本中出现如下基团定义“其中杂环烷基选自氮杂螺[3.3]庚-6-基、异噁唑烷基、氧氮杂环己烷基”不能由原始申请文件直接的毫无疑义的得到，在原始申请文件第67段中对杂环烷基的定义为“吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或者氧杂环丁烷基”，并未出现修改后的“氮杂螺[3.3]庚-6-基、异噁唑烷基、氧氮杂环己烷基”定义，虽然具体化合物定义中出现“氮杂螺[3.3]庚-6-基”，但是该取代基是与其他取代基构成了特定的组合，而原始文件并未记载该具体取代基与其他宽范围取代基定义的组合，因此权利要求1不符合专利法第33条的规定。权利要求2-5、7-21涉及超范围的权利要求1，也不符合专利法第33条的规定。由于修改文本超范围，因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
虽然审查员在前置审查意见中认为由于修改后的权利要求1中出现“氮杂螺[3.3]庚-6-基”，但是该取代基是与其他取代基构成了特定的组合，而原始文件并未记载该具体取代基与其他宽范围取代基定义的组合，因此权利要求1不符合专利法第33条的规定，但是，合议组认为，对于马库式权利要求而言，其是包含所有特定选择的不连续点的集合，即马库式权利要求本身就包含了其定义下的所有具体选择的组合，因此，将实施例中所出现的具体取代基限定到权利要求中，并没有概括出新的范围，因此，修改后的权利要求1并没有超出原始权利要求书以及说明书的记载范围，该修改符合专利法第33条的规定。鉴于此，复审请求人在提交复审请求时提交了权利要求的修改文本（共30页包括21项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条以及实施细则第61条第1款的规定（详见案由部分）。因此，本复审决定所针对的文本为：复审请求人于2018年10月08日所提交的权利要求第1-21项；于2015年02月15日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-406页（即第0001-1507段）和说明书摘要（下称决定文本）。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
关于权利要求1和5不清楚的问题，由于复审请求人已经提交修改文本，删除了原权利要求1和5中不清楚的措辞，因此，驳回决定中关于权利要求1、5不清楚的缺陷已经克服。
关于权利要求1-21得不到说明书支持的问题，如果本领域技术人员基于说明书公开的药理学试验数据能够合理地预期权利要求请求保护的通式中的所有化合物均具有某种药理学用途，则该权利要求能够得到说明书的支持。
2.1就本案而言，权利要求1请求保护一种式（I）的化合物（详见案由部分）。本申请实施例中记载了333个具体的化合物并给出了这些化合物的制备方法以及确认数据，这些具体化合物的结构落入权利要求1通式（I）范围内，且权利要求1中对取代基R1-R12给出了较宽的定义范围。本申请在药理实验中给出了这些具体化合物在Vps34磷酸化磷脂酰肌醇（PI）的体外试验数据（参见本申请说明书第404-406页），从该结果可以看出所有本申请的具体化合物虽然具体数据不同，但都具有Vps34/PIK3C3抑制活性，而权利要求1定义范围内的化合物与给出试验数据的化合物具有相同的母核机构，且取代基性质相似，即权利要求1通式定义的化合物结构相似，根据说明书中给出试验数据的化合物可以推知权利要求1中包含的其他化合物也应当具有Vps34/PIK3C3抑制活性。即本领域技术人员可以预期具有本申请式（I）化合物主核结构的化合物应该均具有Vps34/PIK3C3抑制活性，取代基不同的化合物只会存在活性强弱的变化，具有Vps34/PIK3C3抑制活性的性能是共同的，因而，在本申请说明书已经验证具有相同主核结构，且取代基在权利要求1定义的范围内的333个具体化合物均具有Vps34/PIK3C3抑制活性的情况下，说明书公开的内容已经足够支持权利要求1对通式化合物的概括范围，即权利要求1是对说明书充分公开的技术方案的合理概括。在没有相反证据的情况下，本领域技术人员可以预期由权利要求1中式（I）所表示的所有化合物也都具有Vps34/PIK3C3抑制活性。因此，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
2.2在权利要求1得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定的情况下，作为其从属权利要求的权利要求2-5；涉及式（I）化合物制备方法的权利要求7；保护含有式（I）化合物的组合物的权利要求9；涉及式（I）化合物的制药用途的权利要求8、10－19、21；涉及式（I）化合物的中间体的权利要求20也能得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
3、对驳回决定和前置审查中意见的回应
驳回决定中指出权利要求1-5,7-21得不到说明书支持，权利要求1和5保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定；前置审查中指出复审请求人所提交的权利要求1修改超范围，不符合专利法第33条的规定（详见案由部分）。
对此，合议组认为：（1）本申请说明书中记载了大量具体的化合物，这些化合物中取代基的定义范围已经完全支持权利要求1中所限定的取代基的范围，并且本申请药理实验证明了所有本申请的具体化合物均具有Vps34/PIK3C3抑制活性（详见权利要求1的评述），基于此，本领域技术人员能够预期权利要求1的式（I）化合物具有Vps34/PIK3C3抑制活性，也就是说，权利要求1能够得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定；（2）修改后的权利要求1不存在优选范围，权利要求5中也不存在大小不同的保护范围，权利要求1和5保护范围清楚，符合专利法第26条第4款的规定；（3）原权利要求1中所限定的“杂芳基”在说明书第0070段的描述如下：“术语杂芳基因此表示含有5至12个环成员的单环或二环基团：单环杂 芳基例如以下基团：噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)、呋喃基(例如2-呋 喃基或3-呋喃基)、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑 基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基、唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、噻三唑基、 二唑基、异唑基(例如3-异唑基或4-异唑基)、呋咱基(furazanyl)、游 离或盐形式的四唑基，所有这些基团是任选取代的，其中更特别地为基团： 噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)、噻唑基、呋喃基(例如2-呋喃基)、吡咯 基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、 哒嗪基，这些基团是任选取代的；二环杂芳基例如以下基团：苯并噻吩基(例 如3-苯并噻吩基)、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹诺酮 基、四氢萘酮基、金刚烷基(adamentyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢 苯并呋喃基、亚乙二氧基苯基(ethylenedioxyphenyl)、噻蒽基、苯并吡咯基、 苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并嗪基、苯并唑基、硫萘基、吲哚基、 二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、 四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢环戊并吡唑基 (tetrahydrocyclopentapyrazolyl)、二氢呋喃并吡唑基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并 吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团是任选取代的。”由此可见，其已经涵盖了修改后的“氮杂螺[3.3]庚-6-基、异噁唑烷基、氧氮杂环己烷基”。上述具体取代基团也已在具体化合物中出现，如氮杂螺[3.3]庚-6-基记载在说明书第812等段中、异噁唑烷基记载在说明书第787等段中、氧氮杂环己烷基记载在说明书第836等段中。对于马库式权利要求而言，将实施例中所出现的具体取代基限定到权利要求中，并没有组合出新的范围，因为原权利要求本身就涵盖了所有具体的选择，因此对取代基的具体限定并没有超出原始权利要求书以及说明书的记载范围，该修改符合专利法第33条的规定。
综上所述，复审请求人在2018年10月08日提交的权利要求书修改替换页中已经克服了驳回决定中所指出的缺陷，在此基础上，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年06 月01 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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