发明创造名称：用于评价病理性组织内大分子转运的动态增强MRI 成像法和活性剂
外观设计名称：
决定号：186460
决定日：2019-07-19
委内编号：1F238815
优先权日：2012-03-05
申请（专利）号：201380012698.2
申请日：2013-03-05
复审请求人：伯拉考成像股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：豆波建
合议组组长：张婷
参审员：张伟
国际分类号：A61K49/08，A61K49/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款；专利法第22条第3款
决定要点：对于医药用途权利要求而言，如果权利要求中限定的特征不能使其区别于现有技术已经公开的医药用途，则该权利要求不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380012698.2，名称为“用于评价病理性组织内大分子转运的动态增强MRI 成像法和活性剂”的发明专利申请。申请人为伯拉考成像股份公司。本申请的申请日为2013年03月05日，优先权日为2012年03月05日，公开日为2014年11月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月06日发出驳回决定，以权利要求1-23不符合专利法第22条第2款规定的新颖性和权利要求11-19、21、23不符合专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2014年09月05日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文中的说明书第1-484段（即说明书第1-69页）、说明书附图第1-8页、说明书摘要和2017年04月06日提交的权利要求第1-23项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 顺磁性造影剂在制备药物中的用途，所述顺磁性造影剂具有800－3,000Da的分子量并且展示出等于或大于85％的与人血清白蛋白HSA的非共价蛋白结合，该药物用于通过使用DCE-MRI技术获得的HSA局部递送的体内定量而体内非侵害性评估基于关注的大分子溶质外渗的条件和定量评价关注的大分子预期递送入病理性身体区域、部位、组织或肿块，所述病理性身体区域、部位、组织或肿块待被所述关注的大分子溶质治疗。
2. 权利要求1的用途，所述顺磁性造影剂具有至少4小时的在人血液循环中的终末半衰期值，顺磁性造影剂在其结构中包括至少一个顺磁性配合单元和至少一个亲脂性部分，所述亲脂性部分选自胆汁酸残基或环或多环残基。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述定量评价包括得到与所述造影剂在所关注的病理性身体区域、部位或组织内展示出的药代动力学相关的参数的体内DCE-MRI评估值。
4. 权利要求3的用途，其中所述定量评价包括：
a)得到在所述造影剂在所关注的病理性身体区域或部位内通过期间获取的MRI图像集合并且从获取的MRI图像计算造影剂浓度-时间分布图；
b)从所计算的浓度-时间分布图中衍生与所述造影剂在所述病理性组织内展示出的药代动力学相关的数值参数；和
c)从计算的参数值评价所涉及的组织内预计的大分子递送。
5. 权利要求3或4任一项的用途，其中测定的参数选自fPV、Ktrans、 AVGENH、AUC、AUCE、IAUCT、IAUCET、EARLYAUCRATIO和LATEAUCRATIO。
6. 权利要求5的用途，其中测定的参数选自Ktrans、AVGENH、AUC和AUCE或其组合。
7. 权利要求3－6任一项的的用途，其中所述定量评价包括：
a)获取所述造影剂在所涉及的病理性身体区域、组织、部位或肿块内通过期间的DCE-MRI图像集合和任选的另外的具有良好解剖学分辨率的MRI图像；鉴定所关注的部位，典型地是肿瘤部位、参比部位和任选的在采集的DCE-MRI图像内的血管部位；并且得到在所鉴定部位内的信号强度曲线；
b)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AVGENH和/或AUCE的值；
c)将步骤a)得到的MRI信号强度值转化成造影剂浓度值并且绘制浓度-时间曲线图；
d)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AUC的值；
e)用药代动力学模型拟合所述得到的浓度曲线，以得到Ktrans评估值；
f)根据得到的评估参数的评估值评价所关注的大分子溶质的递送。
8. 权利要求3－7任一项的用途，其中基于定期在对整个病理性区域采样的DCE-MRI图像集合的关注的病理性部位(ROI)中测定参数和独立地在参比健康部位中测定参数。
9. 权利要求8的用途，其中所述非侵害性评价通过下列步骤进行：计算参比部位中测定的参数各自的阈值，且然后在各自采集的 DCE-MRI图像中识别那些显示超出了测定的阈值的相关参数值的病理性ROI(s)中的像素。
10. 权利要求9的用途，其中根据显示超出阈值的参数值的像素的分数D计算关注的大分子溶质递送的评估值。
11. 权利要求1－10任一项的用途，其中所述病理性身体区域、部位或组织是肿瘤或癌肿块或慢性发炎的区域。
12. 权利要求1－11任一项的用途，其中所述关注的大分子溶质是具有等于或大于50kDa的分子量的大分子药物或前药。
13. 权利要求12的用途，其中所述大分子药物或前药是大分子抗癌药物或前药。
14. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物或前药是基于抗体或抗体片段的抗癌药物。
15. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物选自Campath?、Avastin?、AdcetrisTM、Erbitux?、Mylotarg?、Yervoy?、Vectibix?、Herceptin?、Bexxar?和Rituxan?。
16. 权利要求10－15任一项的用途，所述药物用于基于D的测量值识别病理性组织或区域或肿瘤块,其中基于大分子溶质外渗和扩散的递送条件被恶性肿瘤适当地满足，所述恶性肿瘤相反地展示出对使用大分子抗癌药物或前药的药理学治疗的渗透抗性，其中使得D值大于0.5的病理性区域或肿瘤部位被认为展示出对于大分子溶质的充分的渗透性。
17. 权利要求16的用途，所述药物用于鉴定渗透-抗性肿瘤。
18. 上述权利要求任一项的用途，其中所述药物用于对肿瘤患者分层次的方案或预测方法，所述肿瘤患者被鉴定为对利用大分子药物或前药的抗癌疗法具有抗性，这种抗性归因于在待治疗的病理性部位或肿瘤块中所述大分子药物或前药的渗透力不足或受损。
19. 权利要求16至18任一项的用途，其中所述药物用于抗癌策略的选择、处置和优化，所述抗癌策略使用单独的或与其他协同作用的活性剂组合的大分子药物或前药，所述其他协同作用的活性剂包括致力于增强大分子药物吸收的任意活性剂或药物，该药物还用于监测所述吸收增强活性剂或药物或包括它们之一的疗法或联合疗法的有效性。
20. 权利要求1的用途，其中所述顺磁性造影剂展示出大于90％的与人血清白蛋白的非共价蛋白结合。
21. 上述权利要求任一项的用途，其中所述顺磁性造影剂选自顺磁性螯合配合物的生理学可接受的盐，所述顺磁性螯合配合物选自钆考酸、MS 325的钆配合物和AAZTA-去氧胆酸的钆配合物。
22. 顺磁性造影剂在制备药物中的用途，所述药物用于为肿瘤患者分层次的基于DCE-MRI的诊断方案，包括使用顺磁性造影剂对使用大分子药物或前药的抗癌疗法具有抗性的患者进行非侵害性鉴定，所述顺磁性造影剂具有800－3,000Da的分子量并且展示出等于或大于85％的与人血清白蛋白的体内非共价蛋白结合，患者对抗癌疗法产生抗性归因于所述大分子药物或前药在待治疗的病理性区域中的渗透力不足或受损。
23. 权利要求9或19任一项的用途，其中，通过病理性区域中这些像素的过度加强，得到大分子溶质在病理性区域中测定的递送程度的视图，和通过适度比较得到由采用药物的病理的治疗导致的递送增加或减少的视图，所述药物改善了大分子在病理性组织内部的转运，所述像素显示超出了相应形态MRI图像测定的阈值的相关参数值。”
驳回决定认为：权利要求1是一项“瑞士型”制药用途权利要求，对比文件1（Anda Preda MD等，MRI Monitoring of Avastin? Antiangiogenesis Therapy Using B22956/1, a New Blood Pool Contrast Agent, in an Experimental Model of Human Cancer，JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING，2004年，第20卷，第865–873页；公开日期2004年12月31日）公开了B22956/1（即权利要求1的顺磁性造影剂，且为本申请实施例优选的造影剂）用于DCE-MRI监测Avastin（即权利要求1的大分子）对肿瘤组织治疗效果，从而评价B22956/1的诊断及预后的潜力（参见对比文件1的标题、摘要）。权利要求1在制药用途上与对比文件1实质上相同，不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求2-23的附加技术特征或者都被对比文件1所公开，或者对于制药用途无限定作用，或者属于本领域的常规选择，因此在所引用的权利要求1不具备新颖性的情况下，权利要求2-23也都不具备专利法第22条第2款规定的新颖性或专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人伯拉考成像股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月29日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页(共4页，21项权利要求)。复审请求人认为：权利要求1的发明点在于提供一种药物以区分适用于特定药物治疗的患者与不适合的患者，并未尝试保护造影剂监测治疗效果的新用途；而对比文件1涉及的教导是适用合适的造影剂，通过动态MRI监测VEGF抗体对于肿瘤的微血管的治疗效果，没有教导区分对特定药物响应的患者与不响应的患者（产生抗体的患者），用途是不同的；包括对比文件1在内的现有技术并公开或暗示任何教导来指引本领域技术人员获得修改后的权利要求1的技术方案，本申请说明书实施例3和4提供了关于体内评估白蛋白在所关注的组织或区域的量的充足的数据，产生了有益的技术效果，因此具备新颖性和创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 顺磁性造影剂在制备药物中的用途，所述顺磁性造影剂具有800－3,000Da的分子量并且展示出等于或大于85％的与人血清白蛋白HSA的非共价蛋白结合，该药物用于区分使用大分子药物或前药治疗的合格的肿瘤患者与注定对这种治疗展示出抗性的患者的预测方法中，其中通过使用DCE-MRI技术获得的HSA局部递送的体内定量获得关注的大分子药物或前药的预期递送入病理性身体区域、部位、组织或肿块的体内非侵害性定量评价。
2. 权利要求1的用途，所述顺磁性造影剂具有至少4小时的在人血液循环中的终末半衰期值，顺磁性造影剂在其结构中包括至少一个顺磁性配合单元和至少一个亲脂性部分，所述亲脂性部分选自胆汁酸残基或环或多环残基。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述定量评价包括得到与所述造影剂在病理性身体区域、部位、组织或肿块内展示出的药代动力学相关的参数的体内DCE-MRI评估值。
4. 权利要求3的用途，其中所述定量评价包括：
a)得到在所述造影剂在病理性身体区域、部位、组织或肿块内通过期间获取的MRI图像集合并且从获取的MRI图像计算造影剂浓度-时间分布图；
b)从所计算的浓度-时间分布图中衍生与所述造影剂在所述病理性身体区域、部位、组织或肿块内展示出的药代动力学相关的数值参数；和
c)从计算的参数值评价所涉及的组织内预计的大分子递送。
5. 权利要求3或4任一项的用途，其中测定的参数选自fPV、Ktrans、AVGENH、AUC、AUCE、IAUCT、IAUCET、EARLYAUCRATIO和LATEAUCRATIO。
6. 权利要求5的用途，其中测定的参数选自Ktrans、AVGENH、AUC和AUCE及其组合。
7. 权利要求3－6任一项的的用途，其中所述定量评价包括：
a)获取所述造影剂在所涉及的病理性身体区域、组织、部位或肿块内通过期间的DCE-MRI图像集合和任选的另外的具有良好解剖学分辨率的MRI图像；鉴定至少一种所关注的部位，典型地是肿瘤部位、参比部位和任选的在采集的DCE-MRI图像内的血管部位；并且得到在所鉴定部位内的信号强度曲线；
b)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AVGENH和/或AUCE的值；
c)将步骤a)得到的MRI信号强度值转化成造影剂浓度值并且绘制浓度-时间曲线图；
d)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AUC的值；
e)用药代动力学模型拟合所述得到的浓度曲线，以得到Ktrans评估值；和
f)根据得到的评估参数的评估值评价所关注的大分子药物或前药的递送。
8. 权利要求3－7任一项的用途，其中基于定期在对整个病理性区域采样的DCE-MRI图像集合的关注的病理性部位(ROI)中测定参数和独立地在参比健康部位中测定参数。
9. 权利要求8的用途，其中所述非侵害性评价通过下列步骤进 行：计算参比部位中测定的参数各自的阈值，且然后在各自采集的DCE-MRI图像中识别那些显示超出了测定的阈值的相关参数值的病理性ROI(s)中的像素。
10. 权利要求9的用途，其中根据显示超出阈值的参数值的像素的分数D计算关注的大分子药物或前药的预期递送的评估值。
11. 权利要求1－10任一项的用途，其中所述病理性身体区域、部位、组织或肿块是肿瘤或癌肿块或慢性发炎的区域。
12. 权利要求1－11任一项的用途，其中所述大分子药物或前药具有等于或大于50kDa的分子量。
13. 权利要求12的用途，其中所述大分子药物或前药是大分子抗癌药物或前药。
14. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物或前药是基于抗体或抗体片段的抗癌药物。
15. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物选自Campath?、Avastin?、AdcetrisTM、Erbitux?、Mylotarg?、Yervoy?、Vectibix?、Herceptin?、Bexxar?和Rituxan?。
16. 权利要求10－15任一项的用途，所述药物用于基于D的测量值识别病理性身体区域、组织、区域或肿瘤块,其中基于大分子药物或前药外渗和扩散的递送条件被恶性肿瘤适当地满足，所述恶性肿瘤相反地展示出对使用大分子抗癌药物或前药的药理学治疗的渗透抗性，其中使得D值大于0.5的病理性区域或肿瘤部位被认为展示出对于大分子药 物或前药的充分的渗透性。
17. 上述权利要求任一项的用途，其中所述药物用于对肿瘤患者分层次的方案或预测方法，所述肿瘤患者被鉴定为对利用大分子药物或前药的抗癌疗法具有抗性，这种抗性归因于在待治疗的病理性部位或肿瘤块中所述大分子药物或前药的渗透力不足或受损。
18. 权利要求16至17任一项的用途，其中所述药物用于抗癌策略的选择、处置和优化，所述抗癌策略使用单独的或与其他协同作用的活性剂组合的大分子药物或前药，所述其他协同作用的活性剂包括致力于增强大分子药物吸收的任意活性剂或药物。
19. 权利要求1的用途，其中所述顺磁性造影剂展示出大于90％的与人血清白蛋白的非共价蛋白结合。
20. 上述权利要求任一项的用途，其中所述顺磁性造影剂选自顺磁性螯合配合物的生理学可接受的盐，所述顺磁性螯合配合物选自钆考酸、MS 325的钆配合物和AAZTA-去氧胆酸的钆配合物。
21. 权利要求9或18任一项的用途，其中，通过病理性区域中这些像素的过度加强，得到大分子药物或前药在病理性区域中的预期递送程度的视图，和通过适度比较得到由采用药物的病理的治疗导致的递送增加或减少的视图，所述药物改善了大分子在病理性组织内部的转运，所述像素显示超出了相应形态MRI图像测定的阈值的相关参数值。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为权利要求1与对比文件1在技术方案上无法区分，复审请求人陈述的区分患者的应用不能与对比文件公开的诊断/治疗作用相区分，权利要求1-21不具备新颖性。此外，其他慢性发炎、前药或具体类型的抗癌药物属于本领域的常规选择；钆考酸已被对比文件1公开，其它造影剂也是本领域常规的与钆考酸性质类似的钆造影剂。因此，权利要求11-18、20、21不具备新颖性或创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1在技术领域、所实际解决的技术问题、技术方案与所能达到的技术效果完全相同，不具备新颖性。从属权利要求2-21的附加技术特征被对比文件1所公开或者没有赋予相应权利要求区别于对比文件1的制药用途特征，因此，也不具备新颖性。关于复审请求人的意见陈述，合议组认为权利要求1的方案与对比文件1在能够体现医药用途方面的特征完全相同，技术方案的实质内容上没有区别，因此复审请求人的意见陈述理由不具备说服力。
复审请求人于2019年05月09日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共4页，20项权利要求）。复审请求人认为： 1）修改后的权利要求1中所述医药用途是预测用途，不需要施用任何药物或治疗性疗法，而对比文件1是诊断用途，其中所述确定的相关性和相关的评估必然与药物的施用相关，对比文件1的用途与权利要求1的用途不同； 2）修改后的权利要求1涉及的顺磁性造影剂与对比文件1的顺磁性造影剂不同；基于以上两点，权利要求1及其从属权利要求都具备新颖性； 3）关于创造性，对比文件1中的造影剂是特定的，并且在对比文件1中不能使用任何造影剂，本申请修改后的权利要求1的医药用途与任何药物的施用无关，而对比文件1的医药用途必然与药物施用有关，二者不同，对比文件1没有公开和教导修改后的权利要求1及从属权利要求的技术方案。
答复复审通知书时新提交的权利要求书如下：
“1. 顺磁性造影剂在制备药物中的用途，所述顺磁性造影剂具有800－3,000Da的分子量并且展示出等于或大于85％的与人血清白蛋白HSA的非共价蛋白结合，该药物用于区分使用大分子药物或前药治疗的合格的肿瘤患者与注定对这种治疗展示出抗性的患者的预测方法中，其中通过使用DCE-MRI技术获得的HSA局部递送的体内定量获得关注的大分子药物或前药的预期递送入病理性身体区域、部位、组织或肿块的体内非侵害性定量评价，其中所述顺磁性造影剂选自下述的生理学可接受的盐：钆考酸的顺磁性螯合配合物、MS 325的钆配合物和AAZTA-去氧胆酸的钆配合物。
2. 权利要求1的用途，其中所述顺磁性造影剂具有至少4小时的在人血液循环中的终末半衰期值。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述定量评价包括得到与所述造影剂在病理性身体区域、部位、组织或肿块内展示出的药代动力学相关的参数的体内DCE-MRI评估值。
4. 权利要求3的用途，其中所述定量评价包括：
a)得到在所述造影剂在病理性身体区域、部位、组织或肿块内通过期间获取的MRI图像集合并且从获取的MRI图像计算造影剂浓度-时间分布图；
b)从所计算的浓度-时间分布图中衍生与所述造影剂在所述病理性身体区域、部位、组织或肿块内展示出的药代动力学相关的数值参数；和
c)从计算的参数值评价所涉及的组织内预计的大分子递送。
5. 权利要求3或4任一项的用途，其中测定的参数选自fPV、Ktrans、AVGENH、AUC、AUCE、IAUCT、IAUCET、EARLYAUCRATIO和LATEAUCRATIO。
6. 权利要求5的用途，其中测定的参数选自Ktrans、AVGENH、AUC和AUCE及其组合。
7. 权利要求3－6任一项的用途，其中所述定量评价包括：
a)获取所述造影剂在所涉及的病理性身体区域、组织、部位或肿块内通过期间的DCE-MRI图像集合和任选的另外的具有良好解剖学分辨率的MRI图像；鉴定至少一种所关注的部位，典型地是肿瘤部位、参比部位和任选的在采集的DCE-MRI图像内的血管部位；并且得到在所鉴定部位内的信号强度曲线；
b)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AVGENH和/或AUCE的值；
c)将步骤a)得到的MRI信号强度值转化成造影剂浓度值并且绘制浓度-时间曲线图；
d)任选地测定所述造影剂施用与MRI获取结束之间的任意连续或不连续的时间窗内的AUC的值；
e)用药代动力学模型拟合所述得到的浓度曲线，以得到Ktrans评估值；和
f)根据得到的评估参数的评估值评价所关注的大分子药物或前药的预期递送。
8. 权利要求3－7任一项的用途，其中基于定期在对整个病理性区域采样的DCE-MRI图像集合的关注的病理性部位(ROI)中测定参数和独立地在参比健康部位中测定参数。
9. 权利要求8的用途，其中所述非侵害性评价通过下列步骤进 行：计算参比部位中测定的参数各自的阈值，且然后在各自采集的DCE-MRI图像中识别那些显示超出了测定的阈值的相关参数值的病理性ROI(s)中的像素。
10. 权利要求9的用途，其中根据显示超出阈值的参数值的像素的分数D计算关注的大分子药物或前药的预期递送的评估值。
11. 权利要求1－10任一项的用途，其中所述病理性身体区域、部位、组织或肿块是肿瘤或癌肿块或慢性发炎的区域。
12. 权利要求1－11任一项的用途，其中所述大分子药物或前药具有等于或大于50kDa的分子量。
13. 权利要求12的用途，其中所述大分子药物或前药是大分子抗癌药物或前药。
14. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物或前药是基于抗体或抗体片段的抗癌药物。
15. 权利要求13的用途，其中所述大分子抗癌药物选自Campath?、Avastin?、AdcetrisTM、Erbitux?、Mylotarg?、Yervoy?、Vectibix?、Herceptin?、Bexxar?和Rituxan?。
16. 权利要求10－15任一项的用途，所述药物用于基于D的测量值识别病理性身体区域、组织、部位或肿瘤块,其中基于大分子药物或前药外渗和扩散的递送条件被恶性肿瘤适当地满足，所述恶性肿瘤相反地展示出对使用大分子抗癌药物或前药的药理学治疗的渗透抗性，其中使得D值大于0.5的病理性区域或肿瘤部位被认为展示出对于大分子药 物或前药的充分的渗透性。
17. 上述权利要求任一项的用途，其中所述药物用于对肿瘤患者分层次的方案或预测方法，所述肿瘤患者被注定对利用大分子药物或前药的抗癌疗法具有抗性，这种抗性归因于在待治疗的病理性部位或肿瘤块中所述大分子药物或前药的渗透力不足或受损。
18. 权利要求16至17任一项的用途，其中所述药物用于抗癌策略的选择、处置和优化，所述抗癌策略使用单独的或与其他协同作用的活性剂组合的大分子药物或前药，所述其他协同作用的活性剂包括致力于增强大分子药物吸收的任意活性剂或药物。
19. 权利要求1的用途，其中所述顺磁性造影剂展示出大于90％的与人血清白蛋白的非共价蛋白结合。
20. 权利要求9或18任一项的用途，其中，通过病理性区域中这些像素的过度加强，得到大分子药物或前药在病理性区域中的预期递送程度的视图，和通过适度比较得到由采用药物的病理的治疗导致的递送增加或减少的视图，所述药物改善了大分子在病理性组织内部的转运，所述像素显示超出了相应形态MRI图像测定的阈值的相关参数值。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月09日答复复审通知书时，提交了权利要求书全文替换页(共4页20项)。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定针对的文本为：2014年09月05日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文中的说明书第1-484段(即，说明书第1-69段)、说明书附图第1-8页、说明书摘要和2019年05月09日提交的权利要求书第1-20项。
关于专利法第22条第2款
关于专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
对于医药用途权利要求而言，如果权利要求中限定的特征不能使其区别于现有技术已经公开的医药用途，则该权利要求不具备新颖性。
权利要求1请求保护一种顺磁性造影剂在制备药物中的用途。对比文件1公开了在人类癌症试验模型中，使用B22956/1（其属于钆考酸类的顺磁性螯合配合物，且为本申请实施例中优选的造影剂）进行DCE-MRI监测AvastinTM（即，权利要求1的大分子药物）对于肿瘤组织治疗效果，从而评价B22956/1的诊断及预后的潜力（参见对比文件1的标题、摘要）。其中B22956/1是一种结合蛋白的造影剂，是Gd螯合物，具有低分子量为1059Da，对于血清蛋白（通常就是指代HSA）的结合率为94％（参见对比文件1第866页左栏第3段，第867页左栏第4段）。由对比文件1记载的内容可知，其中所述造影剂B22956/1的分子量和蛋白结合率均落入到本申请权利要求1的范围中。对比文件1的使用B22956/1进行DCE-MRI监测AvastinTM对于肿瘤组织治疗效果，从该治疗效果必然可以区分采用AvastinTM治疗的有效对象和无效（产生抗性）的对象，即实质上能够获得本申请权利要求1中限定的所述药物用途“区分使用大分子药物或前药治疗的合格的肿瘤患者与注定对这种治疗展示出抗性的患者”。虽然权利要求1中还限定了特征“其中通过使用DCE-MRI技术获得的HSA局部递送的体内定量获得关注的大分子药物或前药的预期递送入病理性身体区域、部位、组织或肿块的体内非侵害性定量评价”，然而，该“定量评价”是需要在给予药物之后，再通过DCE-MRI技术获得“体内”数据进行评价，这种行为是一种针对“活体”上实施的医生行为，无法在工业制药产业上实施，因而该特征没有赋予权利要求1区别于对比文件1的制药用途特征。因此，权利要求1与对比文件1的技术领域、所实际解决的技术问题、技术方案与所能达到的技术效果完全相同，权利要求1相对于对比文件1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求2对所述顺磁性造影剂进行了进一步的限定。对比文件1中的造影剂B22956/1完全满足这些特征，落入了该限定特征的范围之内。因此，在其引用的权利要求1不具备新颖性的情况下，权利要求2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求3-11、16、20分别对于定量评价涉及的评价方法、评价步骤、参数和评价的身体位置等进行了进一步限定。参照如上针对权利要求1的评述意见，这些限定特征都是需要在给予药物之后，再通过DCE-MRI技术获得“体内”数据进行评价获得的，这种评价行为是一种针对“活体”上实施的医生行为，无法在工业制药产业上实施，与制药过程没有必然的联系，因而该特征没有赋予相应权利要求区别于对比文件1的制药用途特征。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求3-11、16和20也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求12-15分别对于大分子药物或前药进行了限定。对于文件1中公开的药物AvastinTM显然落入了这些限定范围之内。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，附加了已知技术特征的权利要求12-15也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求17-18对于所述药物的用途进行了限定。根据如上针对权利要求1的评述意见可知，基于对比文件1中使用B22956/1进行DCE-MRI监测AvastinTM对于肿瘤组织治疗效果，必然可以区分或鉴别患者对于利用大分子药物如AvastinTM 是否具有抗性；至于权利要求18附加限定的特征“所述药物用于抗癌策略的选择、处置和优化”，这并不是药物结构、制备方法和疾病种类这些药物医药用途相关特征，无法体现工业制药行为，而是医生的选择的治疗行为。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求17-18也都不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求19对于所述顺磁性造影剂进行了限定。对比文件1公开B22956/1的血清蛋白结合值也落入“大于90% 的与人血清白蛋白的非共价蛋白结合”的范围之内。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，附加了已知技术特征的权利要求19也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别技术特征，而该区别技术特征属于本领域技术人员的公知常识或者是本领域技术人员通过常规技术手段即可获得的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
关于权利要求1中涉及除了钆考酸之外的其它并列技术方案，其与对比文件1的区别在于造影剂物质不同，解决的技术问题是选择适用于所述用途的顺磁性造影剂。然而，这些其它种类的造影剂物质都是本领域已知钆类造影剂物质。本领域技术人员在对比文件1教导下，选择其它钆类顺磁性造影剂物质用于所述用途是容易想到的，也没有产生任何预想不到的技术效果。因此，权利要求1中这些并列技术方案相对于对比文件1和本领域常识不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
关于权利要求15的技术方案中涉及除了Avastin之外的其它并列技术方案，其与对比文件1的区别在于抗癌药物不同，解决的技术问题是选择适用于所述用途的大分子抗癌药物。然而，这些其它种类的药物都是市售的已知大分子抗癌物质。本领域技术人员在对比文件1教导了抗癌药物AvastinTM能够用于所述用途的情况下，选择本领域已知大分子抗癌药物是容易想到的，也没有产生任何预想不到的技术效果。因此，权利要求15中这些并列技术方案相对于对比文件1和本领域常识不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4、对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：
1)本申请权利要求的技术方案请求保护的主题是医药用途，医药用途权利要求通常体现在药物的物质特征、药物的制备特征及疾病适应症特征。本申请请求保护的顺磁性造影剂的制药用途，与对比文件1相比，物质特征：顺磁性造影剂B22956/1和大分子药物Avastin均相同，针对的适应症都是肿瘤患者，对比文件1中记载的本申请记载了Avastin 作为靶向的抗血管生成治疗剂，使用造影剂B22956/1对其进行DCE-MRI技术进行监测就是监测Avastin的靶向递送及治疗响应效果，由此必然可以直接判断出肿瘤患者是否对大分子药物具有抗性（或，是否具有响应）。由此可见，本申请中如权利要求1的技术方案与对比文件1在能够体现医药用途方面的特征完全相同，由对比文件1直接得出的对肿瘤患者区分的结果与权利要求1中所述的预测结果是一致的。本申请的所谓的预测用途实际上就是一种诊断用途，比如，参见本申请说明书第30段（发明概述第一段）就记载了“本发明的解决方案涉及顺磁性造影剂和诊断方法”，说明书第38段记载了“本发明涉及用于对肿瘤患者分层次 (stratification)的诊断方案”，说明书第117段“所谓本文所用的‘有效量或适量’，我们是指本发明的造影剂或其药物组合物的任意剂量或用量，该剂量或用量足以满足其预期的诊断目的”等内容，根据本申请的实质技术方案，显然不能将复审请求人强调的所谓的“预测”与“诊断”进行完全不同的区分和解释。并且，即使如复审请求人所述，由于本申请与对比文件1中所述的医药用途与药物的施用上的相关性存在所谓的“区分”或“不同”，但是本申请所有权利要求的技术方案中并没有排除或限定所述肿瘤患者完全没有使用过任何大分子药物或前药进行治疗。因而，由医药用途权利要求的特征上无法将权利要求1的技术方案与对比文件1进行区分。
2)本申请说明书中没有对于“钆考酸的顺磁性螯合配合物”的明确定义或限定，也没有对其涵盖的具体物质进行列举；对比文件1中的B22956/1，是[3β(S),5β,12α]-3-[[4双-[双[2-(羧甲基)氨基]乙基] 氨基]-4-羧基-1-氧代丁基]氨基]-12-羟基去氧胆-24-酸螯合配体的钆配合物的钠盐，属于钆考酸类的顺磁性螯合配合物，该物质在本申请说明书第157段和实施例中都列为优选的造影剂，因而视为对比文件1中公开的“B22956/1”完全落入了权利要求1中所述“钆考酸的顺磁性螯合配合物”的范围之内。
3)复审请求人的意见“对比文件1中的造影剂是特定的，并且在对比文件1中不能使用任何造影剂”的逻辑不通，对比文件1中明确使用了造影剂B22956/1。无论本申请与对比文件1是否存在“药物的施用上的相关性”的区别，如上所述，这都并不能使本申请与对比文件1在医药用途方面的特征存在不同，并且如上在“关于专利法第22条第3款”部分所述，对于权利要求书中的并列技术方案，本领域技术人员根据对比文件1的教导得到这些技术方案是显而易见的。因此，复审请求人的意见陈述均不具有说服力，不能证明本申请权利要求的技术方案具备新颖性或创造性，不能被认可。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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