发明创造名称：三嗪衍生物的新医学用途
外观设计名称：
决定号：184122
决定日：2019-07-19
委内编号：1F252026
优先权日：2006-07-13
申请（专利）号：201510119997.7
申请日：2007-07-13
复审请求人：格林威治大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：江炜
合议组组长：陈蕾
参审员：张玲玲
国际分类号：A61K31/53，A61P25/08，A61P27/06，A61P27/02，A61P9/10，A61P25/14，A61P25/28，A61P25/16，A61P29/00，A61P25/06，A61P25/00，A61P25/22，A61P25/18，A61P25/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510119997.7，名称为“三嗪衍生物的新医学用途”的发明专利申请。申请人为格林威治大学。本申请的申请日为2007年07月13日，优先权日为2006年07月13日，公开日为2015年07月01日。本申请为分案申请，分案申请递交日为2015年03月18日，母案申请号为200780034119.9。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月02日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1、3-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2015年03月18日提交的说明书第1-465段（即第1-56页）、说明书摘要，以及2017年08月31日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛，
其中
R1为卤代烷基、烷基-杂环基、链烯基、酰胺基、苄基、由一个以上的以下基团取代的苄基：卤素、烷基、烷氧基、或卤代烷基；
R2至R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中
R2选自卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及
R3至R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中R2至R6独立地选自氢和卤素。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-异丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2-戊氧基苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-苄基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-异丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-异丁基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-正丁基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-烯丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-丙基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2-氟-3-氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,4-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-苯基-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-苯基-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,5-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,5-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(3,5-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(3,5-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基 -2-(2-氟乙基)-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪。
5. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
R1为C1-3烷基芳基或C1-3烷基-杂环基，其任意地由以下任一个取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基(不包括未取代的苄基)；
R2选自卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及R3至R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中R1为取代的苄基、哌啶基-甲基、呋喃基-甲基或噻吩基-甲基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其选自
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氟苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-氟苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-氟苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2',3'-氟苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-氯苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-氯苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-甲基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-甲氧基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-甲氧基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-甲氧基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氯苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-三氟甲基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-三氟甲基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-三氟甲基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氟-3'-三 氟甲基苯基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3-噻吩基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3-呋喃基-甲基)-1,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(哌啶-4-基-甲基)-1,2,4-三嗪。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（EP 0142306A2，公开日：1985年05月22日）公开了式（A）化合物，，所述化合物可用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病，尤其是癫痫（参见说明书第1页第2段）。权利要求1与对比文件1相比，区别为：①权利要求1的式(I)化合物的三嗪环上还存在取代基R1，②苯环上取代基R2-R6列举的可选择基团更多，③三嗪环3位上的氨基变成亚氨基并伴随双键位置转移。据此确定本申请实际解决的技术问题是提供了式(I)化合物的制药用途。对于区别①-③，本领域技术人员具备针对对比文件1公开的母核及CNS疾病、基于药物化学构效关系进行结构改造的能力，具备通过常规实验进行取代基变换的尝试的能力。具体地，本领域技术人员具备进行常规基团结构改造的能力，例如R2-R6取代基变换以及R1的取代，以及三嗪环3位上的氨基变成亚氨基并伴随双键位置转移为共轭结构而出现的互变异构反应，并且对比文件1还公开了R1取代基的通式（参见说明书摘要），由此可见该位置具备进行结构改造的可行性和可能性。而且，在本申请说明书中也没有记载本申请化合物取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1和本领域普通技术知识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求3-4的附加技术特征或仍属于本领域常规的取代基变换方法，或是在对比文件1（参见说明书第2页倒数第1段-第3页第7段，实施例1、3-4、10-11）基础上可进行的结构改变。因此，权利要求3-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求5-7与对比文件1公开的化合物相比，区别在于：R1取代基不同。但基于权利要求1的评述理由，本领域技术人员具备在对比文件1公开的化合物基础上进行结构改造的能力，对R1取代基结构的变换属于取代基结构的常规变换。而且，在本申请说明书中也没有记载本申请化合物取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求5-7相对于对比文件1和本领域普通技术知识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）“其他说明”部分指出，从属权利要求2的附加技术特征仍属于本领域常规的取代基变换方法，因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人格林威治大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月17日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共3页4项权利要求）。相对于驳回决定所针对的权利要求书而言，所作的修改为：权利要求1中删除“癫痫”、“头部损伤”、“手术创伤”，限定“R1为卤代C1-C6烷基、哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、烯丙基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟、三氟甲基或呋喃基-甲基；R2至R6独立地选自氢和卤素”，并对权利要求4的具体化合物进行适应性修改；权利要求5中限定“R1为哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟、三氟甲基或呋喃基-甲基；R2为卤素；以及R3至R6独立地选自氢和卤素”，权利要求7修改为独立权利要求，且主题名称修改为“化合物或其盐或溶剂合物”；删除权利要求2-3、6，并适应性修改各权利要求的编号和引用关系。提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛，
其中
R1为卤代C1-C6烷基、哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、烯丙基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟、三氟甲基或呋喃基-甲基；
R2至R6独立地选自氢和卤素。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-烯丙基-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-l,2,4-三嗪。
3. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
R1为哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟、三氟甲基或呋喃基-甲基；
R2为卤素；以及
R3至R6独立地选自氢和卤素。
4. 化合物或其盐或溶剂合物，所述化合物选自
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氟苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-氟苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-氟苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2',3'-氟苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-氯苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-氯苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-甲基苯 基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-甲氧基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-甲氧基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-甲氧基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氯苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-三氟甲基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3'-三氟甲基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(4'-三氟甲基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2'-氟-3'-三氟甲基苯基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3-噻吩基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3-呋喃基-甲基)-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(哌啶-4-基-甲基)-l,2,4-三嗪。”
复审请求人认为：（1）修改后的权利要求1相对于对比文件1是非显而易见的。在对比文件1公开了优势异构体（式（A）化合物）具有治疗作用的情况下，没有动机对其非优势异构体（本申请权利要求1的式（I）化合物）进行取代基替换来制备药物。并且权利要求1在R1位引入了特定的取代基，而在活性分子的核心处的氢原子与如卤代烷基等基团的互换无法合理预期能够保持活性。而且，对比文件1仅公开了式（A）对于癫痫的治疗活性，难以预期本发明式（I）化合物对目前所限定的疾病的治疗活性。另外，对比文件1的式（I）化合物中R1可选基团不同于本申请权利要求1-4，且其针对的是心血管疾病（特别是心律失常），这与本申请化合物所涉及的作为钠通道阻滞剂的效果、以及权利要求1所限定的具体疾病不同。（2）修改后的权利要求1能够获得预料不到的技术效果。权利要求1的化合物中R1为特定的取代基，并非常规取代基的替换。同时，本申请说明书表3证明权利要求1所涵盖的化合物具有优异的钠通道阻滞活性，本申请说明书表5表明权利要求1涵盖的化合物具有较低的hERG倾向，具有较低的副作用。因此，本申请权利要求1-4具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）本申请没有记载也无法毫无疑义地得出R1为“呋喃基-甲基取代的苄基”的技术方案，因此权利要求1和3的修改超范围。（2）对比文件1公开了式（A）化合物可治疗CNS疾病，这与权利要求1涉及的疾病相同。对比文件1的式(I)化合物和本申请的式(I)化合物都是基于式(A)化合物进行研发得到的化合物。基于对比文件1公开的式(A)化合物的活性，本领域技术人员有动机测试本申请的式(I)化合物是否也具有治疗CNS疾病的活性。而且，本申请仅仅进行了相关钠通道IC50值的测定，权利要求1涵盖神经退行性疾病、中风、炎症痛、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎等，单凭钠通道阻滞作用较难确定效果。因此，难以用来确定本申请是否取得了预料不到的技术效果。对于较小副作用的效果，本申请仅仅是hERG倾向的不同，是否能够达到减小副作用的效果也难以预期。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）修改后的权利要求1和3限定R1可为“由一个以上的以下基团取代的苄基：……呋喃基-甲基”，这一内容在原说明书和权利要求书中并未记载，也无法由原说明书和权利要求书记载的内容直接、毫无疑义地确定，因此权利要求1和3的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。（2）即使克服修改超范围的缺陷，权利要求1仍然不具备创造性。权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1的式(I)化合物的三嗪环2位上存在取代基R1，三嗪环3位上为亚氨基并伴随双键位置转移；②权利要求1的制药用途为制备治疗多发性硬化等多种疾病的药物。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题为如何获得具有类似化学结构的化合物或其盐或溶剂合物的具体制药用途。对于区别①，对比文件1公开了如式（A）所示的具有治疗CNS疾病活性的化学结构母核，在此基础上，本领域技术人员为获得类似的治疗CNS疾病的药物，有动机尝试对其中可以发生取代的位置进行常规取代基的取代，例如在三嗪环2位氮原子上进行常规基团的取代，而三嗪环3位上的氨基变成亚氨基并伴随双键位置转移则是三嗪环在增加取代基后为了维持稳定的共轭结构而经常出现的互变异构反应。至于选择具体的R1取代基以得到本申请式（I）化合物，均为基于常规技术手段的一般选择。对于区别②，在对比文件1已经公开了式（A）化合物可用于治疗CNS疾病的基础上，本领域技术人员有动机尝试将与其结构类似的本申请式（I）化合物或其盐或溶剂合物用于CNS疾病，并通过常规方法验证其对于具体的CNS疾病的治疗效果。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求1请求保护的制药用途是显而易见的，而且本申请说明书中也没有记载本申请化合物取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）从属权利要求2限定了具体的式（I）化合物，但这仍是本领域技术人员在对比文件1的基础上有动机进行的结构改造。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）即使克服修改超范围的缺陷，权利要求3仍然不具备创造性。权利要求3与对比文件1的区别在于：取代基R1不同，并进一步限定了R2-R6。基于上述区别，权利要求3实际解决的技术问题为如何提供可供替代的治疗药物。而在对比文件1公开内容的基础上进一步具体选择R1和R2-R6取代基，这是本领域技术人员从先导化合物出发寻找替代药物的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求3请求保护的化合物或其盐或溶剂合物是显而易见的，而且本申请说明书中也没有记载本申请化合物取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）基于与评述权利要求3类似的理由，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（6）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①互变异构体之间处于动态平衡，优势异构体并不等同于具有优势药效的异构体，是否为优势异构体并不会妨碍本领域技术人员使用互变异构反应进行结构改造。对比文件1的式（I）化合物是式（A）化合物的衍生物，因此在对比文件1披露了式（A）化合物能够治疗CNS疾病的情况下，本领域技术人员仍然有动机尝试将该式（I）化合物用于CNS疾病的治疗。对于取代基R1的选择，在可取代位置进行常规取代基的取代是本领域的常规技术手段，同时对比文件1也对R1的选择给出了一定的教导。关于化合物的制药用途，在对比文件1已经公开了式（A）化合物可用于治疗CNS疾病的基础上，本领域技术人员有动机尝试将与其结构类似的本申请式（I）化合物或其盐或溶剂合物用于CNS疾病，并通过常规方法验证其对于具体的CNS疾病的治疗效果。②现有技术中，药物活性成分的钠通道阻滞活性与其对多发性硬化等具体疾病的治疗活性之间的对应关系并不明确；而且从本申请说明书表2、3、7的数据来看，钠通道阻滞活性与神经保护活性之间也并不存在明确的对应关系。同时，本申请说明书的药效实验并未测定R1为噻吩基-甲基、呋喃基-甲基的化合物对钠通道的阻滞作用。而对于神经保护作用，说明书表7中的海马切片试验结果没有涉及权利要求1-4范围内的化合物，即没有记载权利要求1-4范围内的化合物的神经保护作用。另外，由于各离子通道之间还存在复杂的相互关系，没有证据表明具有较低的hERG倾向的化合物即具有较低的副作用；同时，本申请说明书表5的数据也仅涉及了权利要求1-4的部分化合物。由此可见，本申请说明书的药效实验不足以证明本申请的化合物或其盐或溶剂合物在对权利要求所涉及的具体疾病的治疗上具有预料不到的技术效果。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年03月25日提交了意见陈述书，以及权利要求书的修改替换页（共3页4项权利要求）。相对于复审通知书所针对的权利要求书而言，所作的修改为：将权利要求1和3中的“R1为……，或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟、三氟甲基或呋喃基-甲基”修改为“R1为……，或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟或三氟甲基”，在权利要求1中增加技术特征“其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5或3,5二卤代，在权利要求3中增加技术特征“其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5二卤代”；相应删除权利要求2中的化合物“5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-l,2,4-三嗪”和“5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-l,2,4-三嗪”。新修改的权利要求1-3如下：
“1. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛，
其中
R1为卤代C1-C6烷基、哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、烯丙基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟或三氟甲基；
R2至R6独立地选自氢和卤素，其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5或3,5二卤代。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-烯丙基-l,2,4-三嗪；
5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-l,2,4-三嗪；
5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-l,2,4-三嗪。
3. 式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
R1为哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟或三氟甲基；
R2为卤素，以及
R3至R6独立地选自氢和卤素，其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5二卤代。”
复审请求人认为：（1）基于对比文件1的式（A）化合物不能显而易见地得到权利要求1要求保护的技术方案。从对比文件1的式（A）化合物出发需要将优势异构体转化为非优势异构体，并在特定的取代位置使用特定的取代基才能得到权利要求1的化合物，而本领域技术人员没有动机必然选择如式（I）所示的异构体，也没有动机必然将2位的N作为取代位点，且权利要求1所限定的R1取代基也不属于氢原子的常规替换基团。而当R1不是氢时，不可能形成与对比文件1的式（A）相同的互变异构体。此外，对比文件1的式（I）化合物与权利要求1的式（I）化合物结构上更为接近，但二者却显示出完全不同的治疗活性，这也佐证了在对比文件1式（A）的基础上进行结构改造之后的化合物的技术效果是本领域技术人员难以预期的。（2）本申请说明书记载的实验数据足以证明本申请要求保护的技术方案具有预料不到的技术效果。①本申请中披露了已有的钠通道阻滞剂在降低神经损伤和梗塞体积中的应用、以及具有神经保护功效等，而权利要求1所涉及的包括多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎等疾病的治疗均与降低神经损伤、神经保护有关。因此，化合物的钠通道阻滞活性与其对多发性硬化等具体疾病的治疗活性之间具有对应关系。在本申请表3已经披露了化合物的钠通道阻滞活性的情况下，即可初步预期所述化合物的神经保护作用。另外，研究标题为“A Randomised Controlled Trial of Neuroprotection With Lamotrigine in Secondary Progressive Multiple Sclerosis”(参考文献1：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00257855)的临床试验为钠通道阻滞剂与神经保护之间的联系提供了合理的依据。而本申请的钠通道阻滞剂与拉莫三嗪（Lamotrigine）相比具有提高了的活性，也能在多发性硬化等疾病的治疗中提供神经保护作用。②对于hERG钾通道的抑制活性，hERG钾通道与长QT综合症之间的关系属于本领域公知常识（参考文献2：“Combined hERG channel inhibition and disruption of trafficking in drug-induced long QT syndrome by fluoxetine: a case-study in cardiac safety pharmacology”，British Journal of Pharmacology，2006年11月，第149卷第5期：第457-459页；参考文献3：“Molecular Determinants of Pentamidine-Induced hERG Trafficking Inhibition”，Molecular Pharmacology，2012年02月，第81卷第2期：第198-209页），且本领域技术人员知晓hERG抑制被理解为候选药物化合物延长QT间期的主要机制，监管机构要求进行hERG测试。而根据本申请说明书表5可以预期权利要求1所涉及的化合物都具有较低的钾离子通道抑制作用。（3）权利要求3和4所要解决的技术问题应是提供一种钠通道阻滞剂，而本领域技术人员没有动机为获得钠通道阻滞剂而对对比文件1的式（I）进行特定的结构改造。此外，本申请表2中实施例5的化合物符合对比文件1中R1的定义，然而在表3中其IC50显著高于权利要求3和4所涵盖的化合物，这表明权利要求3和4的化合物能够获得预料不到的技术效果。综上，权利要求1-4相对于对比文件1不是显而易见的，并且具有预料不到的技术效果，因此具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月25日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共3页4项权利要求），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本次复审决定所针对的审查文本为：分案申请递交日2015年03月18日提交的说明书第1-465段（即第1-56页）、说明书摘要，以及2019年03月25日提交的权利要求第1-4项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据上述规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护式(I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛，
其中R1为卤代C1-C6烷基、哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、烯丙基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟或三氟甲基；R2至R6独立地选自氢和卤素，其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5或3,5二卤代。
对比文件1公开了式（A）化合物，
其中X为位于苯环2位上的氯、溴、碘、C1-4烷基或三氟甲基，Y为氢（除了当X为氯时）、或位于苯环其它位置上的一个或多个定义的取代基；或者其中X为2-氯，Y为氢或4-氯，或者X和Y分别为3-、4-氯；所述化合物可用于治疗CNS疾病（参见说明书第1页第2段）。
权利要求1请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1的式(I)化合物的三嗪环2位上存在取代基R1，三嗪环3位上为亚氨基并伴随双键位置转移；（2）权利要求1的制药用途为制备治疗多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛的药物。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为如何获得具有类似化学结构的化合物或其盐或溶剂合物的具体制药用途。
对于区别技术特征（1），对比文件1公开了如式（A）所示的具有治疗CNS疾病活性的化学结构母核，在此基础上，本领域技术人员为获得类似的治疗CNS疾病的药物，有动机尝试对其中可以发生取代的位置进行常规取代基的取代，例如在三嗪环2位氮原子上进行常规基团的取代，而三嗪环3位上的氨基变成亚氨基并伴随双键位置转移则是三嗪环在增加取代基后为了维持稳定的共轭结构而经常出现的互变异构反应。至于R1选择卤代C1-C6烷基、哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、烯丙基、或者由一个以上的氯、氟或三氟甲基取代的苄基以得到本申请式（I）化合物，均为基于常规技术手段的一般选择。
对于区别技术特征（2），在对比文件1已经公开了式（A）化合物可用于治疗CNS疾病的基础上，本领域技术人员有动机尝试将与其结构类似的本申请式（I）化合物或其盐或溶剂合物用于CNS疾病，并通过常规方法验证其对于具体的CNS疾病（如多发性硬化、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛）的治疗效果。
另外，本申请说明书中也未提供实质性证据证明权利要求1的式（I）化合物或其盐或溶剂合物在具体疾病的治疗上具有预料不到的技术效果。
综上，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求1请求保护的制药用途是显而易见的，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2限定了具体的式（I）化合物，但是如前所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上有动机对其所公开的式（A）化合物进行结构改造，也有动机尝试将与其结构类似的化合物用于CNS疾病的治疗，并通过常规方法验证其对于具体的CNS疾病的治疗效果。同时，本申请说明书中并未提供实质性证据证明权利要求2中具体的化合物或其盐或溶剂合物在具体疾病的治疗上具有预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3请求保护式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中R1为哌啶基-甲基、噻吩基-甲基、呋喃基-甲基、或者由一个以上的以下基团取代的苄基：氯、氟或三氟甲基；R2为卤素，以及R3至R6独立地选自氢和卤素，其中卤素的取代位置为2,3或2,4或2,5二卤代。
对比文件1公开了式（I）化合物、或其盐，
其中R1为任意取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C3-10环烷基，R2-R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代）、氨基、单或双取代的氨基、烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基、或R2-R6中相邻的两个连接形成一个（-CH=CH-CH=CH-）基团；所述化合物用于治疗心血管疾病，特别是心律失常（参见权利要求1，说明书第4页第1段）。
权利要求3请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：取代基R1不同，并进一步限定了R2-R6。基于上述区别技术特征，权利要求3的技术方案实际解决的技术问题为如何提供可供替代的治疗药物。而在对比文件1公开了R1为任意取代的C1-10烷基的基础上，具体选择R1为低级烷基并进一步用苯基或杂环基（如哌啶、噻吩、呋喃）取代，这是本领域技术人员从先导化合物出发寻找替代药物的常规技术手段。同时，在对比文件1公开了R2-R6可独立地选自氢、卤素等基团的基础上也有动机对其进行具体选择。而且本申请说明书中并未提供实质性证据证明权利要求3的化合物或其盐或溶剂合物具有预料不到的技术效果。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求3请求保护的化合物或其盐或溶剂合物是显而易见的，因此，权利要求3不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护具体的化合物或其盐或溶剂合物，然而基于与评述权利要求3类似的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求4请求保护的化合物或其盐或溶剂合物是显而易见的，因此，权利要求4不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
（1）对比文件1公开了式（A）所示的化学结构母核能够治疗CNS疾病，本领域技术人员为获得类似的治疗CNS疾病的药物，有动机尝试对式（A）中可以发生取代的位置（例如在三嗪环2位氮原子上）进行常规取代基的取代，并在增加取代基后为了维持稳定的共轭结构进行互变异构。而且对比文件1对于式（A）的结构改造方式给出了一定的方向，需要指出的是，有动机对式（A）进行结构改造并不意味着在其基础上只能有一种结构改造方式。对于取代基R1的选择，在可取代位置进行常规取代基的取代是本领域的常规技术手段。对于本申请权利要求中式（I）化合物或其盐或溶剂合物的制药用途，在对比文件1披露了式（A）化合物能够治疗CNS疾病的情况下，本领域技术人员有动机尝试将与其结构类似的本申请式（I）化合物或其盐或溶剂合物用于CNS疾病的治疗，并通过常规方法验证其对于具体的CNS疾病（如多发性硬化、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛）的治疗效果。对比文件1公开了其式（I）化合物可用于治疗心血管疾病，但这并不意味着该式（I）化合物不能用于治疗CNS疾病，也即不能阻碍本领域技术人员尝试将其用于治疗结构类似的化合物式（A）所能治疗的CNS疾病。
（2）本申请说明书中并未提供直接证据证明式（I）化合物对多发性硬化等具体疾病的治疗效果，也没有直接证据证明权利要求1涉及的式（I）化合物具有神经保护作用，而仅是通过证明式（I）化合物具有钠通道阻滞作用，并基于钠通道阻滞作用与神经保护之间的关系、以及神经保护与多发性硬化等具体疾病之间的关系，从而构建起式（I）化合物与多发性硬化等具体疾病之间的联系。然而本申请说明书所披露的具有神经保护作用的钠通道阻滞剂为西帕曲近和苯妥因，其与本申请式（I）化合物结构差异大；参考文献1所涉及的研究，虽然研究计划首次公布时间/研究开始时间为2005年11月，但主要数据完成时间为2009年01月，晚于本申请的优先权日，也就是说其研究成果的发布实际上晚于本申请的优先权日。而且从本申请说明书表2、3、7的数据来看，化合物的钠通道阻滞活性与神经保护活性之间并不存在明确的对应关系，以化合物9为例，其[14C]胍流量IC50值为4.8μM，但其在海马切片试验中的EC50值则远大于30μM，其对神经的最大保护百分比则无法测得；因此，在仅提供了化合物的钠通道阻滞活性的、甚至未测定式（I）中R1为噻吩基-甲基、呋喃基-甲基的化合物的钠通道阻滞活性情况下，无法推知式（I）化合物的神经保护活性，也无法仅依据钠通道阻滞活性的大小判断式（I）化合物神经保护活性的大小。同时，化合物的神经保护活性与多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、脊髓损伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛这些具体疾病的治疗活性之间的对应关系也并不明确。因此，基于本申请说明书的药效实验证据，无法建立起式（I）化合物与多发性硬化等具体疾病之间的明确联系。
关于本申请化合物对hERG钾通道的抑制活性，复审请求人提供的参考文献2和3的公开日均晚于本申请的优先权日，且其涉及的药物也与本申请式（I）化合物无关。针对复审请求人所指出的国际协调会议（ICH）的心脏病风险的非临床试验策略，本领域中通过体外钾电流试验、体内QT试验、以及相关的非临床或临床信息来综合评价化合物的QT间期延长风险，其中对体外钾电流试验是通过评价化合物对天然存在的或者表达由hERG编码的钾电流通道蛋白的离子电流的影响进行评估的，其常规方法为电压钳试验；本申请所做的生物测试即涉及体外钾电流试验，但其所使用的不是电压钳试验，而是竞争性结合方案，即通过测量化合物竞争性抑制放射性标记的hERG钾通道抑制剂[3H]阿斯咪唑的作用来间接评价化合物对hERG钾通道的影响（参见说明书第393段）。然而对于放射性配体结合位点的竞争性作用不能反映化合物对钾电流的影响，而且该试验无法区分化合物究竟作用于hERG钾通道，还是作用于放射性配体，因此这样的试验无法说明化合物对hERG钾通道的影响，也就无法由此评价化合物对QT延长的影响，并进而判断化合物是否具有较低的心脏副作用。因此，本申请提供的试验以及复审请求人提供的证据均无法证明本申请式（I）化合物具有较低的副作用。
（3）权利要求3和4要求保护的主题均为化合物或其盐或溶剂合物，其与对比文件1中的式（I）化合物的区别在于：取代基R1不同，并进一步限定了R2-R6。没有证据表明这些区别是化合物具有钠通道阻滞作用的决定性因素，例如，除了复审请求人所指出的本申请说明书表2实施例5的化合物外，本申请说明书表2实施例3-4、6-8、10、32、34等所涉及的化合物也都属于对比文件1式（I）化合物的范畴，但这些化合物却显示了较好的钠通道阻滞作用。因此，基于权利要求3和4与对比文件1的区别，仅能认为权利要求3和4实际解决的技术问题为如何提供可供替代的治疗药物。而在对比文件1公开了R1为任意取代的C1-10烷基的基础上，具体选择R1为低级烷基并进一步用苯基或杂环基（如哌啶、噻吩、呋喃）取代，这是本领域技术人员从先导化合物出发寻找替代药物的常规技术手段；同时，在对比文件1公开了R2-R6可独立地选自氢、卤素等基团的基础上也有动机对其进行具体选择。因而权利要求3-4相对于对比文件1和本领域常规技术手段的结合是显而易见的，而且本申请说明书中并未提供实质性证据证明权利要求3-4的化合物或其盐或溶剂合物具有预料不到的技术效果。
综上，复审请求人的意见陈述和提供的证据均不具有说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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