发明创造名称：用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法
外观设计名称：
决定号：184375
决定日：2019-07-22
委内编号：1F243836
优先权日：
申请（专利）号：201510116934.6
申请日：2010-09-03
复审请求人：巧妙疗法股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵奇奇
合议组组长：李士坤
参审员：严华
国际分类号：C07D249/04，C07D239/557，A61P35/00，A61P27/02，A61P35/02，A61P31/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断一项权利要求中的技术方案是否具备创造性时，首先要将该技术方案与最接近的现有技术进行对比分析，确定二者之间的区别特征，随后判断现有技术整体上是否给出将这些区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果所述区别特征是本领域技术人员根据现有技术的教导有动机引入的，则该技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201510116934.6，发明名称为“用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为巧妙疗法股份有限公司，本申请为申请号为201080050000.2，发明名称为“用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法”的PCT发明专利申请的分案申请。本申请的申请日为2010年09月03日，最早优先权日为2009年09月04日，分案申请提交日为2015年03月17日，公开日为2015年08月05日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门以权利要求1-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，于2017年10月16日驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于分案申请提交日2015年03月17日提交的说明书第1-23页、说明书附图第1-6页、说明书摘要和2016年12月30日提交的权利要求第1-16项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 药物组合物，其包含和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物，所述和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物具有基本如图3所示的X射线粉末衍射谱图，其中所述基础结构:酸的比例为1:1～1:4。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:1。
3. 权利要求1的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:4。
4. 权利要求1的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:2。
5. 权利要求1的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是0.7:1.3。
6. 药物组合物，其包含和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物，所述和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物具有基本如图4所示的X射线粉末衍射谱图，其中所述基础结构:酸的比例为1:1～1:4。
7. 权利要求6的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:1。
8. 权利要求6的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:4。
9. 权利要求6的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是1:2。
10. 权利要求6的药物组合物，其中所述基础结构:酸的比例是0.7:1.3。
11. 一种制造和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物的方法，其中所述乳清酸以1:1～1:4的基础结构:酸的比例离子键合，所述盐具有基本如图3所示的X射线粉末衍射谱图，所述方法包括以下步骤：
(i)使3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基醇与在甲苯中的叠氮磷酸二苯酯以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，得到3,5-二氯-4-(4’-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物；
(ii)使3,5-二氯-4-(4’-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物与在乙腈中的氰基乙酰胺以及碳酸钾反应，得到5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；以及
(iii)使5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺与乳清酸以及甲醇和水的混合物反应，得到和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
12. 一种制造和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物的方法，其中所述乳清酸以1:1～1:4的基础结构:酸的比例离子键合，所述盐具有基本如图4所示的X射线粉末衍射谱图，所述方法包括以下步骤：
(i)使3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基醇与在甲苯中的叠氮磷酸二苯酯以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，得到3,5-二氯-4-(4’-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物；以及
(ii)使3,5-二氯-4-(4’-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物与在乙腈中的氰基乙酰胺以及碳酸钾反应，得到5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
13. 包含和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物的药物组合物在制备药物中的用途，所述和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物具有基本如图3所示的X射线粉末衍射谱图。
14. 包含和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物的药物组合物在制备药物中的用途，所述和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物具有基本如图4所示的X射线粉末衍射谱图。
15. 如权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗实体癌、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病或AIDS的药物中的用途。
16. 如权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗实体癌、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病或AIDS的药物中的用途。”
驳回决定认为：1）权利要求1与对比文件1（CN101273988A，公开日为2008年10月01日）的区别特征在于：①基础化合物与乳清酸的比例不同；②本申请请求保护的是药物组合物。本申请实际解决的技术问题是提供一种可替代的和乳清酸键合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型的药用组合物。对于区别特征①，调整基础化合物与乳清酸的比例是本领域的常规技术手段。对于区别特征②，基础化合物与乳清酸成盐不会改变其药理活性，将基础化合物与乳清酸成盐制备成用于人体服用的药物组合物是本领域常规技术手段。因此，权利要求1不具备创造性。基于相同的理由，权利要求2-10也不具备创造性。2）权利要求11与对比文件1的区别特征在于：权利要求11进一步限定了5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备方法，而对比文件1未公开该化合物的制备方法。对于上述区别特征，对比文件2（EP0304221A2，公开日为1989年02月22日）公开了5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备方法，苄醇化合物5与SOCl2反应，制备得到的苄氯中间体与NaN3反应，再和2-氰基乙酰胺在K2CO3、DMSO下反应制备得到；对比文件3（“Direct Conversion of Activated Alcohols to Azides Using Diphenyl Phosphorazidate. A Practical Alternative to Mitsunobu Conditions”，Andrew S. Thompson等，J. Org. Chem.，第58卷第22期，第5886-5888页，公开日为1993年10月01日）给出了在DBU、叠氮磷酸二苯酯、甲苯下将醇转变成叠氮化合物的技术启示，选择乙腈替换DMSO是本领域常规技术手段。因此，权利要求11不具备创造性。基于相同的理由，权利要求12不具备创造性。3）对比文件1公开了乳清酸和L651582的比例为1:2，并公开了其制备用途，而且晶型只是化合物的分子排列的改变，没有改变化合物的结构，本领域技术人员可以预期权利要求13-16得到的晶型具有同样的制备用途。因此，权利要求13-16不具备创造性。4）对于申请人的如下意见陈述：①权利要求1的药物组合物中进一步限定了基础化合物具有附图3所述的晶型，并进一步限定了基础化合物与乳清酸的比例；②对比文件1公开的基础化合物中乳清酸的比例是2:1，本申请权利要求1中限定的是基础化合物：乳清酸的比例是1:1-1:4，本申请中乳清酸占优的比例是重要的，对比文件1没有给出改变基础化合物与乳清酸之间的比例的教导；③对比文件1-3没有给出使用叠氮磷酸二苯酯替换叠氮化钠制备本申请多晶型物的教导或启示，基础化合物存在型1多晶型物和型2多晶型物是意外发现，可以采用反向晶种引晶的方法将型2多晶型物转变成型1多晶型物；④基础化合物与乳清酸之间的比例不影响XRPD图谱，型1多晶型物和型2多晶型物显示出2θ角为28.7具有100%强度的峰，该峰对应于一水合乳清酸，本领域技术人员知道如何控制基础化合物与乳清酸之间的比例；⑤本申请说明书实施例6显示基础化合物与乳清酸=1:1可以有效抑制肿瘤生长，基础化合物 乳清酸显示一定的肿瘤抑制，意见陈述中关于小鼠死亡率的补充数据说明了现有技术中CAI（L651582）乳清酸盐的高毒性，本申请实施例6中基础化合物与乳清酸=1:1以343mg/kg/天给予10只肿瘤小鼠41天，未见死亡。驳回决定认为：①对比文件1在制备实施例中明确指出两种化合物通过离子键连接生成白色结晶沉淀，仅是没有给出其XRPD谱图，不能说明基础化合物与乳清酸2:1不存在晶型，也不妨碍本领域技术人员研究发现基础化合物与乳清酸的比例为2:1时存在多晶型的可能。②本申请提到的基础化合物CAI（L651582）生物利用度低、胃肠毒性、神经毒性等，本领域技术人员有动机改变或降低其副作用。现有技术（CN101141879A，公开日2008年3月12日）给出了可将基础化合物与乳清酸成盐来降低毒性提高生物利用度的技术启示，并公开了含有乳清酸盐的组合物，揭示了乳清酸与基础化合物中NH2成盐的机理，本领域技术人员有动机调整基础化合物与乳清酸的比例并制备成用于人体服用的药物组合物。③本申请没有给出如何采用同一制备方法分别得到型1多晶型物和型2多晶型物，以及如何采用反向晶种引晶的方法将晶型2转变成晶型1。对比文件3给出了采用叠氮磷酸二苯酯进行叠氮化的技术启示。④权利要求1和6中基础化合物与乳清酸之间的比例是范围，不是一个确定的数值，无法对应图3和图4。从说明书附图中无法直接地、毫无疑义地确定28.7具有100%强度的峰对应于一水合乳清酸，而且申请人先前争辩本领域技术人员没有动机改变基础化合物与乳清酸之间的比例，随后又陈述本领域技术人员可以通过各自的量控制基础化合物与乳清酸之间的比例，前后观点矛盾。⑤首先，说明书实施例6并未提到小鼠死亡率的问题，在后提交的实验数据所要证明的效果或事实无法从原申请文件记载的内容中得到，而且本申请实施例6与现有技术每组小鼠数量不同，不在相同的比较基础上，无法得出本申请基础化合物与乳清酸比对比文件1的CAI（L651582）乳清酸盐具有更低的毒性，更无法证明权利要求1中基础化合物与乳清酸的比例为1:1-1:4的范围都具有显著的进步或预料不到的技术效果。
申请人巧妙疗法股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了意见陈述书以及附件1-5，未对申请文件进行修改。附件1-5如下：
附件1：U.S. PHARMACOPEIA，General Chapters: X-RAY DIFFRACTION；
附件2：“In Vivo Efficacy of a Novel Inhibitor of Selected Signal Transduction Pathways Including Calcium, Arachidonate, and Inositol Phosphates”，Elise C. Kohn等，CANCER RESEARCH，1992年，第52卷，第3208-3212页；
附件3：“A Pharmacokinetically Guided Phase II Study of a Carboxyamido-triazole in Androgen-independent Prostate Cancer”，Kenneth S. Bauer等，Clinical Cancer Research，1999年，第5卷，第2324-2329页；
附件4：“Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug Process Development”，Sanjay R. Chemburkar等，Organic Process Research & Development，2000年，第4卷，第413-417页；
附件5：“Effect of Carboxyamidotriazole Orotate, a Modulator of Calcium-Dependent Signaling Pathways, on Advanced Solid Tumors”，Matthew H. Taylor等，Journal of Cancer Therapy，2015年，第6卷，第322-333页。
复审请求人认为：1）对比文件1与本申请基础化合物：乳清酸的比例不同，也没有公开与乳清酸键合的L651682的晶体的X射线粉末衍射谱图。与乳清酸键合时，基础化合物的药理活性发生改变。对比文件1整体上没有给出改变比例并获得衍射谱图的技术启示。2）对比文件1-3没有给出替换叠氮化钠的技术启示，而且使用叠氮磷酸二苯酯代替叠氮化钠的方法成本合算且安全。3）制备两批化合物时得到基本上具有如图3和图4所示的X射线衍射谱图的型1、型2多晶型物，而且可通过公知的反向晶种引晶方法将型2多晶型物转变为型1多晶型物。现有技术没有教导存在所述多晶型物的可能性。基础结构：酸的比例并不影响XRPD谱图，这是由于乳清酸与CAI的结合性质导致的。4）附件2和附件3显示，CAI（L651582）在临床试验中吸收性差，并且具有严重的神经毒性问题。实施例6与补充实验数据显示本申请的CTO相对于对比文件1制备得到的L651582乳清酸盐具有更低的毒性。附件5显示本申请图3的X射线粉末衍射谱图表征的型1多晶型物在癌症患者的临床试验中显示出安全的毒性特性和临床效力。
经形式审查合格，国家知识产权局受理了该复审请求，并于2018年03月05日向复审请求人发出了复审请求受理通知书，同时将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：1）虽然对比文件1没有给出基础化合物与乳清酸2:1的XRPD图谱，但是本领域已知，药物成盐后存在多晶现象的可能，并不妨碍本领域技术人员测定其XRPD谱图。2）本领域已知基础化合物具有毒性，难以成药，现有技术也给出了基础化合物与乳清酸通过键合的方式可降低药物毒性，在其技术启示下，本领域技术人员有动机改变基础化合物与乳清酸之间的比例。3）本申请说明书实施例4中公开了采用同一种方法制备得到两种晶型，附件4中化合物与本申请不同，是否可将附件反向转晶的方法借鉴于本申请无法预期。4）本领域已知，基础化合物与乳清酸通过键合方式连接，难以证明不同的乳清酸比例不会影响其XRPD谱图。5）本申请采用10只小鼠一组，补充实验采用5只一组，本申请实施例6中采用基础化合物与乳清酸1:1给药，对比文件1中采用基础化合物与乳清酸2:1给药，基础化合物的占比高，毒性大是可预期的，本申请并没有与对比文件1采用同一水平测试，无法证明其毒性低，而且，也难以证明本申请基础化合物与乳清酸1:1-1:4整个范围都具有低毒性，取得预料不到的技术效果。因此，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1与对比文件1的区别特征在于：①基础化合物与乳清酸的比例不同；②本申请权利要求1限定了其化合物为型1多晶型物，并限定了其X射线衍射谱图，而对比文件1未明确其药物组合物中L651582乳清酸盐以特定晶体形式存在。然而，对比文件1公开了L651582可与乳清酸键合成盐并形成晶体，所得到的L651582乳清酸盐可以提高基础化合物的抗肿瘤活性，本领域技术人员容易想到将L651582制成更多不同的盐，而且该化合物具有氨基、三唑等多个可与酸形成盐的位点，其可以与乳清酸形成多种不同比例的盐是可以预期的。同时，通过X射线衍射获得晶体的具体参数、使药物组合物中的活性成分保持晶型形态均为本领域的常规选择。因此，权利要求1不具备创造性。基于同样的理由，权利要求2-10也不具备创造性。2）除乳清酸盐的结构及表征方法不同外，权利要求11与对比文件1的区别还在于：权利要求11限定了L651582的制备步骤。然而，对比文件2公开了L651582的制备方法，其中公开了权利要求11中步骤(ii)中的反应物及碳酸钾，本领域技术人员有动机将溶剂由DMSO替换为乙腈。对于步骤(i)，对比文件3公开了将苄基醇化合物在甲苯中与叠氮磷酸二苯酯以及DBU反应转化为相应的叠氮化合物，本领域技术人员容易想到使用对比文件3中的反应条件将对比文件2中的苄醇化合物转化为相应的叠氮化合物。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和对比文件3得到权利要求11请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求11不具备创造性。基于同样的理由，权利要求12也不具备创造性。3）对比文件1公开了其中的组合物可用于预防和/或治疗的癌症包括但不限于人的肉瘤和癌，例如结肠癌、视网膜母细胞瘤、白血病等。因此，权利要求13-16不具备创造性。4）对于复审请求人的意见陈述，复审通知书认为：①对比文件1公开了L651582可与乳清酸键合成盐并形成晶体，而且该化合物具有氨基、三唑等多个可与酸形成盐的位点，因而其可以与乳清酸形成多种不同比例的盐是可以预期的。通过X射线衍射获得晶体的具体参数是本领域对化合物晶体进行表征的常规方法。②对比文件3公开了将苄基醇化合物在甲苯中与叠氮磷酸二苯酯以及DBU反应制备叠氮化合物的方法，本领域技术人员容易想到以该方法替代对比文件2中使用叠氮化钠的步骤，而且可预期替代后的方法具有提高安全性等优点。③图3与图4代表的CTO样品中基础化合物与乳清酸的比例均为1:1，但具有不同的XRPD谱图，而说明书中未明确记载如何通过相同的方法制备得到两种不同的晶型。将药物制成更多的晶型是本领域的普遍需求，可以通过实验来确定多晶型物形成的可能性。不同比例的酸所形成的盐为不同的化合物，通常不会形成完全相同的晶型，而且酸根离子在晶体结构中通常需要占据一定的位置，本申请不能证明基础化合物与乳清酸的比例不会影响衍射图。④本申请说明书实施例6未记载抗肿瘤实验中所使用的CTO为何种晶型，也未记载药剂中CTO是否为晶体形式，因而也无法获知其活性及毒性与基础化合物：乳清酸的比例、晶型的相关程度。综合考虑本申请说明书中记载的内容和补交的对比实验数据，不能确定本申请与对比实验的毒性差异源自化合物本身的性质差异还是实验条件的不同。附件2、3中使用的化合物为CAI（L651582），并不是对比文件1中的L651582乳清酸盐，而现有技术CN101141879A公开了可以将CAI转化为乳清酸盐，并教导了该方法可降低毒性、提高生物利用度。附件5不属于现有技术，也不是根据本申请和现有技术可以确定的内容，不能用于证明本申请具有预料不到的技术效果。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年03月29日提交了意见陈述书、附件1-5（为使附件编号与提出复审请求时的附件编号连续，以下分别称为附件6-7、5、8-9）和权利要求书的修改替换页（共16项，2页）。附件5-9如下：
附件5：“Effect of Carboxyamidotriazole Orotate, a Modulator of Calcium-Dependent Signaling Pathways, on Advanced Solid Tumors”，Matthew H. Taylor等，Journal of Cancer Therapy，2015年，第6卷，第322-333页；
附件6：“From Form of Function Crystallization of Active Pharmaceutical Ingredients”，Narayan Variankaval等，AIChE Journal，2008年，第54卷第7期，第1682-1688页；
附件7：“Safety and Tolerability of Carboxyamidotriazole Orotate (CTO) in Solid Tumors or With Temodar in Glioblastoma or Other Recurrent Malignant Gliomas or in Combination With Temodar and Radiation Therapy for Patients With Newly Diagnosed Giloblastoma and Malignant Gliomas”，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107522?term=carboxyamidotriazole orotate
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