发明创造名称：使用FT-ICR-MS/MS的对于牙龈炎和牙周炎的生物标志物的唾液蛋白质组分析
外观设计名称：
决定号：184591
决定日：2019-07-22
委内编号：1F245093
优先权日：2012-09-10
申请（专利）号：201380047057.0
申请日：2013-09-10
复审请求人：皇家飞利浦有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王丽华
合议组组长：石剑平
参审员：胡晓佳
国际分类号：G01N33/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果所属技术领域的技术人员不能从说明书充分公开的内容中得到或概括得出权利要求所要求保护的技术方案，此时该权利要求得不到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380047057.0，名称为“使用FT-ICR-MS/MS的对于牙龈炎和牙周炎的生物标志物的唾液蛋白质组分析”的发明专利PCT申请（下称本申请）。本申请的申请人为皇家飞利浦有限公司，申请日为2013年09月10日，优先权日为2012年09月10日，进入中国国家阶段日期为2015年03月10日，公开日为2015年05月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月30日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6、9、10、12不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求5-8、10-11的并列技术方案之间不具备单一性，不符合专利法第31条第1款的规定。同时，在实质审查阶段，于2016年01月05日发出的第一次审查意见通知书中指出，权利要求5、13中的丝束蛋白-1没有记载于说明书补充表11中，该标志物得不到说明书的支持；权利要求14所涉及的蛋白质生物标志物同样不符合专利法第26条第4款的规定。另外，于2016年10月26日发出的第二次审查意见通知书中指出，权利要求5-8、11-12（其中权利要求5、11中涉及碳酸酐酶-1）中限定了同时表达于龈沟液和唾液中的诊断牙周炎的蛋白标志物，说明书中对这些标志物如何表达、其表达水平升高或降低、其具体用于区分何种牙周炎状态均没有记载，存在得不到说明书支持的缺陷。
驳回决定中引用了以下对比文件：
对比文件1：“Identification of azurocidin as a potential periodontitis biomarker by a proteomic analysis of gingival crevicular fluid”，Choi Young-Jin等，Proteome Science，9: 42，公开日为2011年07月28日；
对比文件2：“Comparative proteomic analysis of whole saliva from chronic periodontitis patients”，Lorena Da Ros Goncalves等，Journal of Proteomics，73 （7），1334–1341页，公开日为2010年05月07日。
驳回决定所依据的文本为：2015年03月10日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书附图1-17、说明书摘要、摘要附图；依据专利法合作条约第28条或第41条提交的说明书第1-38、47-146、155-232段；2016年07月20日提交的说明书39-46、147-154段；2017年09月11日提交的权利要求1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 龈沟液(GCF)样品和唾液样品在制备用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒中的用途，其包括：
提供龈沟液(GCF)样品和唾液样品；
通过分析GCF样品的蛋白质组产生第一蛋白质谱；
通过分析唾液样品的蛋白质组产生第二蛋白质谱；
确定第一蛋白质谱和第二蛋白质谱之间的重叠区域；
选择一组蛋白质生物标志物用于鉴别牙周炎的特定状态；和
测定选择的蛋白质生物标志物组中的表达水平来诊断牙周炎疾病的状态，
其中选择用于区分牙周炎状态的蛋白质生物标志物组包括计算在牙周炎的不同阶段中重叠区域内的蛋白质丰度的变化，和选择那些在牙周炎的单一状态中低表达或者过表达的蛋白质。
2. 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组被选择用于区分牙龈炎状态和牙周炎状态。
3. 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组被选择用于区分牙周健康和疾病状态。
4. 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组被选择用于区分轻度牙周炎状态和重度牙周炎状态。
5. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中该蛋白质生物标志物组包括选自于血红蛋白α和β链和碳酸酐酶1(国际蛋白质索引或“IPI”#IPI00980674)的至少一种蛋白质。
6. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中该蛋白质生物标志物组包括选自于S100-P、转醛醇酶、S100-A8(钙粒蛋白-A)、肌球蛋白-9、血红蛋白α和血红蛋白β的至少一种蛋白质。
7. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中该蛋白质生物标志物组包括选自于α-1酸性糖蛋白1和2、基质金属蛋白酶-9、肽酰-脯氨酰顺-反异构酶A和结合珠蛋白相关蛋白(IPI00431645.1)的至少一种蛋白质。
8. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中该蛋白质生物标志物 组包括选自于蛋白质S100-A11(IPI00013895.1)和肌联蛋白异形体N2-B(IPI00985334.2)的至少一种蛋白质。
9. 根据权利要求5-8中任一项的用途，其中该蛋白质生物标志物组包括两种或更多种生物标志物。
10. 一种用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒，包含一组被选择用于区分牙周炎的阶段的蛋白质生物标志物，其中用于区分牙周炎阶段的蛋白质生物标志物组如下选择：
通过分析GCF样品的蛋白质组产生第一蛋白质谱；
通过分析唾液样品的蛋白质组产生第二蛋白质谱；
确定第一蛋白质谱和第二蛋白质谱之间的重叠区域；
计算在牙周炎的不同阶段中重叠区域内的蛋白质丰度的变化；和
选择那些在牙周炎的单一状态中低表达或者过表达的蛋白质；
其中该蛋白质生物标志物组包括选自以下的至少一种蛋白质：碳酸酐酶1(国际蛋白质索引或“IPI”#IPI00980674)、S100-P、转醛醇酶、S100-A8(钙粒蛋白-A)、肌球蛋白-9、α-1酸性糖蛋白1和2、肽酰-脯氨酰顺-反异构酶A、结合珠蛋白相关蛋白(IPI00431645.1)、蛋白质S100-A11(IPI00013895.1)和肌联蛋白异形体N2-B(IPI00985334.2)。
11. 根据权利要求10的试剂盒，其中该蛋白质生物标志物组包括选自于碳酸酐酶1(国际蛋白质索引或“IPI”#IPI00980674)的至少一种蛋白质。
12. 根据权利要求1-9中任一项的用途，还包括：
通过分析至少一种口液样品的蛋白质组产生蛋白质谱；和
聚类该蛋白质谱来确定一组蛋白质生物标志物。”
驳回决定主要认为：1、权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）选择龈沟液和唾液样品的蛋白质谱中重叠的蛋白质作为诊断标志物；（2）制备诊断试剂盒。权利要求1实际解决的技术问题是提高诊断的准确性。对于区别（1），对比文件2公开了比较分析慢性牙周炎患者和健康个体的全唾液蛋白质组，MALDI-TOF-TOF鉴定牙周炎的诊断标志物。其中Table 2公开了血红蛋白alpha亚基和beta亚基在牙周炎患者中表达升高，即为牙周炎的诊断标志物。对于区别（2），是本领域的常规方法。因此，独立权利要求1相对于对比文件1、2和本领域的公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、权利要求10请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：将标志物组装于试剂盒中，蛋白质标志物的选择方法。而该区别属于本领域的常规技术手段。因此，独立权利要求10相对于对比文件1和本领域的公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、从属权利要求2-6、9、12所限定的附加技术特征或者在对比文件1或2中公开或者属于本领域的常规技术手段，因此从属权利要求2-6、9、12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4、权利要求5包含以不同标志物诊断牙周炎疾病状态的多个并列技术方案，其中不同并列技术方案间的相同技术特征已经被对比文件1或2公开，在此基础上，为提高诊断的准确性，本领域技术人员容易想到采用龈沟液和唾液共有的蛋白质标志物诊断牙周炎，而且根据上述方法制备诊断试剂盒以便于提高检测效率和商业化应用是本领域的常规方法。因此，上述相同技术特征不是对现有技术作出贡献的特定技术特征，权利要求5的并列方案之间不具备相同或相应的特定技术特征，在技术上互不关联，因而不具备专利法第31条第1款的规定的单一性。同理，权利要求6、7、8、10、11的并列技术方案之间不具备单一性，不符合专利法第31条第1款的规定。
申请人皇家飞利浦有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月14日向国家知识产权局提出了复审请求，没有对申请文件进行修改；之后复审请求人又于2018年05月02日再次提交意见陈述书，同时提交了经修改的权利要求书全文替换页。权利要求要求所作的修改主要包括：在驳回决定所针对的权利要求的基础上，1）将权利要求1的主题名称修改为“测定蛋白质生物标志物组的表达水平所需要的试剂在制备用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒中的用途”，将其中的方法步骤删除，并且限定了具体的蛋白质生物标志物组；2）根据权利要求1相应地修改了权利要求10；3）在权利要求11中进一步限定了试剂盒用于诊断牙龈炎或轻度牙周炎，并对蛋白质生物标志物组进行了进一步的限定；4）删除权利要求5-9、12；5）对权利要求重新编号并调整引用关系。修改后权利要求书共包括权利要求1-6项，其内容如下：
“1、测定蛋白质生物标志物组的表达水平所需要的试剂在制备用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒中的用途，包括：
提供龈沟液(GCF)样品和唾液样品中的至少一种；和
测定该蛋白质生物标志物组在所述样品中的表达水平来诊断牙周炎疾病的状态，
其中该蛋白质生物标志物组包括血红蛋白α链、血红蛋白β链、碳酸酐酶1和丝束蛋白-1。
2、根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分牙龈炎状态和牙周炎状态。
3、根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分牙周健康和疾病状态。
4、根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分轻度牙周炎状态和重度牙周炎状态。
5、一种用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒，包含测定蛋白质生物标志物组的表达水平所需要的试剂，该蛋白质生物标志物组被选择用于区分牙周炎的阶段，其中该蛋白质生物标志物组包括血红蛋白α链、血红蛋白β链、碳酸酐酶1和丝束蛋白-1。
6、 根据权利要求5的试剂盒，其中该试剂盒用于诊断牙跟炎或轻度牙周炎，并且该蛋白质生物标志物组还包括选自于以下的至少一种蛋白质生物标志物：含卷曲螺旋结构域蛋白86、酶原颗粒蛋白16同源物B、NADPH氧化酶激活剂1异形体2、唾液酸性富含脯氨酸磷蛋白1/2、垂体肿瘤转化基因蛋白、Rab-3A的鸟嘌呤核苷酸交换因子异形体2、AngRem52、α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶、巴比二氏综合征10蛋白、cDNA FLJ57374、16 kDa蛋白、肌联蛋白异形体N2-B、非典型蛋白TP_O45l OS=梅毒螺旋体（菌株Nichols）GN=Tp_O45l PE=4 SV=1-[Y451_TREPA]、cDNA FLJ5514O、谷氨酸脱羧酶2、国际蛋白质索引或“IPI”＃为IPI0l02lll8.1的蛋白、磷酸载体蛋白HPr OS=唾液链球菌 GN=ptsH PE=1 SV=2-[PTHP_STRSL]和唾液富含脯氨酸蛋白2。”
复审请求人认为：1、修改后的独立权利要求1和5涉及四种蛋白质生物标志物的组合，即血红蛋白α链、血红蛋白β链、碳酸酐酶1和丝束蛋白-1，本申请提供的生物标志物的有效组合是不能从现有技术的公开内容中预期得到的。2、对比文件1没有公开本申请的以下两个特征：1）所有四种生物标志物；2）本申请要求诊断具体的牙周炎疾病的状态。3、本申请涉及的生物标志物是通过创新的方法鉴别出来的。4、对比文件2也没有教导或启示本申请的特定组合，更没有教导或启示如何区分具体的牙周炎疾病的状态。因此，本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月12日依法受理了该复审请求，并将本案卷转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年09月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、修改后的独立权利要求1和5中的蛋白质生物标志物组包括血红蛋白α链、血红蛋白β链、碳酸酐酶1和丝束蛋白-1，即采用所述四种蛋白的组合用于诊断牙周炎疾病的状态。原始申请文件中没有明确记载所述四种蛋白的组合，本领域技术人员根据原始申请文件也不能直接地、毫无疑义地确定出血红蛋白α链、血红蛋白β链、碳酸酐酶1和丝束蛋白-1组合起来用于诊断牙周炎疾病的技术方案，因此，独立权利要求1和5的修改不符合专利法第33条的规定。 2、从属权利要求6所限定的附加技术特征对蛋白质生物标记物进行了进一步限定，其中所涉及的蛋白质仅仅是初步筛选得到的一系列候选蛋白质。在本申请的说明书中既没有任何实验数据证明所述蛋白与所述疾病之间有密切的联系，也没有进行离体验证，因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容，无法确定这些蛋白质能否用于诊断牙周疾病，因此，从属权利要求6没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。另外，合议组进一步指出，如果复审请求人将权利要求1中的蛋白质生物标志物组修改成“至少一种蛋白质”的方式以克服专利法第33条的缺陷，则有可能存在以下情形：1）涉及丝束蛋白-1的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定。2）涉及碳酸酐酶-1的技术方案也不符合专利法第26条第4款的规定。3）对于涉及“血红蛋白α链”或者“血红蛋白β链”的技术方案，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
针对该复审通知书，复审请求人分别于2018年12月19日和2019年02月20日提交了意见陈述书，并且均提交了权利要求书的全文修改替换页。在2019年02月20日提交的权利要求书修改替换页中，所作修改如下：在提出复审请求时提交的权利要求的基础上，将权利要求6删除，将权利要求1和5中的“血红蛋白α链、血红蛋白β链”、“和丝束蛋白-1”删除；独立权利要求1、5分别增加了从属权利要求，其附加技术特征均为“其中该蛋白质生物标志物组还包括选自血红蛋白α链和血红蛋白β链的至少一种蛋白质”；对权利要求的编号和引用关系进行了适应性调整。修改后的权利要求书共包括权利要求1-7项，其内容如下：
“ 1、测定蛋白质生物标志物组的表达水平所需要的试剂在制备用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒中的用途，包括：
提供跟沟液（GCF）样品和唾液样品中的至少一种；和
测定该蛋白质生物标志物组在所述样品中的表达水平来诊断牙周炎疾病的状态，
其中该蛋白质生物标志物组包括碳酸酐酶1。
2、 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分牙跟炎状态和牙周炎状态。
3、 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分牙周健康和疾病状态。
4、 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组区分轻度牙周炎状态和重度牙周炎状态。
5、 根据权利要求1的用途，其中该蛋白质生物标志物组还包括选自血红蛋白α链和血红蛋白β链的至少一种蛋白质。
6、 一种用于诊断牙周炎疾病的状态的试剂盒，包含测定蛋白质生物标志物组的表达水平所需要的试剂，该蛋白质生物标志物组被选择用于区分牙周炎的阶段，其中该蛋白质生物标志物组包括碳酸酐酶1。
7、 根据权利要求6的试剂盒，其中该蛋白质生物标志物组还包括选自血红蛋白α链和血红蛋白β链的至少一种蛋白质。”
复审请求人认为：本申请通过分析50名患者的GCF和唾液的蛋白质组，使用非推定质谱法分析了样品，然后进行比较和鉴定存在于GCF和唾液样品中的蛋白质生物标志物。所述实验数据能够证明碳酸酐酶1和牙周炎疾病之间的关系，因此，涉及碳酸酐酶-1的技术方案能够得到说明书的支持。
合议组于2019年03月27日发出第二次复审通知书，指出：1、独立权利要求1和6限定了碳酸酐酶1可以用于诊断牙周炎疾病的状态。然而，在本申请的说明书中既没有任何实验数据证明碳酸酐酶1与所述疾病之间有密切的联系，也没有进行离体验证，因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容，无法确定碳酸酐酶1能否用于诊断牙周疾病，因此，独立权利要求1和6没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。2、基于同样理由，从属权利要求5和7也没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。
针对该复审通知书，复审请求人于2019年05月13日提交了意见陈述书，没有对申请文件进行修改。其主要意见如下：1）本申请开发了一种创新的方法来鉴别用于诊断牙周炎疾病的生物标志物，方法包括提供GCF样品和唾液样品，通过分析GCF样品和唾液样品的蛋白质组产生第一和第二蛋白质谱，确定第一和第二蛋白质谱之间的重叠区域。与仅仅披露在牙周炎状态的唾液或GCF样品中过表达的一系列生物标志物的常规方法相比，该选择蛋白质生物标志物的方式非常先进。2）本申请说明书实施例对该创新方法进行了详细的举例说明，并且也示出了临床数据，例如表1-2，补充表1、5、9、11。因此，本申请符合专利法第26条第4款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，依法作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年02月20日提交了最终的权利要求书全文修改替换页，经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定以复审请求人于2015年03月10日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书附图1-17、说明书摘要、摘要附图；依据专利法合作条约第28条或第41条提交的说明书第1-38、47-146、155-232段；2016年07月20日提交的说明书39-46、147-154段；2019年02月20日提交的权利要求1-7项为基础做出。
（二）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果所属技术领域的技术人员不能从说明书充分公开的内容中得到或概括得出权利要求所要求保护的技术方案，此时该权利要求得不到说明书的支持。
就本案而言，
1、独立权利要求1和6不符合专利法第26条第4款的规定。独立权利要求1和6限定了碳酸酐酶1可以用于诊断牙周炎疾病的状态。在本申请的说明书中记载了如何对用于诊断牙周炎疾病的蛋白进行筛选，所述筛选过程如下：首先通过LC FT MS/MS对样品进行分析，得到相应的质谱峰，之后利用处理软件对可疑峰进行分析，由此筛选出相应的蛋白质组，之后再利用软件对这些蛋白质组进行统计学处理例如聚类分析，通过几轮的聚类分析之后，得到相应的蛋白质标志物组。但是，在生物领域中，一个蛋白质能否作为疾病诊断的标志物，通常需要经过初筛、验证、确认等阶段，并在每一阶段提供充足的实验数据来证明，例如经过质谱分析初筛出可疑蛋白之后，需要比较所述蛋白在正常人群和患病人群中的相应均值或者变化趋势，两者之间是否有统计学上的显著差异，从而对可疑蛋白进行验证；针对每个可疑蛋白，制作ROC曲线，计算AUC值，从而从初筛的可疑蛋白中获得可进入下一阶段的候选蛋白；以及在人群中进行验证，并与金标准比较以在候选蛋白中确认真正有临床价值的标志物等等。而仅仅是经过蛋白质组初筛并经过统计学处理，所得到的可疑蛋白和可疑蛋白质组合，距离称得上“疾病标志物”尚远。实践证明，蛋白质组技术中初筛得到的可疑蛋白和可疑蛋白质组合，真正能进入确认阶段的比例非常低，由此可见，初筛得到的可疑蛋白在没有进一步验证和确认的实验数据的情况下，仅以初筛数据和统计学处理并不足以证明其为某疾病的疾病标志物。独立权利要求1和6中所涉及的碳酸酐酶1只能作为牙周炎疾病的相关或者可疑蛋白标志物，在临床上真正能够用于诊断的生物标志物通常需要经过进一步的实验室验证、统计学分析、实际临床验证等获得充分的数据支持后，方能认定为疾病的生物标志物。然而，在本申请的说明书中既没有任何实验数据证明碳酸酐酶1与所述疾病之间有密切的联系，也没有进行离体验证，因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容，无法确定碳酸酐酶1能否用于诊断牙周疾病，因此，独立权利要求1和6没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。
2、从属权利要求5和7的技术方案包含了碳酸酐酶1，基于上述同样理由，本申请说明书不能够证明碳酸酐酶能够作为诊断牙周炎疾病的状态的生物标志物，而且本申请说明书也没有提供充足的实验数据证明碳酸酐酶1与其他蛋白质的组合能够作为诊断牙周炎疾病的状态的生物标志物，因此，从属权利要求5和7也不符合专利法第26条第4款的规定。
对于复审请求人的意见陈述，合议组意见如下：
1）复审请求人认为本申请提供了一种创新的方法来鉴别用于诊断牙周炎疾病的生物标志物，包括提供GCF样品和唾液样品，通过分析GCF样品和唾液样品的蛋白质组产生第一和第二蛋白质谱，确定第一和第二蛋白质谱之间的重叠区域，然后筛选蛋白质，其能够进行有限数量的生物标志物的高度特异性选择。但是，复审请求人关于该方法的意见陈述实质上是试图表明本申请中选择生物标志物的方法具有创造性，而合议组认为权利要求1和6存在的缺陷是得不到说明书的支持。复审请求人的该条意见陈述并不能证明权利要求1和6得到了说明书的支持。
2）本申请的说明书中表1-2、补充表1、5、9、11提供了一些实验数据，其中表2中的组3表示轻中度牙周炎的患者，组4表示重度牙周炎的患者，但是在其它表格和说明书的其余部分没有明确记载组3和组4的相关信息。虽然在本申请的表3和表4中列出了治疗前后轻度和重度牙周炎的分组情况，补充表1给出了根据表4所述分组情况而得到的相关标志物的实验数据，但是正如上文所述，本申请的筛选方法仍然是采用质谱、统计分析的初筛方法，本申请甚至没有提供单个标志物的ROC曲线、AUC值等本领域最常用的统计学分析方法和数据，更遑论人群的验证结果。从目前说明书提供的各种数据，并不能充分证明其提供的这些蛋白能够作为诊断牙周炎疾病的标志物。仅仅依靠这种初筛得到的结果通常是不可靠的，例如本申请补充表1中列出了血红蛋白α链、血红蛋白β链。本领域技术人员知晓，当口腔甚至体腔内出血时，在GCF或者唾液中就会出现血红蛋白，这两种蛋白在唾液或GCF样品中的出现与否很容易受到外界因素的干扰，例如唾液或者GCF的取样过程就有可能导致牙龈出血，从而出现假阳性，即这两种蛋白用于表征牙周炎的特异性并不很好。根据补充表1的数据，血红蛋白α链、血红蛋白β链治疗前后的差异远远大于丝束蛋白-2和碳酸酐酶1（IPI00980674.1）。如果血红蛋白α链、血红蛋白β链表征牙周炎的特异性不好，那么在缺乏进一步实验证据（如上文所指出的，ROC曲线、AUC、以及人群的验证数据等）的情况下，本领域技术人员更加有理由怀疑治疗前后的差异远小于血红蛋白α链、血红蛋白β链的碳酸酐酶1、丝束蛋白-2等蛋白的诊断价值。
综上所述，合议组对于复审请求人关于本申请权利要求得到说明书支持的意见陈述不予支持。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月30日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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