发明创造名称：含硒组合物及其治疗和预防与线粒体功能障碍有关的疾病或病症的应用
外观设计名称：
决定号：184474
决定日：2019-07-18
委内编号：1F263342
优先权日：2013-03-15
申请（专利）号：201480028372.3
申请日：2014-03-14
复审请求人：全技术公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈卫星
合议组组长：吕茂平
参审员：刘桂英
国际分类号：A61K33/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法第22条第2款
决定要点：如果修改后的技术方案与现有技术存在区别技术特征导致技术方案实质上不同，则其具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480028372.3，名称为“含硒组合物及其治疗和预防与线粒体功能障碍有关的疾病或病症的应用”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为全技术公司，申请日为2014年03月14日，优先权日为2013年03月15日，公开日为2016年03月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月17日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求8不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求1-7、9-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年11月16日提交的说明书摘要、说明书第1-427段、摘要附图、说明书附图、按照条约第28或41条修改的核苷酸或氨基酸序列表；2018年03月23日提交的权利要求第1-10项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含分离的5’甲基硒代腺苷的组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述组合物还包含甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸或其组合。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物呈干燥形式或胶囊形式。
4. 权利要求1-3中任一项的用途，其中所述组合物经口服给予。
5. 权利要求1-3中任一项的用途，其中所述组合物包含载体。
6. 组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途，所述组合物包含甲基硒代腺苷。
7. 权利要求6的用途，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：硒代(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、N-乙酰半胱氨酸-硒代同型半胱氨酸、烯丙基硒代腺苷基同型半胱氨酸、硒代-腺苷基同型半胱氨酸、硒代-羟基腺苷基同型半胱氨酸、硒代腺苷、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、腺苷基-羟基硒亚砜、乙基硒代腺苷、硒代-(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、腺苷基-羟基硒亚砜、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、甲基硒代半胱氨酸及其组合。
8. 用于增加受试者的细胞中线粒体功能的组合物，其包含甲基硒代腺苷。
9. 权利要求8的组合物，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：硒代(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、N-乙酰半胱氨酸-硒代同型半胱氨酸、烯丙基硒代腺苷基同型半胱氨酸、硒代-腺苷基同型半胱氨酸、硒代-羟基腺苷基同型半胱氨酸、硒代腺苷、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、腺苷基-羟基硒亚砜、乙基硒代腺苷、硒代-(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、腺苷基-羟基硒亚砜、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、甲基硒代半胱氨酸及其组合。
10. 权利要求8的组合物，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸和其组合。”
驳回决定认为：1）、权利要求1请求保护包含分离的5’甲基硒代腺苷的组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。对比文件1（US2007/0026090A1，公开日2007年02月01日）公开了一种用于治疗线粒体功能改变相关疾病的方法，通过给予受试者每天至少每公斤体重0.1μmol至100μmol的硒来治疗相关疾病，这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病等疾病（参见说明书第0062-0063段）。本领域技术人员知晓阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病等疾病与线粒体功能障碍有关，因此对比文件1隐含公开了通过给予受试者硒能够提高受试者细胞中线粒体功能。权利要求1与对比文件1区别技术特征为限定了硒以5’甲基硒代腺苷的组合物形式给予受试者。对于上述区别技术特征，对比文件1公开了硒可以以无机硒化合物或有机硒化合物给药，而有机硒可以包括甲基硒代半胱氨酸（参见说明书第0044、0046段）。因此，对比文件1给出了将硒以包括甲基硒代半胱氨酸在内等有机硒形式给药的教导，而5’甲基硒代腺苷也是本领域已知的有机硒化合物。本领域技术人员为了通过给予受试者硒以增加其线粒体功能，有动机采用5’甲基硒代腺苷的组合物。本申请也并未记载5’甲基硒代腺苷的组合物相对于其他有机硒化合物取得了何种预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域公知常识以获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
2）、权利要求2引用权利要求1，限定所述组合物还包含甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸或其组合。本领域技术人员为了通过给予受试者硒以增加其线粒体功能，有动机在包含分离的5’甲基硒代腺苷的组合物中添加甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸或其组合；权利要求3-5分别限定组合物呈干燥形式或胶囊形式、经口服给予、包含载体。对比文件1公开了组合物可以以硒固体口服制剂存在，其可含有药学上可接受的载体（参见说明书第0064段），可以以胶囊形式给药（参见说明书第0066段）。而为了方便控制给药剂量、保持产品稳定将组合物呈干燥形式也是容易想到的；权利要求6请求保护组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。基于上述同样理由，获得权利要求6请求保护的技术方案是显而易见的；权利要求7进一步限定组合物中还含有其他组分，基于对于权利要求6的评述，对比文件1给出了将硒以甲基硒代半胱氨酸等有机硒形式给药的教导，而权利要求7中所罗列的物质也是本领域已知的有机硒化合物。本领域技术人员为了通过给予受试者硒以增加其线粒体功能，有动机在包含甲基硒代腺苷的组合物中进一步添加权利要求7中的物质，因此，权利要求2-7不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
3）、权利要求8请求保护用于增加受试者的细胞中线粒体功能的组合物，其包含甲基硒代腺苷。对比文件2（Cytotoxic Mechanism of Selenomethionine in Yeast，Toshihiko Kitajima，et al，THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，VOL. 287, NO. 13, 10032–10038, 公开日2012年03月23日）公开了酵母细胞用硒代蛋氨酸处理后含硒化合物的变化，其中含有5'甲基硒代腺苷（参见补充数据部分第s-7页第4-6行），可见，对比文件2已经公开了权利要求8中的组合物，尽管权利要求8还限定该组合物用于增加受试者的细胞中线粒体功能，但本领域技术人员无法根据该用途限定将权利要8的产品与对比文件2的产品区分开来，因此权利要求8不符合专利法第22条第2款新颖性的规定。权利要求9引用权利要求8，进一步限定组合物中还含有其他组分。对比文件1公开了硒可以以无机硒化合物或有机硒化合物给药，而有机硒可以包括甲基硒代半胱氨酸（参见说明书第0044、0046段）。因此，对比文件1给出了将硒以甲基硒代半胱氨酸等有机硒形式给药的教导，而甲基硒代腺苷和权利要求9中所述其他化合物也是本领域常用的有机硒化合物。本领域技术人员为了通过给予受试者硒以增加其线粒体功能，有动机采用甲基硒代腺苷和权利要求9中所述其他化合物，因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域公知常识以获得权利要求9请求保护的技术方案是显而易见的；权利要求10进一步限定含硒化合物种类。基于评述权利要求9相同的理由，对比文件1给出了将硒以甲基硒代半胱氨酸等有机硒形式给药的教导，而权利要求10中所述其他化合物也是本领域常用的有机硒化合物。因此，所以权利要求9-10不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
申请人全技术公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月19日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页10项）。
复审请求时修改的权利要求书如下：
“1. 包含分离的5’甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体的组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述组合物还包含甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸或其组合。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物呈干燥形式或胶囊形式。
4. 权利要求1-3中任一项的用途，其中所述组合物经口服给予。
5. 权利要求1-3中任一项的用途，其中所述组合物包含载体。
6. 组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途，所述组合物包含甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体。
7. 权利要求6的用途，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：硒代(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、N-乙酰半胱氨酸-硒代同型半胱氨酸、烯丙基硒代腺苷基同型半胱氨酸、硒代-腺苷基同型半胱氨酸、硒代-羟基腺苷基同型半胱氨酸、硒代腺苷、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、腺苷基-羟基硒亚砜、乙基硒代腺苷、硒代-(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、腺苷基-羟基硒亚砜、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、甲基硒代半胱氨酸及其组合。
8. 用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物组合物，其包含甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体。
9. 权利要求8的组合物，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：硒代(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、N-乙酰半胱氨酸-硒代同型半胱氨酸、烯丙基硒代腺苷基同型半胱氨酸、硒代-腺苷基同型半胱氨酸、硒代-羟基腺苷基同型半胱氨酸、硒代腺苷、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、腺苷基-羟基硒亚砜、乙基硒代腺苷、硒代-(羟基)-硒吩-(3'-脱氧-腺苷)、腺苷基-羟基硒亚砜、硒代-腺苷基-Se(甲基)-硒亚砜、甲基硒代半胱氨酸及其组合。
10. 权利要求8的组合物，其中所述组合物还包含选自以下的分离的化合物：甲基硒代半胱氨酸、硒代腺苷基同型半胱氨酸和其组合。”
复审请求人认为：正如本申请的表7所示，5'甲基硒代腺苷(#9)显示出最优的改善线粒体功能的效果。该效果也在说明书公开文本第0410-0416段描述。化合物#5, #6, #7 #8和#10都是含有硒的化合物，更具体而言是具有一个或多个氨基酸的含硒化合物(见说明书第0389段对这些化合物的描述：(LVSe-MR (C16H33N6O4Se) (#5)；LVSe-MR (C22H44N7O5Se) (#6)；LTGSe-MAFR (C35H59N10O9Se) (#7)；硒代谷胱甘肽二聚体(C20H32N6O12Se2) (#8)；谷氨酰基硒代半胱氨酸(C16H26N24O10Se2) (#10)，其中LVSe是含硒肽)。在表7中这些具有一个或多个氨基酸的含硒化合物都显示出比5'甲基硒代腺苷(#9，一种核苷类似物)更低的活性，而对比文件1第0046段中列举的大部分有机硒化合物都是氨基酸或其类似物。此外，如上表7所示，包含氨基酸的某些有机硒化合物(例如#7和#10)甚至表现出阴性趋势，这表明一般的“概述性的有机硅化合物”对于线粒体功能的效果是难以预料的。因此，本领域技术人员可以认识到，5'甲基硒代腺苷实现了比一般的概述性的含硒化合物(特别是包含氨基酸的有机硒化合物)显著更好的效果。对比文件1完全没有提及5'甲基硒代腺苷。此外，现有技术文献都没有公开5'甲基硒代腺苷作为药物活性成分来治疗某种疾病，更谈不上与线粒体功能相关的疾病。对比文件2教导5'甲基硒代腺苷仅仅是在用硒代甲硫氨酸处理后的酵母中被检测到的产物。因此，技术特征“5'甲基硒代腺苷用于制造药物”并没有在现有技术中公开。由于本申请验证了5'甲基硒代腺苷比其他有机硒化合物(包括含有氨基酸或其类似物的那些)具有显著更好的效果，因此其实现了比对比文件1中最接近现有技术(即上述一般的概述性的含硒化合物)预料不到的效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1-10相对于对比文件1和本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款的创造性。首先，基于对于权利要求1评述相应的理由，本领域技术人员有动机将甲基硒代腺苷用于改善线粒体，从而得到相应的组合物是容易的，因此，权利要求8也不具备专利法第22条第3款的创造性。而对比文件1已经公开了一种用于治疗线粒体功能改变相关疾病的方法，通过给予受试者每天至少每公斤体重0.1μmol至100μmol的硒来治疗相关疾病，这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病等疾病；并进一步公开了硒可以以无机硒化合物或有机硒化合物给药，而有机硒可以包括甲基硒代半胱氨酸。同时，对比文件1罗列了大量含硒的化合物包括：无机硒包括亚希酸钠、硒化钠、硒酸钠、硒酸、硫化硒、氯氧化硒、二氧化锡……，有机硒包括二甲基硒、三甲基硒、硒代乙硫氨酸、硒代半胱氨酸、甲基硒代半胱氨酸、硒代胱硫醚、硒代牛磺酸、硒代二谷胱甘肽、硒代丙烯基半胱氨酸……（参见第0044-0046段）。可见，对比文件1给出了大量无机有机硒能够用于治疗线粒体功能改变相关疾病的启示。在此基础上，本领域技术人员有动机将本领域已知的含硒化合物5’甲基硒代腺苷用于提高线粒体功能，其效果也是可以预期的。尽管复审请求人强调不同硒化合物所起作用不同，但在对比文件1已经给出了大量含硒化合物能够起到治疗线粒体功能改变相关疾病的教导下，本申请仅仅验证了5’甲基硒代腺苷取得了提高线粒体呼吸状态的效果，但不能证明其相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。第二，权利要求保护的主题是相应的组合物“在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途”。“增加受试者的细胞中线粒体功能”属于机理限定，但本领域中该机理并不对应于特定范围的疾病，例如心血管疾病、神经系统疾病、肌肉相关疾病等都涉及到线粒体的呼吸状态。而本申请仅仅记载了5’甲基硒代腺苷提高了线粒体呼吸状态，但并未记载相应化合物在治疗何种疾病中取得了效果。因此，本领域技术人员无法确定权利要求的保护范围，也无法确定权利要求取得了何种有益效果，因而坚持原驳回决定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年10月19日提出复审请求时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页10项）。相对于驳回决定所针对的文本，其修改在于：在权利要求1、6中增加了“和药学上可接受的载体”，将权利要求8的主题由“组合物”修改为“药物组合物”，并在特征中增加了“和药学上可接受的载体”，经核实，其修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为： 2015年11月16日提交的说明书摘要、说明书第1-427段、摘要附图、说明书附图、按照条约第28或41条修改的核苷酸或氨基酸序列表；2018年10月19日提交的权利要求第1-10项。
2、关于专利法第22条第2、3款
专利法第22条第2款规定，新颖性，指该发明不属于现有技术，也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该款规定，如果修改后的技术方案与现有技术存在区别技术特征导致技术方案实质上不同，则其具备新颖性。
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在创造性的判断中，判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见关键是看现有技术是否给出了将区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术没有给出该技术启示，则认为本发明具有创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护包含分离的5’甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体的组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。对比文件1公开了一种用于治疗线粒体功能改变相关疾病的方法，通过给予受试者每天至少每公斤体重0.1μmol至100μmol的硒来治疗相关疾病，这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病等疾病（参见说明书第0062-0063段）。本领域技术人员知晓阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病等疾病与线粒体功能障碍有关，因此对比文件1隐含公开了通过给予受试者硒能够提高受试者细胞中线粒体功能。权利要求1与对比文件1的区别技术特征为限定了硒以5’甲基硒代腺苷的组合物形式给予受试者。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题在于提供5’甲基硒代腺苷用于制备增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途。
驳回决定和前置审查意见认为：对比文件1公开了一种用于治疗线粒体功能改变相关疾病的方法，其中可以以无机硒化合物或有机硒化合物给药，并给出了大量含硒化合物，5’甲基硒代腺苷也是本领域已知的有机硒化合物。本领域技术人员为了通过给予受试者硒以增加其线粒体功能，有动机采用5’甲基硒代腺苷的组合物。本申请也并未记载5’甲基硒代腺苷的组合物相对于其他有机硒化合物取得了何种预料不到的技术效果。同时前置审查意见还指出权利要求的主题中“增加受试者的细胞中线粒体功能”属于机理限定，该机理不对应特定范围的疾病，因此其保护范围不清楚。
对此，合议组认为：首先，尽管对比文件1公开了硒可以以无机硒化合物或有机硒化合物给药，而有机硒可以包括甲基硒代半胱氨酸等（参见说明书第0044、0046段）。但是对比文件1并没有公开5’甲基硒代腺苷。其次，根据本申请说明书表7所示，5'甲基硒代腺苷(#9)显示出最优的改善线粒体功能的效果。该效果也在说明书公开文本第0410-0416段描述。化合物#5, #6, #7 #8和#10都是含有硒的化合物，在表7中这些含硒化合物都显示出比5'甲基硒代腺苷(#9，一种核苷类似物)更低的活性，此外，如说明书表7所示，某些有机硒化合物(例如#7和#10)甚至表现出阴性趋势。根据本申请的上述记载可以看出并不是所有的含硒化合物均能增加受试者的细胞中线粒体的功能，也就是说不同类型的含硒化合物对于线粒体功能的效果是难以预料的。因此，本领域技术人员可以认识到，5'甲基硒代腺苷实现了比一般的概述性的含硒化合物显著更好的效果，而对比文件1却完全没有提及5'甲基硒代腺苷，本领域技术人员也无法根据对比文件1教导的其他含硒化合物获知本申请5'甲基硒代腺苷具有更优异的效果。此外，5'甲基硒代腺苷尽管为已知化合物，但如驳回决定中引用的现有技术文献都没有公开5'甲基硒代腺苷作为药物活性成分来治疗某种疾病，更谈不上与线粒体功能相关的疾病，因此难以根据对比文件1公开的内容以及驳回决定中的其它现有技术推导出5'甲基硒代腺苷作为药物活性成分并能增加受试者的细胞中线粒体的功能。因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员获得权利要求1请求保护的技术方案不是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款创造性的规定。而前置审查意见提出的权利要求保护范围不清楚问题与驳回决定的理由并不相关。
由于独立权利要求1具有创造性，因此，从属权利要求2-5也符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求6请求保护组合物在制备用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物中的用途，所述组合物包含甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体，5'甲基硒代腺苷即甲基硒代腺苷，因此基于对权利要求1评述的相同理由， 权利要求6请求保护的技术方案具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款创造性的规定。由于独立权利要求6具有创造性，从属权利要求7因此也符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求8请求保护用于增加受试者的细胞中线粒体功能的药物组合物，其包含甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体。对比文件2公开了酵母细胞用硒代蛋氨酸处理后含硒化合物的变化，其中含有5'甲基硒代腺苷（参见补充数据部分第s-7页第4-6行），可见，对比文件2虽然公开了5'甲基硒代腺苷，但是并没有公开5'甲基硒代腺苷本身作为药物组合物，因此，权利要求8具备专利法第22条第2款规定的新颖性。权利要求8和对比文件2相比，其区别在于将其制成药物组合物，并含有药学上可接受的载体。对比文件2教导5'甲基硒代腺苷仅仅是在用硒代甲硫氨酸处理后的酵母中被检测到的产物，其完全没提及其活性或治疗作用。同时基于对权利要求1评述的理由，相对于对比文件1，本领域技术人员并不能显而易见获得包含5'甲基硒代腺苷和药学上可接受的载体的药物组合物并预期更优异的增加受试者的细胞中线粒体的功能，因此权利要求8也符合专利法第22条第3款创造性的规定。在权利要求8具备创造性的情况下，引用权利要求8的从属权利要求9-10也符合专利法22条第3款创造性的规定。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月17 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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