发明创造名称：用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法
外观设计名称：
决定号：185617
决定日：2019-07-21
委内编号：1F251938
优先权日：
申请（专利）号：201380075311.8
申请日：2013-12-14
复审请求人：IBC药品公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张艳霞
合议组组长：张弛
参审员：张起
国际分类号：A61K38/21，A61K39/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术结合的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就可以得到的，并且发明的技术效果是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380075311.8，名称为“用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法”的发明专利申请。申请人为IBC药品公司。本申请的申请日为2013年12月14日，最早优先权日为2013年04月03日，公开日为2015年11月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月08日以权利要求1-43的技术方案不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年09月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请的中文译文的说明书第1-662段（即第1-144页）、说明书附图图1-图21（即第1-24页）、说明书摘要、摘要附图及说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-53页；以及2017年10月26日提交的权利要求第1-43项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 两种或更多种药剂的组合在制备用于诱导对癌症或传染病的免疫应答的药物中的用途，所述组合选自：
ADC加白细胞重定向bsAb；
ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向bsAb；和
ADC加白细胞重定向bsAb加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体，
包括向患有癌症或传染病的受试者施用所述组合；
其中所述两种或更多种药剂的施用诱导针对所述癌症或传染病的白细胞介导的免疫应答。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重新定向双特异性抗体包含：
a) 结合于白细胞抗原的第一抗体或其抗原结合片段，所述白细胞抗原是选自ADAM17、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16、CD16b、CD25、CD28、CD30、CD32a、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD56、CD57、CD64、CD69、CD74、CD89、CD90、CD137、CD177、CEACAM6、CEACAM8、HLA-DRα链、KIR和SLC44A2；和
b) 结合于靶抗原或病原体的第二抗体或其抗原结合片段，所述靶抗原或病原体是选自：碳酸酐酶IX、甲胎蛋白、α-辅肌动蛋白-4、A3、A33抗体特异性抗原、ART-4、B7、Ba 733、BAGE、BrE3-抗原、CA125、CAMEL、CAP-1、CASP-8/m、、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK-4/m、CDKN2A、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1α、结肠特异性抗原-p (CSAp)、CEA (CEACAM5)、CEACAM6、c-met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、GAGE、gp100、GROB、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜促性腺激素(HCG)和其亚单位、HER2/neu、HMGB-1、低氧可诱导因子(HIF-1)、HSP70-2M、HST-2、Ia、IGF-1R、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、KC4-抗原、KS-1-抗原、KS1-4、Le-Y、LDR/FUT、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-3、MART-1、MART-2、NY-ESO-1、TRAG-3、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、NCA66、NCA95、NCA90、胰腺癌粘蛋白、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、前列腺酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、存活蛋白、存活蛋白-2B、TAC、TAG-72、腱生蛋白、TRAIL受体、TNF-α、Tn抗原、汤姆森-弗里德里希抗原、肿瘤坏死抗原、TROP-2、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、17-1A-抗原、补体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管生成标记物、bcl-2、bcl-6、Kras、cMET、致癌基因产物、HIV病毒、结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）、无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）、抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌(meticillin-resistant Staphylococcus aureus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophilia)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、肺炎球菌(Pneumococcus)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、B型流感嗜血杆菌(Hemophilis influenzae B)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、莱姆病螺旋体(Lyme disease spirochetes)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、狂犬病病毒、流感病毒、巨细胞病毒、I型单纯疱疹病毒、II型单纯疱疹病毒、人血清细小样病毒、呼吸道合胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、疣病毒、蓝舌病病毒、仙台病毒、猫白血病毒、呼肠孤病毒、脊髓灰质炎病毒、猿猴病毒40、小鼠乳腺瘤病毒、登革热病毒、风疹病毒、西尼罗河病毒、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、让氏锥虫(Trypanosoma rangeli)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、罗德西亚锥虫(Trypanosoma rhodesiensei)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、曼森氏裂体吸虫( Schistosoma mansoni)、日本裂体吸虫(Schistosoma japonicum)、牛巴贝虫(Babesia bovis)、艾美耳球虫(Elmeria tenella)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、热带利什曼虫(Leishmania tropica)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、小泰勒虫(Theileria parva)、泡状带绦虫(Taenia hydatigena)、羊绦虫(Taenia ovis)、牛肉绦虫(Taenia saginata)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、科氏中殖孔绦虫(Mesocestoides corti)、关节炎支原体(Mycoplasma arthritidis)、鼻支原体(M. hyorhinis)、口腔支原体(M. orale)、精氨酸支原体( M. arginini)、拉氏无胆甾原体(Acholeplasma laidlawii)、唾液支原体(M. salivarium)和肺炎支原体(M. pneumoniae)。
3. 如权利要求2所述的用途，其中所述第一抗体或其片段结合于CD3或CD16。
4. 如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体或其片段结合于选自CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R的抗原。
5. 如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体选自hR1 (抗IGF-1R)、hPAM4 (抗粘蛋白)、KC4 (抗粘蛋白)、hA20 (抗CD20)、hA19 (抗CD19)、hIMMU31 (抗AFP)、hLL1 (抗CD74)、hLL2 (抗CD22)、RFB4 (抗CD22)、hMu-9 (抗CSAp)、hL243 (抗HLA-DR)、hMN-14 (抗CEACAM5)、hMN-15 (抗CEACAM6)、hRS7 (抗TROP-2)、hMN-3 (抗CEACAM6)、CC49 (抗TAG-72)、J591 (抗PSMA)、D2/B (抗PSMA)、G250 (抗碳酸酐酶IX)、英夫利昔单抗(抗TNF-α)、聚乙二醇化赛妥珠单抗（certolizumab pegol）(抗TNF-α)、阿达木单抗(抗TNF-α)、阿仑单抗(抗CD52)、贝伐单抗(抗VEGF)、西妥昔单抗(抗EGFR)、吉姆单抗(抗CD33)、替伊莫单抗(抗CD20)、帕尼单抗(panitumumab)(抗EGFR)、利妥昔单抗(抗CD20)、托西莫单抗(抗CD20)、GA101 (抗CD20)、曲妥单抗(抗HER2/neu)、托珠单抗(tocilizumab)(抗IL-6受体)、巴利昔单抗(抗CD25)、达克珠单抗(抗CD25)、依法利珠单抗（efalizumab）(抗CD11a)、莫罗单抗（muromonab）-CD3 (抗CD3受体)、那他珠单抗(抗α4整合素)、BWA-3 (抗组蛋白H2A/H4)、LG2-1 (抗组蛋白H3)、MRA12 (抗组蛋白H1)、PR1-1 (抗组蛋白H2B)、LG11-2 (抗组蛋白H2B)、LG2-2 (抗组蛋白H2B)、P4/D10 (抗gp120)和奥玛珠单抗(omalizumab)(抗IgE)。
6. 如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体选自hA19、hR1、hPAM4、hA20 (维妥珠单抗(veltuzumab))、hIMMU31、hLL1 (米拉珠单抗(milatuzumab))、hLL2 (依帕珠单抗)、hMu-9、hL243、hMN-14、hMN-15、hRS7和hMN-3。
7. 如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向bsAb选自布利莫单抗(blinatumomab)、MT110、卡妥索单抗(catumaxomab)、厄妥索单抗、FBTA05和TRBS07。
8. 如权利要求1所述的用途，其中所述干扰素是干扰素α。
9. 如权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制子抗体选自兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、尼鲁单抗(nivolumab)(BMS-936558)、皮地珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗(ipilimumab)、利利单抗(lirlumab)、IPH2101和曲美目单抗(tremelimumab)。
10. 如权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制子抗体结合于选自CTLA4、PD1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR和TIM3的抗原。
11. 如权利要求1所述的用途，其中所述抗体-药物缀合物选自hLL1-多柔比星、hRS7-SN-38、hMN-14-SN-38、hLL2-SN-38、hA20-SN-38、hPAM4-SN-38、hLL1-SN-38、hRS7-Pro-2-P-Dox、hMN-14-Pro-2-P-Dox、hLL2-Pro-2-P-Dox、hA20-Pro-2-P-Dox、hPAM4-Pro-2-P-Dox、hLL1-Pro-2-P-Dox、P4/D10-多柔比星、吉姆单抗-奥佐米星、贝伦妥单抗（brentuximab)-维多汀(vedotin）、曲妥单抗-安坦辛(emtansine)、伊珠单抗(inotuzumab)-奥佐米星、格巴妥莫单抗(glembatumomab)-维多汀、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN-75、SGN-CD19A、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、ASG-5ME、ASG-22ME、ASG-16M8F、MDX-1203、MLN-0264、抗-PSMA ADC、RG-7450、RG-7458、RG-7593、RG-7596、RG-7598、RG-7599、RG-7600、RG-7636、ABT-414、IMGN-853、IMGN-529、伏司妥珠单抗(vorsetuzumab)-马佛多汀(mafodotin)和洛妥珠单抗(lorvotuzumab)-默坦辛(mertansine)。
12. 如权利要求1所述的用途，其中所述两种或更多种药剂是同时或相继施用。
13. 如权利要求1所述的用途，其中ADC是在任何其它药剂之前施用。
14. 如权利要求1所述的用途，其中所述干扰素是作为游离干扰素、PEG化干扰素、干扰素融合蛋白质或与抗体缀合的干扰素来施用。
15. 如权利要求2所述的用途，其中所述第一抗体片段和所述第二抗体片段选自scFv、Fab和dAb。
16. 如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 与AD (锚定结构域)部分缀合的第一抗体或其抗原结合片段，其中所述AD部分的氨基酸序列来自于AKAP蛋白质；和
b) 与DDD (二聚和对接结构域)部分缀合的第二抗体或其抗原结合片段，其中所述DDD部分的氨基酸序列来自于蛋白激酶A (PKA)调节亚单位RIα、RIβ、RIIα或RIIβ；
其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体与所述AD部分的一个拷贝结合以形成复合物。
17. 如权利要求16所述的用途，其中所述DDD部分的氨基酸序列选自RIIα的残基1-44、RIIβ的残基1-44、RIα的残基12-61和RIβ的残基13-66。
18. 如权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、华氏巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。
19. 如权利要求1所述的用途，其中所述传染病是感染有选自以下的病原体：小孢霉属(Microsporum spp.)、发癣菌属(Trichophyton spp.)、表皮癣菌属(Epidermophyton spp.)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、新型隐球菌、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albican)、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、疱疹病毒、巨细胞病毒、狂犬病病毒、流感病毒、人类乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、仙台病毒、猫白血病病毒、Reo病毒、脊髓灰质炎病毒、人血清细小样病毒、猿猴病毒40、呼吸道合胞病毒、小鼠乳腺瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒、登革热病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠类白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、蓝舌病病毒、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、无乳链球菌、嗜肺军团菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎球菌属(Pneumococcus spp.)、B型流感嗜血杆菌、苍白密螺旋体、莱姆病螺旋体、铜绿假单胞菌、麻风分枝杆菌、流产布鲁氏菌、结核分枝杆菌和支原体属(Mycoplasma spp)。
20. 如权利要求1所述的用途，其还包括向所述受试者施用治疗剂。
21. 如权利要求20所述的用途，其中所述治疗剂是选自抗体、抗体片段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、免疫调节剂、细胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)、硼化合物和放射性同位素。
22. 如权利要求21所述的用途，其中所述药物是选自5-氟尿嘧啶、阿法替尼（afatinib）、阿普立定(aplidin)、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类、阿西替尼(axitinib)、AVL-101、AVL-291、苯达莫司汀、争光霉素、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼、苔藓抑素-1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、亚硝脲氮芥、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、Cox-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、camptothecans、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼(dasatinib)、地尼西宝(dinaciclib)、多西他赛、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、2-吡咯啉并多柔比星(2P-DOX)、氰基吗啉基多柔比星、多柔比星葡萄糖醛酸苷、表柔比星葡萄糖醛酸苷、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、埃罗替尼、恩替诺特(entinostat)、雌激素受体结合剂、依托泊苷(VP16)、依托泊苷葡萄糖醛酸苷、依托泊苷磷酸盐、依西美坦、芬戈莫德（fingolimod）、氟尿苷(FUdR)、3',5'-O-二油酰基-FudR (FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法呢基蛋白转移酶抑制剂、夫拉平度(flavopiridol)、福他替尼(fostamatinib)、吉尼替比(ganetespib)、GDC-0834、GS-1101、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、艾代拉利司(idelalisib)、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、L-天冬酰胺酶、、拉帕替尼（lapatinib）、来那度胺(lenolidamide)、甲酰四氢叶酸、LFM-A13、环己亚硝脲、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、光神霉素、丝裂霉素、米托坦、诺维本、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、亚硝基脲、奥拉帕尼(olaparib)、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、PCI-32765、喷司他丁、Pro-2-P-Dox、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、索拉非尼（sorafenib）、链脲霉素、SU11248、舒尼替尼(sunitinib)、它莫西芬、替莫唑胺(DTIC的水溶液形式)、反铂(transplatinum)、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、尿嘧啶芥(uracil mustard)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春瑞滨、长春花碱、长春新碱、长春花生物碱和ZD1839。
23. 如权利要求21所述的用途，其中所述趋化因子是选自RANTES、MCAF、MIP1-α、MIP1-β和IP-10。
24. 如权利要求21所述的用途，其中所述免疫调节剂是选自细胞因子、干细胞生长因子、淋巴细胞毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)、促红细胞生成素和促血小板生成素。
25. 如权利要求21所述的用途，其中所述细胞因子是选自人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成激素(LH)、肝生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子β、苗勒氏管抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、活化素、血管内皮生长因子、整合素、血小板生成素(TPO)、神经生长因子(NGF)、NGF-β、血小板生长因子、转化生长因子(TGF)、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子II、促红细胞生成素(EPO)、骨诱导因子、干扰素、干扰素α、干扰素β、干扰素λ、集落刺激因子(CSF)、巨噬细胞-CSF (M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、白介素-1 (IL-1)、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、LIF、kit配体、FLT-3、制管张素、血小板反应蛋白、内皮抑素、肿瘤坏死因子和LT(淋巴毒素)。
26. 两种或更多种药剂的组合在制备用于治疗癌症或传染病的药物中的用途，所述组合选自：
ADC加白细胞重定向bsAb；
ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向bsAb；和
ADC加白细胞重定向bsAb加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体，
其包括向患有癌症或传染病的受试者施用所述组合；
其中所述两种或更多种药剂的施用诱导白细胞介导的针对所述疾病的免疫应答。
27. 如权利要求26所述的用途，其中所述癌症是选自非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、华氏巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。
28. 如权利要求26所述的用途，其中所述传染病是感染有选自以下的病原体：小孢霉属、发癣菌属、表皮癣菌属、申克孢子丝菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、疱疹病毒、巨细胞病毒、狂犬病病毒、流感病毒、人类乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、仙台病毒、猫白血病毒、Reo病毒、脊髓灰质炎病毒、人血清细小样病毒、猿猴病毒40、呼吸道合胞病毒、小鼠乳腺瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒、登革热病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病毒白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠类白血病毒白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、蓝舌病病毒、炭疽杆菌、无乳链球菌、嗜肺军团菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎球菌属、B型流感嗜血杆菌、苍白密螺旋体、莱姆病螺旋体、铜绿假单胞菌、麻风分枝杆菌、流产布鲁氏菌、结核分枝杆菌和支原体属。
29. 如权利要求26所述的用途，其还包括向所述受试者施用治疗剂。
30. 如权利要求29所述的用途，其中所述治疗剂是选自抗体、抗体片段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、免疫调节剂、细胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)、硼化合物和放射性同位素。
31. 如权利要求26所述的用途，其还包括向所述受试者施用靶结合蛋白，其包含：
(a) 第一多肽，其包含由第一肽连接子连接于VL-CL免疫球蛋白结构域的CL的第一单链Fv结合位点(scFv)；和
(b) 第二多肽，其包含由第二肽连接子连接于VH-CH1免疫球蛋白结构域的CH1的第二单链Fv结合位点(scFv)，其中所述CH1是人类IgG1 CH1；
其中所述第一scFv和所述第二scFv各自独立地形成靶结合位点，且其中所述VL区和所述VH区缔合以形成靶结合位点；其中所述第二肽连接子中的半胱氨酸残基与所述CL区形成二硫键；且其中所述三个靶结合位点结合于选自肿瘤相关抗原、病原体表达的抗原和由效应子T细胞、NK细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞表达的抗原的抗原。
32. 一种组合物，其包含选自以下各项的两种或更多种药剂的组合：
ADC加白细胞重定向bsAb；
ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向bsAb；和
ADC加白细胞重定向bsAb加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体，
其中所述组合物的施用诱导白细胞介导的针对所述疾病的免疫应答。
33. 如权利要求32所述的组合物，其中所述白细胞重新定向双特异性抗体包含：
a) 结合于选自以下各项的白细胞抗原的第一抗体或其抗原结合片段：ADAM17、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16、CD16b、CD25、CD28、CD30、CD32a、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD56、CD57、CD64、CD69、CD74、CD89、CD90、CD137、CD177、CEACAM6、CEACAM8、HLA-DRα链、KIR和SLC44A2；和
b) 结合于选自以下各项的靶抗原或病原体的第二抗体或其抗原结合片段：碳酸酐酶IX、甲胎蛋白、α-辅肌动蛋白-4、A3、A33抗体特异性抗原、ART-4、B7、Ba 733、BAGE、BrE3抗原、CA125、CAMEL、CAP-1、CASP-8/m、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK-4/m、CDKN2A、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1α、结肠特异性抗原-p (CSAp)、CEA (CEACAM5)、CEACAM6、c-met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、GAGE、gp100、GROB、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜促性腺激素(HCG)和其亚单位、HER2/neu、HMGB-1、低氧可诱导因子(HIF-1)、HSP70-2M、HST-2、Ia、IGF-1R、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、KC4抗原、KS-1抗原、KS1-4、Le-Y、LDR/FUT、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-3、MART-1、MART-2、NY-ESO-1、TRAG-3、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、NCA66、NCA95、NCA90、胰腺癌粘蛋白、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、前列腺酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、存活蛋白、存活蛋白-2B、TAC、TAG-72、腱生蛋白、TRAIL受体、TNF-α、Tn抗原、汤姆森-弗里德里希抗原、肿瘤坏死抗原、TROP-2、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、17-1A-抗原、补体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管生成标记物、bcl-2、bcl-6、Kras、cMET、致癌基因产物、HIV病毒、结核分枝杆菌、无乳链球菌、抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌、嗜肺军团菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎球菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、B型流感嗜血杆菌、苍白密螺旋体、莱姆病螺旋体、铜绿假单胞菌、麻风分枝杆菌、流产布鲁氏菌、狂犬病病毒、流感病毒、巨细胞病毒、I型单纯疱疹病毒、II型单纯疱疹病毒、人血清细小样病毒、呼吸道合胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、疣病毒、蓝舌病病毒、仙台病毒、猫白血病毒、呼肠孤病毒、脊髓灰质炎病毒、猿猴病毒40、小鼠乳腺瘤病毒、登革热病毒、风疹病毒、西尼罗河病毒、恶性疟原虫、间日疟原虫、刚地弓形虫、让氏锥虫、克氏锥虫、罗德西亚锥虫、布氏锥虫、曼森氏裂体吸虫、日本裂体吸虫、牛巴贝虫、艾美耳球虫、旋盘尾丝虫、热带利什曼虫、旋毛虫、小泰勒虫、泡状带绦虫、羊绦虫、牛肉绦虫、细粒棘球绦虫、科氏中殖孔绦虫、关节炎支原体、鼻支原体、口腔支原体、精氨酸支原体、拉氏无胆甾原体、唾液支原体和肺炎支原体。
34. 如权利要求33所述的组合物，其中所述第一抗体或其片段结合于CD3。
35. 如权利要求33所述的组合物，其中所述第二抗体或其片段结合于选自CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R的抗原。
36. 如权利要求33所述的组合物，其中所述第二抗体选自hR1 (抗IGF-1R)、hPAM4 (抗粘蛋白)、KC4 (抗粘蛋白)、hA20 (抗CD20)、hA19 (抗CD19)、hIMMU31 (抗AFP)、hLL1 (抗CD74)、hLL2 (抗CD22)、RFB4 (抗CD22)、hMu-9 (抗CSAp)、hL243 (抗HLA-DR)、hMN-14 (抗CEACAM5)、hMN-15 (抗CEACAM6)、hRS7 (抗TROP-2)、hMN-3 (抗CEACAM6)、CC49 (抗TAG-72)、J591 (抗PSMA)、D2/B (抗PSMA)、G250 (抗碳酸酐酶IX)、英夫利昔单抗(抗TNF-α)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(抗TNF-α)、阿达木单抗(抗TNF-α)、阿仑单抗(抗CD52)、贝伐单抗(抗VEGF)、西妥昔单抗(抗EGFR)、吉姆单抗(抗CD33)、替伊莫单抗(抗CD20)、帕尼单抗(抗EGFR)、利妥昔单抗(抗CD20)、托西莫单抗(抗CD20)、GA101 (抗CD20)、曲妥单抗(抗HER2/neu)、托珠单抗(抗IL-6受体)、巴利昔单抗(抗CD25)、达克珠单抗(抗CD25)、依法利珠单抗(抗CD11a)、莫罗单抗-CD3 (抗CD3受体)、那他珠单抗(抗α4整合素)、P4/D10 (抗gp120)和奥玛珠单抗(抗IgE)。
37. 如权利要求33所述的组合物，其中所述第二抗体选自hA19、hR1、hPAM4、hA20 (维妥珠单抗)、hIMMU31、hLL1 (米拉珠单抗)、hLL2 (依帕珠单抗)、hMu-9、hL243、hMN-14、hMN-15、hRS7和hMN-3。
38. 如权利要求32所述的组合物，其中所述干扰素是干扰素α。
39. 如权利要求32所述的组合物，其中所述检查点抑制子抗体选自兰利珠单抗(MK-3475)、尼鲁单抗(BMS-936558)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利利单抗、IPH2101 (Innate Pharma)和曲美目单抗。
40. 如权利要求32所述的组合物，其中所述检查点抑制子抗体结合于选自CTLA4、PD1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR和TIM3的抗原。
41. 如权利要求32所述的组合物，其中所述抗体-药物缀合物是选自hLL1-多柔比星、hRS7-SN-38、hMN-14-SN-38、hLL2-SN-38、hA20-SN-38、hPAM4-SN-38、hLL1-SN-38、hRS7-Pro-2-P-Dox、hMN-14-Pro-2-P-Dox、hLL2-Pro-2-P-Dox、hA20-Pro-2-P-Dox、hPAM4-Pro-2-P-Dox、hLL1-Pro-2-P-Dox、P4/D10-多柔比星、吉姆单抗-奥佐米星、贝伦妥单抗-维多汀、曲妥单抗-安坦辛、伊珠单抗-奥佐米星、格巴妥莫单抗-维多汀、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN-75、SGN-CD19A、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、ASG-5ME、ASG-22ME、ASG-16M8F、MDX-1203、MLN-0264、抗PSMA ADC、RG-7450、RG-7458、RG-7593、RG-7596、RG-7598、RG-7599、RG-7600、RG-7636、ABT-414、IMGN-853、IMGN-529、伏司妥珠单抗-马佛多汀和洛妥珠单抗-默坦辛。
42. 如权利要求32所述的组合物，其中所述白细胞重新定向双特异性抗体包含：
a) 与AD (锚定结构域)部分缀合的第一抗体或其抗原结合片段，其中所述AD部分的氨基酸序列来自于AKAP蛋白质；和
b) 与DDD (二聚和对接结构域)部分缀合的第二抗体或其抗原结合片段，其中所述DDD部分的氨基酸序列来自于蛋白激酶A (PKA)调节亚单位RIα、RIβ、RIIα或RIIβ；
其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体与所述AD部分的一个拷贝结合以形成复合物。
43. 如权利要求42所述的组合物，其中所述DDD部分的氨基酸序列是选自RIIα的残基1-44、RIIβ的残基1-44、RIα的残基12-61和RIβ的残基13-66。”
驳回决定认为：权利要求1-43中涉及：ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向bsAb；和ADC加白细胞重定向bsAb加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体的组合的并列技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1要求保护两种或更多种药剂的组合在制备用于诱导对癌症或传染病的免疫应答的药物中的用途。对比文件1（CN102481348A，公开日：2012年05月30日）公开了包含DNL构建体的组合物用于治疗肿瘤（参见说明书第17-18段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1要求保护的制药用途中还包括使用抗体-药物缀合物(ADC)或ADC和检查点抑制子抗体。对比文件2（CN101287498A，公开日：2008年10月15日）公开了使用ADC与另一种治疗剂共同施用治疗癌症，另一种治疗剂是抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂、皮质类固醇或其组合。免疫刺激剂包括a干扰素或γ干扰素。其中PSMA介导的疾病是癌症（参见说明书第9-10页）。可见，对比文件2给出了将ADC与其他抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂组合的技术启示。在对比文件1的基础上，结合对比文件2，本领域技术人员有动机将ADC与干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素及白细胞重新定向双特异性抗体组合。并且，对比文件1还公开了可同时或相继使用治疗有效量的另一种抗体，所述抗体结合靶细胞表面上另一种抗原或与所述抗原反应来补充双特异性免疫细胞因子DNL构建体的施用（参见说明书第223段）。在此基础上，本领域技术人员有动机在组合物中进一步加入检查点抑制子抗体，以实现更好的治疗效果。因此，权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，不同机理和成分的药物组合物的协同效应是可以预期的，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。同理，权利要求8和26不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-7、9、10、12、14-25、27-31为权利要求1的从属权利要求，附加技术特征或者被对比文件1中公开，或者不具有限定作用，或者为本领域常规技术选择，因而也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求32-39和42-43要求保护组合物，所述组合物分别对应于权利要求1-6、8-9和16-17的制药用途制备的产品。由于制药用途不具备创造性，有该用途制备的组合物产品的技术方案也是显而易见的。权利要求32-39和42-43不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。驳回决定其他说明部分指出：权利要求1-43涉及ADC加白细胞重定向bsAb的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1与对比文件1的区别在于，权利要求1中包括ADC，不包括干扰素α。对比文件2给出了将ADC与其他抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂组合的技术启示。在对比文件1的基础，结合对比文件2，权利要求1是显而易见的，实施例13不能证明药物组合物具有协同作用，且不同机理和成分的药物组合物的协同效应是可以预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相似的，权利要求2-43也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人IBC药品公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月16日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了修改后的权利要求书（共8页，34项）。修改之处在于：删除了权利要求中涉及“传染病”的并列技术方案和权利要求19、28，并相应地删除了第二抗体或其结合片段所结合的靶抗原中涉及传染病相关的靶抗原；将权利要求2、3、8，以及权利要求11中抗体-药物缀合物选自IMMU-132(hRS7-SN-38)和IMMU-130(hMN-14-SN-38)限定入权利要求1。按照修改后的权利要求1适应性地修改了权利要求21（即原权利要求26）和权利要求26（即原权利要求32），并适应性地修改了其他权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：（1）对比文件1没有公开或教导选择ADC加白细胞重定向bsAb，更不用说额外选择干扰素α或干扰素α加检查点抑制子抗体。对比文件2仅涉及包含结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抗体或其抗原结合片段的ADC，与本发明的ADC不同。基于对比文件1和2，本领域技术人员没有动机将ADC与白细胞重定向bsAb组合。（2）基于对比文件1或2不能预期ADC加白细胞重定向bsAb的协同效果，而本申请实施例11、12和14证实了这一协同效果。因此，修改后的权利要求1-34具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了DNL构建体可包含一种或多种结合除CD20和/或HLA-DR外的抗原的抗体或其片段，所述抗原可选自CD3、CD16等。对比文件1还公开了可同时或相继使用治疗有效量的另一种抗体，所述抗体结合靶细胞表面上另一种抗原或与所述抗原反应来补充双特异性免疫细胞因子DNL构建体的施用。对比文件1还公开了DNL构建体中包括IFN-a2b，DNL、ADC等抗体药物与IFN-a组合的协同抗癌效果是可以预期的。对比文件2给出了将ADC与其他抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂组合的技术启示。在对比文件1和对比文件2公开的内容基础上，本领域技术人员在具体的癌症治疗中有动机将可商业获得的、针对不同靶细胞表面抗原的DNL与ADC组合，或者在此组合基础上添加具有抗肿瘤活性的INF-a和/或检查点抑制子抗体，以提高治疗效果。抗体与IFN-α联合治疗可提高治疗效果已经被对比文件1公开。申请人的意见陈述观点不成立。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1要求保护两种或更多种药剂的组合在制备用于诱导对癌症或传染病的免疫应答的药物中的用途。其中，所述“向患有癌症的受试者施用所述组合”和“两种或更多种药剂的施用诱导针对所述癌症的白细胞介导的免疫应答”分别是对给药方案和治疗效果的限定，没有改变药物组合物的结构和/或组成以及所针对的疾病，因而对权利要求的保护范围没有实质的限定作用。因此，对于涉及“ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb”或“ADC加白细胞重定向bsAb加干扰素α加检查点抑制子抗体”的两个并列技术方案：权利要求1与对比文件1（参见说明书第17、18、22、23）相比的区别特征在于：（1）限定了第一抗体或其抗原结合片段结合于CD3或CD16；（2）药剂的组合中还包括ADC，并限定了ADC的种类；（3）或者药剂的组合中进一步还包括检查点抑制子抗体。其实际解决的技术问题是：提供新的药物组合方式。对于区别技术特征（1），对比文件1公开了DNL构建体，其中一个抗体或抗原结合片段可以结合于CD3或CD16等多种抗原，在此基础上，本领域技术人员根据所针对的靶细胞的种类，有动机从对比文件1公开的多个靶抗原中常规选择CD3或CD16（即DNL构建体为白细胞重定向bsAb）；对于区别技术特征（2），对比文件2（参见说明书第9页第4段-第10页第2段）给出了将ADC与其他抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂组合的技术启示。而hMN-14-SN-38（IMMU-130）和hRS7-SN-38（IMMU132）均是本领域技术人员可以常规选用的现有技术已知的ADC药物。对于区别技术特征（3），对比文件1（参见第223页）还公开了可同时或相继地施用治疗有效量的另一种抗体（所述抗体结合靶细胞表面上的另一种抗原或与所述抗原反应）。而选用现有技术已知的免疫检查点抑制抗体属于本领域常规技术手段。因而，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和本领域的常规选择获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。对于涉及“ADC加白细胞重定向bsAb”的并列技术方案：权利要求1与对比文件1相比的区别特征在于：（1）限定了第一抗体或其抗原结合片段结合于CD3或CD16；药剂的组合中还包括ADC，并限定了ADC的种类；（2）药剂的组合中不含干扰素α。其实际解决的技术问题是：提供新的药物组合方式。然而，（1）本领域技术人员在对比文件1的基础上，有动机从对比文件1公开的多个靶抗原中常规选择CD3或CD16（即DNL构建体为白细胞重定向bsAb）；在对比文件2的启示下，有动机常规选用现有技术已知的ADC药物hMN-14-SN-38（IMMU-130）和hRS7-SN-38（IMMU132）加入药剂的组合；（2）对比文件1（参见说明书第18段）还公开了多功能复合物的每一种组分独立地具有抗肿瘤活性，但所述组合的构建体显示比任何单一成分或以未缀合的形式施用的单一成分的混合物更大的功效。因而，本领域技术人员能够预期单独的白细胞重定向bsAb具有抗肿瘤活性，省去IFN-α后其功能也相应地消失，从而可以根据需要常规选择省却IFN-α。因而，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和本领域的常规选择获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求2-20的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者对权利要求的保护范围不起限定作用，或者为本领域常规技术选择，因而也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于相同的理由，权利要求21-34也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：对比文件1和2给出了白细胞重组定向双特异性抗体、TNF-α2b、ADC和其他抗体联合使用的技术启示，具体白细胞重组定向双特异性抗体、TNF-α2b和其他抗体是本领域的常规选择；实施例11-14记载的实验数据或者不涉及请求保护的技术方案，或者因缺少合适的对照实验和实验样本量不足等问题导致其不足以证明请求保护的技术方案具有创造性，且ADC加干扰素α组合具有协同作用已经被对比文件1公开。
复审请求人于2019年05月10日提交了意见陈述书，并提交了修改后的权利要求书（共5页，27项）。修改之处在于，复审请求人将独立权利要求1、21和26的药剂组合限定为“ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb”，将权利要求2和28中的技术特征“结合于靶抗原的第二抗体或其抗原结合片段，所述靶抗原选自：CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R”限定入权利要求1、21和26中，删除了权利要求3-5、29-31中的部分并列技术方案，适应性地修改权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：对比文件1并未教导或暗示ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb的具体组合；对比文件2实施例仅例示了PSMA加MMAE或MMAF，与本发明所要求的ADC（即hRS7-SN-38或hMN-14-SN-38）完全不同，且对于有效诱导对癌症的免疫应答，对比文件2除了ADC之外没有提供任何包含特定药剂的指导。因此，基于D1和D2，本领域技术人员将没有动机具体得到上述组合以诱导对癌症的免疫应答。此外，实施例14证实在含ADC(IMMU-130)、T细胞重定向bsAb((E1)-3s)和干扰素-α的组合疗法后，患者的一般状况得到改善，且恢复其日常活动，显示出有益效果。基于以上理由，请求人认为修改后的权利要求1-27具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。修改后的权利要求书如下：
“1. 以下药剂的组合在制备用于诱导对癌症的免疫应答的药物中的用途，所述组合选自：
ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb，
包括向患有癌症的受试者施用所述组合；
其中所述药剂的施用诱导针对所述癌症的白细胞介导的免疫应答，
其中ADC是hRS7-SN-38或hMN-14-SN-38，
其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 结合于CD3或CD16的第一抗体或其抗原结合片段；和
b) 结合于靶抗原的第二抗体或其抗原结合片段，所述靶抗原选自：CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述第二抗体选自hPAM4 (抗粘蛋白)、KC4 (抗粘蛋白)、hA20 (抗CD20)、hA19 (抗CD19)、hIMMU31 (抗AFP)、hLL1 (抗CD74)、hLL2 (抗CD22)、RFB4 (抗CD22)、hL243 (抗HLA-DR)、hMN-14 (抗CEACAM5)、hMN-15 (抗CEACAM6)、hRS7 (抗TROP-2)、hMN-3 (抗CEACAM6)、替伊莫单抗(抗CD20)、利妥昔单抗(抗CD20)、托西莫单抗(抗CD20)和GA101 (抗CD20)。
3. 如权利要求1所述的用途，其中所述第二抗体选自hA19、hPAM4、hA20 (维妥珠单抗(veltuzumab))、hIMMU31、hLL1 (米拉珠单抗(milatuzumab))、hLL2 (依帕珠单抗)、hL243、hMN-14、hMN-15、hRS7和hMN-3。
4. 如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向bsAb选自布利莫单抗(blinatumomab)、MT110、卡妥索单抗(catumaxomab)、厄妥索单抗、FBTA05和TRBS07。
5. 如权利要求1所述的用途，其中所述药剂是同时或相继施用。
6. 如权利要求1所述的用途，其中ADC是在任何其它药剂之前施用。
7. 如权利要求1所述的用途，其中所述干扰素α是作为游离干扰素α、PEG化干扰素α、干扰素α融合蛋白质或与抗体缀合的干扰素α来施用。
8. 如权利要求1所述的用途，其中所述第一抗体片段和所述第二抗体片段选自scFv、Fab和dAb。
9. 如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 与AD (锚定结构域)部分缀合的第一抗体或其抗原结合片段，其中所述AD部分的氨基酸序列来自于AKAP蛋白质；和
b) 与DDD (二聚和对接结构域)部分缀合的第二抗体或其抗原结合片段，其中所述DDD部分的氨基酸序列来自于蛋白激酶A (PKA)调节亚单位RIα、RIβ、RIIα或RIIβ；
其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体与所述AD部分的一个拷贝结合以形成复合物。
10. 如权利要求9所述的用途，其中所述DDD部分的氨基酸序列选自RIIα的残基1-44、RIIβ的残基1-44、RIα的残基12-61和RIβ的残基13-66。
11. 如权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、华氏巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。
12. 如权利要求1所述的用途，其还包括向所述受试者施用治疗剂。
13. 如权利要求12所述的用途，其中所述治疗剂选自抗体、抗体片段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、免疫调节剂、细胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)、硼化合物和放射性同位素。
14. 如权利要求13所述的用途，其中所述药物选自5-氟尿嘧啶、阿法替尼（afatinib）、阿普立定(aplidin)、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类、阿西替尼(axitinib)、AVL-101、AVL-291、苯达莫司汀、争光霉素、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼、苔藓抑素-1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、亚硝脲氮芥、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、Cox-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、camptothecans、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼(dasatinib)、地尼西宝(dinaciclib)、多西他赛、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、2-吡咯啉并多柔比星(2P-DOX)、氰基吗啉基多柔比星、多柔比星葡萄糖醛酸苷、表柔比星葡萄糖醛酸苷、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、埃罗替尼、恩替诺特(entinostat)、雌激素受体结合剂、依托泊苷(VP16)、依托泊苷葡萄糖醛酸苷、依托泊苷磷酸盐、依西美坦、芬戈莫德（fingolimod）、氟尿苷(FUdR)、3',5'-O-二油酰基-FudR (FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法呢基蛋白转移酶抑制剂、夫拉平度(flavopiridol)、福他替尼(fostamatinib)、吉尼替比(ganetespib)、GDC-0834、GS-1101、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、艾代拉利司(idelalisib)、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、L-天冬酰胺酶、、拉帕替尼（lapatinib）、来那度胺(lenolidamide)、甲酰四氢叶酸、LFM-A13、环己亚硝脲、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、光神霉素、丝裂霉素、米托坦、诺维本、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、亚硝基脲、奥拉帕尼(olaparib)、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、PCI-32765、喷司他丁、Pro-2-P-Dox、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、索拉非尼（sorafenib）、链脲霉素、SU11248、舒尼替尼(sunitinib)、它莫西芬、替莫唑胺(DTIC的水溶液形式)、反铂(transplatinum)、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、尿嘧啶芥(uracil mustard)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春瑞滨、长春花碱、长春新碱、长春花生物碱和ZD1839。
15. 如权利要求13所述的用途，其中所述趋化因子选自RANTES、MCAF、MIP1-α、MIP1-β和IP-10。
16. 如权利要求13所述的用途，其中所述免疫调节剂选自细胞因子、干细胞生长因子、淋巴细胞毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)、促红细胞生成素和促血小板生成素。
17. 如权利要求13所述的用途，其中所述细胞因子选自人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成激素(LH)、肝生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子β、苗勒氏管抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、活化素、血管内皮生长因子、整合素、血小板生成素(TPO)、神经生长因子(NGF)、NGF-β、血小板生长因子、转化生长因子(TGF)、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子II、促红细胞生成素(EPO)、骨诱导因子、干扰素、干扰素α、干扰素β、干扰素λ、集落刺激因子(CSF)、巨噬细胞-CSF (M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、白介素-1 (IL-1)、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、LIF、kit配体、FLT-3、制管张素、血小板反应蛋白、内皮抑素、肿瘤坏死因子和LT(淋巴毒素)。
18. 以下药剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合选自：
ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb，
其包括向患有癌症的受试者施用所述组合；
其中所述药剂的施用诱导白细胞介导的针对所述疾病的免疫应答，
其中ADC是hRS7-SN-38或hMN-14-SN-38，
其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 结合于CD3或CD16的第一抗体或其抗原结合片段；和
b) 结合于靶抗原的第二抗体或其抗原结合片段，所述靶抗原选自：CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R。
19. 如权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、华氏巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。
20. 如权利要求18所述的用途，其还包括向所述受试者施用治疗剂。
21. 如权利要求20所述的用途，其中所述治疗剂选自抗体、抗体片段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、免疫调节剂、细胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)、硼化合物和放射性同位素。
22. 如权利要求18所述的用途，其还包括向所述受试者施用靶结合蛋白，其包含：
(a) 第一多肽，其包含由第一肽连接子连接于VL-CL免疫球蛋白结构域的CL的第一单链Fv结合位点(scFv)；和
(b) 第二多肽，其包含由第二肽连接子连接于VH-CH1免疫球蛋白结构域的CH1的第二单链Fv结合位点(scFv)，其中所述CH1是人类IgG1 CH1；
其中所述第一scFv和所述第二scFv各自独立地形成靶结合位点，且其中所述VL区和所述VH区缔合以形成靶结合位点；其中所述第二肽连接子中的半胱氨酸残基与所述CL区形成二硫键；且其中所述三个靶结合位点结合于选自肿瘤相关抗原、和由效应子T细胞、NK细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞表达的抗原的抗原。
23. 一种组合物，其包含以下药剂的组合：
ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb，
其中所述组合物的施用诱导白细胞介导的针对所述疾病的免疫应答，
其中ADC是hRS7-SN-38或hMN-14-SN-38，
其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 结合于CD3或CD16的第一抗体或其抗原结合片段；和
b) 结合于选自以下各项的靶抗原的第二抗体或其抗原结合片段：CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R。
24. 如权利要求23所述的组合物，其中所述第二抗体选自hPAM4 (抗粘蛋白)、KC4 (抗粘蛋白)、hA20 (抗CD20)、hA19 (抗CD19)、hIMMU31 (抗AFP)、hLL1 (抗CD74)、hLL2 (抗CD22)、RFB4 (抗CD22)、hL243 (抗HLA-DR)、hMN-14 (抗CEACAM5)、hMN-15 (抗CEACAM6)、hRS7 (抗TROP-2)、hMN-3 (抗CEACAM6)、替伊莫单抗(抗CD20)、利妥昔单抗(抗CD20)、托西莫单抗(抗CD20)和GA101 (抗CD20)。
25. 如权利要求23所述的组合物，其中所述第二抗体选自hA19、hPAM4、hA20 (维妥珠单抗)、hIMMU31、hLL1 (米拉珠单抗)、hLL2 (依帕珠单抗)、hL243、hMN-14、hMN-15、hRS7和hMN-3。
26. 如权利要求23所述的组合物，其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：
a) 与AD (锚定结构域)部分缀合的第一抗体或其抗原结合片段，其中所述AD部分的氨基酸序列来自于AKAP蛋白质；和
b) 与DDD (二聚和对接结构域)部分缀合的第二抗体或其抗原结合片段，其中所述DDD部分的氨基酸序列来自于蛋白激酶A (PKA)调节亚单位RIα、RIβ、RIIα或RIIβ；
其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体与所述AD部分的一个拷贝结合以形成复合物。
27. 如权利要求26所述的组合物，其中所述DDD部分的氨基酸序列选自RIIα的残基1-44、RIIβ的残基1-44、RIα的残基12-61和RIβ的残基13-66。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在复审阶段于2019年05月10日提交了修改的权利要求书全文替换页（共5页，27项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2015年09月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请的中文译文的说明书第1-662段（第1-144页）、说明书附图图1-图21（第1-24页）、说明书摘要、摘要附图及说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-53页；以及2019年05月10日提交的权利要求第1-27项。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术结合的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就可以得到的，并且发明的技术效果是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体在本案中：
1.权利要求1要求保护ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb的组合在制备用于诱导对癌症的免疫应答的药物中的用途。其中，所述“向患有癌症的受试者施用所述组合”和“所述药剂的施用诱导针对所述癌症的白细胞介导的免疫应答”分别是对给药方案和治疗效果的限定，没有改变药物组合物的结构和/或组成以及所针对的疾病，因而对权利要求的保护范围没有实质的限定作用。对比文件1公开了DNL构建体包含抗-CD20抗体，例如veltuzumab、抗-HLA-DR抗体片段例如hL243和细胞因子例如IFN-α2b（即干扰素α的下位概念），此类DNL构建体对于造血恶性肿瘤和表达CD20、HLA-DR或两者的其他肿瘤的治疗是高度有效的。DNL构建体可包含一种或多种结合除CD20和/或HLA-DR外的抗原的抗体或其片段，所述抗原可选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD14、CD16、CD25、CD30、CD40、CD40L、CD45、CD64、CD74、CEACAM-6以及CD19、CD20、CD22、CD74、CEACAM5、MUC5、PAM4抗原、EGP-1（即TROP-2）、HLA-DR。可利用的示例性抗体包括但不限于hR1（抗-IGF-1R）、hPAM4（抗-粘蛋白，即抗MUC5AC）、hA20（抗-CD20）、hA19（抗-CD19）、hIMMU31（抗-AFP）、hLL1(抗-CD74)、hLL2（抗-CD22）、hMu-9（抗-CSAp）、hL243（抗-HLA-DR）、hMN-14（抗-CEACAM5）、hMN-15（抗-CEACAM6）、hRS7（抗-EGP-1，即抗-TROP-2）、hMN-3（抗-CEACAM6）等（参见说明书第17，18，22，23段）。
权利要求1与对比文件1相比的区别特征在于：（1）限定了第一抗体或其抗原结合片段结合于CD3或CD16；（2）药剂的组合中还包括ADC，并限定了ADC的种类；（3）对第二抗体或其片段进行了限定。其实际解决的技术问题是：提供新的药物组合方式。然而，（1）如前所述，对比文件1公开了DNL构建体，其中一个抗体或抗原结合片段可以结合于CD3或CD16等多种抗原，在此基础上，本领域技术人员根据所针对的靶细胞的种类，有动机从对比文件1公开的多个靶抗原中常规选择CD3或CD16（即DNL构建体为白细胞重定向bsAb）；（2）对比文件2公开了使用ADC与另一治疗剂共同施用治疗癌症，另一种治疗剂是抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂、皮质类固醇或其组合。免疫刺激剂包括干扰素α或干扰素β（参见说明书第9页第4段-第10页第2段）。可见，对比文件2给出了将ADC与其他抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂组合的技术启示。而hMN-14-SN-38（IMMU-130）和hRS7-SN-38（IMMU132）均是本领域技术人员可以常规选用的现有技术已知的ADC药物。（3）对比文件1公开了其中一个抗体是抗CD20抗体例如veltuzumab，或者抗-HLA-DR抗体片段例如hL243，本领域技术人员可以常规选择上述抗体。因而，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和本领域的常规选择获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，其所能达到的技术效果也是可以合理预期的，因此，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
2. 权利要求2、3进一步对第二抗体或其片段进行了限定；权利要求4进一步限定了白细胞重定向bsAb的种类；权利要求5、6进一步限定了给药顺序；权利要求7进一步限定了干扰素的种类。
（1）权利要求2-3所列抗体或者被对比文件1公开（参见第22-23段），或者属于本领域已知的抗肿瘤抗体，本领域技术人员在对比文件1的基础上，有动机常规选择将其用于构建DNL构建体。
（2）权利要求4所列白细胞重定向bsAb属于本领域已知的抗体，本领域技术人员可以常规选择将其用于制备用于诱导对癌症的免疫应答的药物中的用途。
（3）权利要求5、6仅是对给药方案的进一步限定，对权利要求的保护范围没有实质的影响。
（4）权利要求7所列干扰素均为常用于治疗肿瘤的干扰素类型，本领域技术人员可以常规选择使用。
因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.权利要求8进一步限定了第一抗体和第二抗体的片段的形式。对比文件1还公开了“抗体片段”是完整抗体的部分，例如F(ab′)2、Fab′、Fab、Fv、sFv、scFv等（参见说明书第193段）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4.权利要求9、10进一步限定了白细胞重定向双特异性抗体的结构。对比文件1还公开了作为连接模块(Linker Module)的人RIIα的DDD和AKAP的AD。“停靠-和-加锁”法的一般方法如下。通过将DDD序列与A的前体连接(结果产生在下文中称为a的第一组分)来构建的实体A。因为DDD序列可引起二聚体的自发形成，因此A可由a2组成。可通过将AD序列与B的前体连接(结果产生在下文中称为b的第二组分)来构建实体B。a2中包含的DDD的二聚基元可产生用于与b中包含的AD序列结合的停靠位点，从而促进a2与b的容易缔合以形成由a2b组成的三聚复合物。在某些实施方案中，整合入免疫细胞因子DNL复合物的AD和DDD序列包含下文中的DDD1和AD1的氨基酸序列。AD和DDD序列包含DDD2和AD2的氨基酸序列，所述序列经设计促进DDD与AD部分之间二硫键的形成。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA( SEQ ID NO：13)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(SEQ ID NO：14)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(SEQ ID NO：15)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(SEQ ID NO：16)
DDD1和DDD2包含蛋白激酶A的人RIIα形式的DDD序列。DDD和AD部分可基于蛋白激酶A的人RIIα形式的DDD序列和相应的AKAP序列，如下文中的DDD3、DDD3C和AD3中所举例说明的。
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFEREKEEAK(SEQ ID NO：17，即RIα的12-61位)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(SEQ ID NO：18)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(SEQ ID NO：19)
还可设计和利用基于已知的人RIβ和RIIβ氨基酸序列的其它可选择的DDD部分，例如，NCBI登录号NP_001158233和 NP_002727（参见说明书第54-55和第59-75段）。可见，对比文件1已经公开了权利要求9、10的附加技术特征，且权利要求10所列其他DDD部分的氨基酸序列也是本领域已知的可用于构建DNL的DDD部分。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9、10也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
5.权利要求11为权利要求1的从属权利要求。对比文件1还公开了疾病包括但不限于非-何杰金氏淋巴瘤、B细胞急性和慢性淋巴性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多毛细胞白血病，急性和慢性髓样白血病、T细胞淋巴瘤和白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤和皮肤癌。癌症可选自口腔癌、胃肠道癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。此外，本发明的DNL构建体可用于治疗自身免疫性疾病例如急性特发性血小板减少性紫癜、慢性特发性血小板减少性紫癜、皮肌炎、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)、重症肌无力、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、多腺性综合征、大疱性类天疱疮、糖尿病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、链球菌感染后的肾炎 (post-streptococcal nephritis)、结节性红斑、高安(氏)动脉炎(Takayasu′s arteritis)、艾迪生病(Addison′s disease)、类风湿性关节炎、多发性硬化、结节病、溃疡性结肠炎、多形性红斑、IgA肾病、结节性多动脉炎、关节强硬性脊椎炎、古德帕斯丘综合征(Goodpasture′s syndrome)、血栓闭塞性脉管炎(thromboangitisubiteran)、斯耶格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、甲状腺毒症、硬皮病、慢性活动性肝炎、多肌炎/皮肌炎、多软骨炎、寻常性天疱疮、韦格纳氏肉芽肿(Wegener′s granulomatisis)、膜性肾病、肌萎缩侧索硬化、脊髓痨、巨细胞性动脉炎/多肌痛、恶性贫血、急进性肾小球肾炎、银屑病或纤维性肺泡炎。在某些实施方案中，受试抗体可用于治疗白血病例如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病或急性髓样白血病（参见说明书第25段）。在此基础上，本领域技术人员能够根据已知的所限定的疾病与治疗抗体之间的对应关系，选择用于构建DNL构建体的抗体，并将其用于治疗权利要求11中限定的疾病。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
6.权利要求12进一步限定了还包括向所属受试者施用治疗剂；权利要求13-17进一步限定了治疗剂的类型。首先，权利要求12-17并非是对药剂组合的结构和/或组成的进一步限定，其仅是对治疗方案的限定，对权利要求的保护范围没有实质的影响。其次，对比文件1还公开了治疗剂，将其缀合至本发明的DNL复合物，或在抗体施用之前、同时或之后分开地施用其，所述治疗剂是例如细胞毒素剂、抗-血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、激素拮抗剂、趋化因子、药物、前体药物、毒素、酶或其它试剂。使用的药物可具有选自抗有丝分裂剂、抗激酶、烷化剂、抗代谢物、抗生素、生物碱、抗-血管生成剂、促细胞凋亡剂和其组合的药物特性。使用的示例性药物可包括5-氟尿嘧啶、aplidin、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、苔藓抑素1、白消安、加利车霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、卡莫司汀、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、COX-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、多西他赛、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、2-二氢吡咯多柔比星(2P-DOX)、氰基-吗啉代多柔比星、葡糖苷酸多柔比星、葡糖苷酸表柔比星、雌莫司汀、表鬼臼毒素、雌激素受体结合剂、依托泊苷(VP16)、葡糖苷酸依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟尿苷(FUdR)、3’,5′-O-二油酰基-FudR(FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法呢基蛋白转化酶抑制剂、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、L-天门冬酰胺酶、来那度胺、亚叶酸钙、洛莫司汀、氮芥、美法仑、巯嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、光辉霉素、丝裂霉素、米托坦、诺维本、硝基脲、普卡霉素(plicomycin)、丙卡巴肼、紫杉醇、喷司他丁、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、链佐星(streptozocin)、他莫昔芬、泰素、替莫唑胺(DTIC的含水形式)、反铂(transplatinum)、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、乌拉莫司汀、长春瑞滨、长春碱、长春新碱和长春花生物碱。使用的毒素可包括蓖麻毒素、相思豆毒素、α毒素、皂草素、核糖核酸酶(RNA酶)，例如豹蛙酶、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素A、美洲商陆抗病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。使用的趋化因子可包括RANTES、MCAF、MIP1-α、MIP1-β和IP-10。在某些实施方案中，可使用抗-血管生成剂例如血管生长抑素(angiostatin)、baculostatin、血管能抑素(canstatin)、乳腺丝抑蛋白(maspin)、抗VEGF抗体、抗-PlGF肽和抗体、抗-血管生长因子抗体、抗Flk-1抗体、抗Flt-1抗体和肽、抗-Kras抗体、抗-cMET抗体、抗-MIF(巨噬细胞迁移-抑制因子)抗体、层粘连蛋白肽、纤连蛋白肽、纤溶酶原激活物抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂、干扰素、白介素12、IP-10、Gro-β、血小板反应蛋白、2-甲氧基雌二醇、增殖蛋白相关蛋白、羧酰胺三唑(carboxiamidotriazole)、CM101、马立马司他(Marimastat)、戊聚糖多硫酸盐、血管生成素-2、干扰素α、除莠霉素A、PNU145156E、16K催乳素片段、Linomide(利诺胺)、沙利度胺、己酮可可碱、染料木黄酮、TNP-470、内皮抑制素、紫杉醇、accutin、血管生长抑素、西多福韦、长春新碱、博莱霉素、AGM-1470、血小板因子4或米诺环素。使用的免疫调节剂可选自细胞因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)、红细胞生成素、血小板生成素和其组合。特别有用的是淋巴毒素例如肿瘤坏死因子(TNF)、造血因子例如白细胞介素(IL)、集落刺激因子例如粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素例如干扰素-α、-β或-γ以及干细胞生长因子例如命名为“S1因子”的干细胞生长因子。细胞因子中包括生长激素例如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素例如卵泡刺激素(FSH)、甲状腺刺激素(TSH)和黄体生成素(LH)；肝细胞生长因子；前列腺素、成纤维生长因子；催乳素；胎盘催乳素、OB蛋白；肿瘤坏死因子-α和-β；苗勒抑制物质(mullerian inhibiting substance)；鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活素；血管内皮生长因子；整合素；血小板生成素(TPO)；神经生长因子例如NGF-β；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)例如TGF-α和TGF-β；胰岛素样生长因子-I和-II；红细胞生成素(EP0)；骨诱导因子；干扰素例如干扰素-α、-β和-γ；集落刺激因子(CSF)例如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；白细胞介素(IL)例如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、kit配体或FLT-3、血管生长抑素、血小板反应蛋白、内皮抑制素、肿瘤坏死因子和LT（参见说明书第209-214段）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12-17不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
7.权利要求18请求保护两种或更多种药剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途；权利要求19是对癌症种类的进一步限定；权利要求20进一步限定向所述受试者施用治疗剂；权利要求21进一步限定了治疗剂的种类。基于与针对权利要求1、11-13的评述相同的理由，权利要求18-21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
8.权利要求22进一步限定向所述受试者施用靶结合蛋白。首先，其并非是对药剂组合的结构和/或组成的进一步限定，其仅是对治疗方案的限定，对权利要求的保护范围没有实质的影响；其次，对比文件1还公开了可同时或相继使用治疗有效量的另一种抗体，所述抗体结合靶细胞表面上另一种抗原或与所述抗原反应来补充双特异性免疫细胞因子DNL构建体的施用（参见说明书第223段）。在此基础上，本领域技术人员可以很容易想到将靶结合蛋白用于制备药物，其具体结构也是现有技术常规的抗体结构。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求22不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
9.权利要求23-27要求保护组合物，所述组合物分别对应于权利要求1-3和9、10的制药用途中所使用的两种或更多种药剂的组合。基于与针对权利要求1-3和9、10相同的理由，权利要求23-27不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
三、针对复审请求人意见陈述的答复
合议组认为：（1）如针对权利要求1的评述中所述，对比文件1公开了包含DNL构建体（即白细胞重定向双特异性抗体）加TNF-α2b的组合用于治疗肿瘤，以及进一步地组合中还可以包含其他抗体，并公开了一系列可以用于制备DNL构建体的抗体种类。对比文件2则给出了可以将治疗同一种癌症的ADC药物与其他治疗剂联合使用的技术启示。因而，对比文件1和2共同给出了ADC加干扰素α加白细胞重定向bsAb的组合可用于治疗癌症的技术启示。在此基础上，本领域技术人员根据所需治疗的具体癌症种类，可以常规选择现有技术已知的可用于治疗同一种癌症的具体的针对不同靶细胞表面抗原的白细胞重定向双特异性抗体（例如抗CD3-抗CD20的双抗等）、ADC、以及其他抗体（例如检查点抑制子抗体）。尽管，一方面，对比文件2具体使用的ADC与本申请权利要求1中限定的ADC不同，但这属于本领域技术人员根据所针对的癌种的不同可以做出的常规选择；另一方面，对比文件2没有教导或暗示除ADC以外的其他任何特定药剂，但本领域技术人员可以常规从已知抗肿瘤剂、免疫刺激剂和免疫调节剂中选择干扰素α和白细胞重定向bsAb。（2）本申请实施例14记载了ADC、T细胞重定向bsAb和TNF-α组合使用的效果，但上述药剂组合能够治疗肿瘤的技术效果是本领域技术人员基于对比文件1和2能够预料到的，且实施例14仅记载了单个患者使用上述组合后的治疗效果，没有记载分开施用单种药剂的效果，因而不能得出组合疗法提供了特定的协同反应的结论。即使，复审请求人提供分开施用单种药剂的实验数据以用于比较，则：由于仅有一例病患的数据，受到个体差异等的影响，也无法得出组合疗法提供了特定的协同反应的结论。对比文件1也公开了IFN-a的抗肿瘤作用机理，以及使用抗体与IFN-a的联合治疗可提高抗体的治疗功效（参见说明书第9-14和18段）。即ADC、T细胞重定向bsAb加干扰素α组合具有协同效果是可以预料到的技术效果。因此，复审请求人的意见陈述不具备说服力，权利要求1-27仍然不具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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