发明创造名称：siRNA及其在用于治疗和/或预防眼部病症的方法和组合物中的应用
外观设计名称：
决定号：184367
决定日：2019-07-18
委内编号：1F249052
优先权日：2012-09-05
申请（专利）号：201380046215.0
申请日：2013-09-04
复审请求人：西伦蒂斯私人股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：董桂灵
合议组组长：孙彦珂
参审员：宋智刚
国际分类号：C12N15/113，A61K31/712
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：判断一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380046215.0，名称为“siRNA及其在用于治疗和/或预防眼部病症的方法和组合物中的应用”的发明专利申请。申请人为西伦蒂斯私人股份公司。本申请的申请日为2013年09月04日，优先权日为2012年09月05日，公开日为2015年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年01月05日发出驳回决定，以权利要求1－8不符合专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年03月04日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文文本的说明书第1－39页（即第1－280段）、说明书摘要、摘要附图、说明书附图第1-4页，以及2017年08月25日提交的权利要求第1－8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 用于施用靶向SEQ ID NO:1的siRNA的医药试剂盒，其包括靶向SEQ ID NO:1的siRNA的供应品和用于施用所述siRNA的印刷的使用说明书，其中所述使用说明书指示包含约0.3至约0.9mg的所述siRNA的剂量用于每日施用，并且其中所述试剂盒被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，所述滴眼剂的体积为25至50微升并且含有约0.3至约0.9mg的所述siRNA。
2. 根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述滴眼剂的体积为约40微升。
3. 根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述滴眼剂含有约0.6mg或约0.9mg的所述siRNA。
4. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA施用5-15天。
5. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA施用10天。
6. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA长期施用。
7. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述siRNA是SEQ ID NO:2定义的化合物。
8. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA局部施用到眼睛。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（WO 2011148193 A1，公开日为2011年12月01日）的区别特征为：i、权利要求1的产品为包含所述siRNA的医药试剂盒，包括印刷的使用说明书；ii、权利要求1的试剂盒被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，并限定了所述滴眼剂的体积和siRNA含量。对于区别特征i，对比文件2（CN101517081A，公开日为2009年08月26日）给出了将用于治疗眼部疾病的siRNA及其施用相关试剂，包装为药盒形式（相当于权利要求1所述的“医药试剂盒”）的药物组合物的技术启示，所述药盒中包含所述siRNA组合物和可接受的载体，还可以包括作为插页或标签的印刷的说明书（相当于权利要求1所述的“印刷的使用说明书”），其指出待施用的组分的量，施用指导，和/或用于混合组分的指导（参见对比文件2说明书第27页倒数第2段），则本领域技术人员为了方便治疗施用，有动机参照对比文件2所述方法，将对比文件1所述siRNA与其施用相关试剂和印刷的使用说明书，共同包装为医药试剂盒。对于区别特征ii，对比文件1已经教导了可以将所述siRNA配制为向角膜表面给药的滴眼液（参见对比文件1说明书第10页第3段），而当前权利要求1限定的所述滴眼剂的体积和siRNA含量，属于该医药试剂盒的包装规格，对此，对比文件1也已经给出了基于所治疗的疾病类型、所用的组合物、给药途径、被治疗的哺乳动物类型、考虑中的具体哺乳动物的身体特征、同时使用的药物和其他因素，确定药物有效剂量的技术启示（参见对比文件1说明书第12页第2段），则本领域技术人员有动机综合考虑上述因素选择适合的给药剂量，并相应地调整医药试剂盒中siRNA的包装规格。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2而容易获得权利要求1要求保护的医药试剂盒。因此，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2－8的附加技术特征或者为本领域常规选择、或者被对比文件1公开、或者对与药物及其制剂本身没有必然联系，对制药过程也不具有实质性的限定作用，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2－8也不具备创造性。
申请人西伦蒂斯私人股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月17日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共1页9项），所作修改包括：增加从属权利要求9。复审请求人认为：（1）从属权利要求9的添加是针对审查员的审查意见而进行的，修改后的权利要求中一次性使用的分配器与所限定的特定剂量的使用更紧密的联系在一起。（2）本申请提供了充足的数据证明所限定的0.3-0.9mg/天的剂量是出乎意料的有效。对比文件1和2均没有教导本申请权利要求所限定的特定剂量和滴眼剂体积。本领域技术人员也不能基于现有技术成功预期该剂量和体积是有效的。（3）权利要求1限定的试剂盒允许医生精确的分配正确体积和正确siRNA含量的滴眼剂以产生预料不到的治疗效果，不需要改变所用体积或剂量，简化了药物分配和施用，减少了给予错误剂量的可能性，提高治疗效果，因此认为权利要求中限定的滴眼剂的体积和siRNA含量仅与治疗剂的包装相关是不正确的。
复审请求时新增的权利要求9如下：
“9. 根据任一前述权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含一次性使用的分配器的集合，其中各分配器被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，所述滴眼剂的体积为25至50微升并且含有约0.3至约0.9mg的所述siRNA。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）申请人在提出复审请求时增加权利要求的修改方式不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。（2）对于其意见陈述：首先，当前权利要求类型均为产品权利要求（包括新的权利要求9），其中限定的所述滴眼剂的体积和siRNA含量，仅是所述滴眼液在所述医药试剂盒中的“包装规格”，其并不等同于所述滴眼液必然是以该剂量和浓度施用而用于治疗的，因为给药剂量和给药方案等，通常与医生对治疗方案的选择密切相关，而医生在临床应用所述医药试剂盒的过程中，可以基于治疗对象的实际情况，在施用时对所述滴眼液进行稀释减量，或是加大剂量重复给药，也就是说，尽管当前权利要求中限定了包装剂量，但其并不能对医生在使用该医药试剂盒时的siRNA施用剂量产生实际限制；可见，当前权利要求所限定的“包装规格”，并不能意味着所述医药试剂盒必然以“0.3-0.9mg/天”的特定给药剂量被施用并带来所述“出乎意料地有效”的技术效果。因此，本申请权利要求仍然不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）请求人在提出复审请求时所提交的权利要求书的全文替换页中增加了从属权利要求9。该权利要求9限定所述试剂盒包含一次性使用的分配器的集合以及各分配器被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA。这种修改方式属于“增加权利要求”的情形，根据专利审查指南第四部分第二章第4.2节的规定，这种增加权利要求9的修改不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。（2）虽然权利要求1限定了所述医药试剂盒包含使用说明书，但是，该使用说明书所记载的关于施用剂量的文字信息，并不构成所述医药试剂盒本身的技术特征，则权利要求1中关于所述使用说明书的指示内容的限定，并不具有实质上的限定作用。因此，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的siRNA的区别特征为：（i）权利要求1要求保护的产品为包含所述siRNA和印刷的使用说明书的医药试剂盒，对比文件1没有限定将siRNA和印刷的使用说明书组合成医药试剂盒；（ii）权利要求1限定所述试剂盒被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，并限定了所述滴眼剂的体积和siRNA含量，对比文件1没有公开上述内容。基于上述区别特征可以确定，权利要求1的技术方案相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何将所述siRNA制备成医药试剂盒以方便使用。针对区别特征（i），对比文件2公开了将用于治疗眼部疾病的siRNA和可接受的载体，包装为药盒形式的药物组合物（相当于权利要求1所述的“医药试剂盒”），所述药盒中还可以包括作为插页或标签的印刷的说明书（相当于权利要求1所述的“印刷的使用说明书”）（参见摘要，说明书第27页第2-3段）。因此，对比文件2给出了将用于治疗眼部疾病的siRNA和印刷说明书，包装为药盒形式的医药试剂盒的技术启示，则本领域技术人员为了方便治疗施用，有动机参照对比文件2的药盒，将对比文件1所述siRNA与可接受的载体配置成相关试剂（如滴眼剂）和印刷的使用说明书，共同包装为医药试剂盒。对于区别特征（ii），对比文件1还公开了将所述siRNA配制为向角膜表面给药的滴眼液（参见说明书第10页第3段）。而当前权利要求1限定的所述滴眼剂的体积和siRNA含量，属于该医药试剂盒的包装规格，对此，对比文件1也公开了基于所治疗的疾病类型、所用的组合物、给药途径、被治疗的哺乳动物类型、具体哺乳动物的身体特征、同时使用的药物和其他因素，来确定药物的有效剂量（参见说明书第12页第2段），对比文件1给出了如何确定药物有效剂量的技术启示，而有效剂量的选择又会影响药品的包装剂量，则本领域技术人员有动机综合考虑上述有效剂量因素、是否便于包装携带等因素，并相应地调整医药试剂盒中siRNA的包装规格，其效果可预期。在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域常规技术手段得到权利要求1所要求保护的医药试剂盒是显而易见的，权利要求1不具备创造性。（3）从属权利要求2－8的附加技术特征或者为本领域常规选择、或者被对比文件1公开、或者对制药过程也不具有实质性的限定作用，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2－8也不具备创造性。（4）对于请求人的意见答复为：首先，权利要求1仅限定了所述滴眼剂的总体积和待分配的siRNA剂量，但基于对比文件1关于如何确定药物有效剂量的技术启示，本领域技术人员（比如医生）有动机综合考虑这些因素改变/选择适合的给药剂量，并相应地调整医药试剂盒中siRNA的包装规格，其效果可预期。其次，权利要求1的主题为产品，其请求保护的是药剂本身而非药剂的用途，其所限定的滴眼剂的体积和siRNA含量，仅是所述滴眼剂在所述医药试剂盒中的“包装规格”，其并不等同于所述滴眼液必然是以该剂量和浓度施用而用于治疗的；而医生在实际使用该医药试剂盒的过程中，可基于治疗对象的实际情况，在施用时对所述滴眼液进行稀释减量，或是加大剂量重复给药；即，当前权利要求中限定的包装剂量，并不能对医生在使用该医药试剂盒时的siRNA施用剂量产生实际限制；可见，当前权利要求所限定的“包装规格”，并不能意味着所述医药试剂盒必然以“0.3-0.9mg/天”的特定给药剂量被施用并带来所述“出乎意料地有效”的技术效果。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年04月04日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（共1页8项），所作修改包括：删除从属权利要求9，在权利要求1中限定“靶向SEQ ID NO：1的siRNA的供应品”为“一次性使用的分配器的集合”，并进一步限定“每个一次性使用的分配器”而不是“所述试剂盒”被配置成以滴眼液的形式分配所述siRNA。复审请求人认为：（1）使用包含限定剂量的一次性使用的分配器不允许医师改变剂量，本领域技术人员不会预期单次特定剂量在所有患者中都是有效的，而会假定按照需要灵活改变剂量，因此当前的权利要求提供的试剂盒能分配用于患者的安全有效的单个剂量。（2）本申请说明书第12页第4段记载了一次性使用的分配器的特定优势，其中单次使用小瓶不需要结合现有技术中大部分制剂中存在的抗微生物防腐剂，还可以保证给药的一致性，不必被处方医师改变，现有技术给出了反向教导。
2019年04月04日答复复审通知书时提交的修改的权利要求书如下：
“1. 用于施用靶向SEQ ID NO:1的siRNA的医药试剂盒，其包括具有靶向SEQ ID NO:1的siRNA的供应品的一次性使用的分配器的集合，和用于施用所述siRNA的印刷的使用说明书，其中所述使用说明书指示包含约0.3至约0.9mg的所述siRNA的剂量用于每日施用，并且其中每个一次性使用的分配器被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，所述滴眼剂的体积为25至50微升并且含有约0.3至约0.9mg的所述siRNA。
2. 根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述滴眼剂的体积为约40微升。
3. 根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述滴眼剂含有约0.6mg或约0.9mg的所述siRNA。
4. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA施用5-15天。
5. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA施用10天。
6. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA长期施用。
7. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述siRNA是SEQ ID NO:2定义的化合物。
8. 根据前述权利要求所述的试剂盒，其中所述使用说明书指示将所述siRNA局部施用到眼睛。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月04日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共1页8项），相对于驳回决定针对的权利要求，所作修改包括：在权利要求1中限定“靶向SEQ ID NO：1的siRNA的供应品”为“一次性使用的分配器的集合”，并进一步限定“每个一次性使用的分配器”而不是“所述试剂盒”被配置成以滴眼液的形式分配所述siRNA。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为：2015年03月04日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文文本的说明书第1－39页（即第1－280段）、说明书摘要、摘要附图、说明书附图第1-4页，以及2019年04月04日提交的权利要求第1－8项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，判断一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护“用于施用靶向SEQ ID NO:1的siRNA的医药试剂盒，其包括具有靶向SEQ ID NO:1的siRNA的供应品的一次性使用的分配器的集合，和用于施用所述siRNA的印刷的使用说明书，其中所述使用说明书指示包含约0.3至约0.9mg的所述siRNA的剂量用于每日施用，并且其中每个一次性使用的分配器被配置成以滴眼剂的形式分配所述siRNA，所述滴眼剂的体积为25至50微升并且含有约0.3至约0.9mg的所述siRNA。”
对比文件1（WO2011148193A1，公开日为2011年12月01日）公开了一种用于治疗眼病的siRNA（即权利要求1中的“siRNA供应品”），所述眼病的特征为增加的TRPV1的表达和/或活性，所述siRNA特异性靶向SEQ ID NO: 1，所述眼病包括眼痛和干眼综合征，所述siRNA序列如SEQ ID NO:2所示（参见权利要求1-3和7，序列表SEQ ID NO:1-2）；将所述siRNA配制为向角膜表面给药的滴眼液（参见说明书第10页第3段）。经序列比对，对比文件1的SEQ ID NO：1与权利要求1中SEQ ID NO：1完全一致。
虽然权利要求1限定了所述医药试剂盒包含使用说明书,并表述了说明书中记载的施用剂量，但是，该使用说明书所记载的关于施用剂量的文字信息，并不改变所述试剂盒的组成,并不构成所述医药试剂盒本身的技术特征，则权利要求1中关于所述使用说明书的指示内容的限定，并不具有实质上的限定作用。因此，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的siRNA相比，区别特征为：（1）权利要求1要求保护的产品为包含所述siRNA和印刷的使用说明书的医药试剂盒，对比文件1没有限定将siRNA和印刷的使用说明书组合成医药试剂盒；（2）权利要求1限定以滴眼剂的形式分配所述siRNA，并限定了所述滴眼剂的体积和siRNA含量，对比文件1没有公开上述内容；（3）权利要求1限定多个一次性使用的分配器分装所述siRNA配置的滴眼剂，对比文件1无此限定。基于上述区别特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是如何将所述siRNA制备成单剂量一次性包装的医药试剂盒以方便使用。
针对区别特征（1），对比文件2（CN101517081A，公开日期为2009年08月26日）公开了将用于治疗眼部疾病的siRNA和可接受的载体，包装为药盒形式的药物组合物（相当于权利要求1所述的“医药试剂盒”），所述药盒中还可以包括作为插页或标签的印刷的说明书（相当于权利要求1所述的“印刷的使用说明书”）（参见摘要，说明书第27页第2-3段）。因此，对比文件2给出了将用于治疗眼部疾病的siRNA和印刷说明书，包装为药盒形式的医药试剂盒的技术启示，则本领域技术人员为了方便治疗施用，有动机参照对比文件2的药盒，将对比文件1所述siRNA与可接受的载体配置成相关试剂（如滴眼剂）和印刷的使用说明书，共同包装为医药试剂盒。
对于区别特征（2），权利要求1限定的所述滴眼剂的体积和siRNA含量，属于该医药试剂盒的包装规格，对此，对比文件1也公开了基于所治疗的疾病类型、所用的组合物、给药途径、被治疗的哺乳动物类型、具体哺乳动物的身体特征、同时使用的药物和其他因素，来确定药物的有效剂量（参见说明书第12页第2段），对比文件1给出了如何确定药物有效剂量的技术启示，而有效剂量的选择又会影响药品的包装剂量，则本领域技术人员有动机综合考虑上述有效剂量因素、是否便于包装携带等因素，并相应地调整医药试剂盒中siRNA的包装规格，其效果可预期。
对于区别特征（3），本领域公知，滴眼剂是一次用量的液体制剂，大多采用多剂量包装，供多次连续使用，常常发生滴眼剂污染、细菌生长繁殖或交叉感染等，最理想解决方法是采用单剂量一次性包装的滴眼剂（参见《中医制剂技术》，张媛主编，河南科学技术出版社，2012年08月，第1版，第185-186页的“单剂量一次性包装滴眼剂”），由此可知，单剂量一次性包装分装滴眼剂是滴眼剂的常见包装形式，为了避免多剂量的上述缺点，本领域技术人员可根据需要常规选择多个单剂量一次性包装分装滴眼剂并形成集合。
综上可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2、本领域常规技术手段、本领域公知常识得到权利要求1所要求保护的医药试剂盒是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-3引用权利要求1，进一步限定所述滴眼剂体积和所述siRNA含量。然而，参见权利要求1的意见评述，上述限定属于该医药试剂盒的包装规格，基于对比文件1的技术启示，则本领域技术人员有动机综合考虑上述因素选择适合的给药剂量，并相应地调整医药试剂盒中siRNA的包装规格，其效果可预期。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4-6和8引用在前的权利要求，对所述使用说明书的指示内容做了进一步的限定。然而，参见权利要求1的意见评述，对给药剂量、给药时间和给药方式，通常与医生对治疗方案的选择密切相关，而与药物及其制剂本身没有必然联系，不会改变药物及其直接的组成，对制药过程也不具有实质性的限定作用。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求4-6和8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7引用在前的权利要求，进一步限定所述siRNA的序列。然而，对比文件1已经公开了所述siRNA序列如SEQ ID NO:2所示（参见权利要求7、序列表SEQ ID NO:2）。经比对，对比文件1的SEQ ID NO：2与权利要求7中SEQ ID NO：2完全一致。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人认为：（1）使用包含限定剂量的一次性使用的分配器不允许医师改变剂量，本领域技术人员不会预期单次特定剂量在所有患者中都是有效的，而会假定按照需要灵活改变剂量，因此当前的权利要求提供的试剂盒能分配用于患者的安全有效的单个剂量。（2）本申请说明书第12页第4段记载了一次性使用的分配器的特定优势，其中单次使用小瓶不需要结合现有技术中大部分制剂中存在的抗微生物防腐剂，还可以保证给药的一致性，不必被处方医师改变，现有技术给出的教导是相反的。
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）虽然一次性包装的剂量是固定不变的，但实际使用中医生会根据需要建议多次使用、加强用药浓度以保证治疗效果，如参见本申请说明书第16页第4段记载了：“使用说明可以进一步指明小滴每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用至每只眼睛，并且对每只眼睛的施用是每天发生的、隔天发生的、一周一次的、一周两次的、一周三次的、隔周发生的或一月一次的”，由此可见，请求人所强调的单次特定剂量并非是绝对固定的，结合对比文件1关于如何确定药物有效剂量的技术启示，本领域技术人员（如医生）有动机综合考虑各方面因素改变/选择适合的给药剂量，其效果可预期。（2）参见权利要求1的意见评述可知，单剂量一次性包装是滴眼剂的常见包装形式，其优于多剂量包装的特点也是本领域公知的，并非与现有技术的教导相反。综上，复审请求人的意见不具有说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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