发明创造名称：依鲁替尼联合疗法
外观设计名称：
决定号：183901
决定日：2019-07-17
委内编号：1F260500
优先权日：2013-04-08
申请（专利）号：201480025176.0
申请日：2014-04-08
复审请求人：药品循环有限责任公司 杨森制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈龙飞
合议组组长：潘珂
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480025176.0，名称为“依鲁替尼联合疗法”的发明专利申请。申请人为药品循环有限责任公司和杨森制药有限公司。本申请的申请日为2014年04月08日，优先权日为2013年04月08日，公开日为2016年01月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月28日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-43相对于对比文件1（US2008/076921A1，公开日为：2008年03月27日）和对比文件2（US2011/0124628A1，公开日为：2011年05月26日）的结合不具备专利法第22条第3款创造性的规定。驳回决定所依据的文本为2015年11月03日本申请进入国家阶段时提交的依据原始的国际申请文件的中文译文：说明书第1-261段、说明书附图、摘要附图、说明书摘要以及2018年03月20日提交的权利要求第1-43项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含以下成分的组合：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂是ABT-199，
在制备用于治疗B-细胞增殖性病症的药盒中的用途，
其中所述B细胞增殖性病症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴母细胞白血病；并且与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL、滤泡性淋巴瘤或复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
3. 如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性的。
4. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是复发性或难治性DLBCL。
5. 如权利要求4所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是复发性或难治性“活化B细胞”(ABC)DLBCL。
6. 如权利要求4所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是复发性或难治性“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
7. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是CLL。
9. 如权利要求7所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是高危CLL。
10. 如权利要求7所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性CLL。
11. 如权利要求7所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是SLL。
12. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量在10mg至100mg之间，在100mg和200mg之间，或在200mg至300mg之间，或在300mg至500mg之间，或在500mg至840mg之间。
14. 如权利要求1-12中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量是约280mg、约420mg或约560mg。
15. 如权利要求1-12中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂在联合剂型中。
17. 如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂在单独的剂型中。
18. 如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。
19. 如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂顺序地施用。
20. 如权利要求1-19中任一项所述的用途，其中所述抗癌剂以在5mg至1000mg之间的量施用。
21. 如权利要求1-20中任一项所述的用途，其中依鲁替尼与所述抗癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
22. 如权利要求1-14中任一项所述的用途，其中依鲁替尼与所述抗 癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2或约1:1。
23. 包含以下成分的组合：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂是ABT-199，
在制备用于治疗B-细胞增殖性病症的药物中的用途，
其中所述B细胞增殖性病症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴母细胞白血病；并且与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
24. 如权利要求23所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL、滤泡性淋巴瘤、或复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
25. 如权利要求23-24中任一项所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是复发性或难治性的。
26. 如权利要求23所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是复发性或难治性DLBCL。
27. 如权利要求26所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是复发性或难治性“活化B细胞”(ABC)DLBCL。
28. 如权利要求26所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是复发性或难治性“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
29. 如权利要求23所述的用途，其中所述B细胞增殖性病症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
30. 如权利要求29所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是CLL。
31. 如权利要求29所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是高危 CLL。
32. 如权利要求29所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性CLL。
33. 如权利要求29所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是SLL。
34. 如权利要求23所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
35. 如权利要求23-34中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量在10mg和100mg之间，在100mg和200mg之间，或在200mg和300mg之间，或在300mg和500mg之间，或在500mg和840mg之间。
36. 如权利要求23-34中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量是约280mg或约560mg。
37. 如权利要求23-34中任一项所述的用途，其中依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。
38. 如权利要求23-37中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂在单独的剂型中。
39. 如权利要求23-37中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。
40. 如权利要求23-37中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂顺序地施用。
41. 如权利要求23-40中任一项所述的用途，其中所述抗癌剂以在5mg至1000mg之间的量施用。
42. 如权利要求23-41中任一项所述的用途，其中依鲁替尼与所述抗癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
43. 如权利要求23-41中任一项所述的用途，其中依鲁替尼与抗癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2或约1:1。”
申请人药品循环有限责任公司和杨森制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月12日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改专利申请文件。复审请求人认为：对比文件1和2分别描述了依鲁替尼和ABT-199，没有教导其组合，也没有给出组合后发挥协同作用的教导。依鲁替尼和ABT-199的组合如说明书记载的，以及证据A(Schaffer, M.等, Leukemia & Lymphoma, 2017年, 第1-10页)、证据B（Cervantes-Gomez, F.等, Cancer Therapy: Preclinical, 2015年, 第3705-3715页）、证据C（Kuo, H.P.等, Small Molecule Therapeutics, 2017年, 第1246-1256页）证实的，显示预料不到的协同效果。对比文件1或2没有教导如本申请图7-9和证据A-C所证实的协同作用。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03 月12 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-43相对于对比文件1和对比文件2的结合不具备专利法第22条第3款创造性的规定。
复审请求人于2019 年06 月28 日提交了意见陈述书，并提交了修改后的权利要求书共12项并再次提交了证据A-C，所作修改为删除了权利要求1-22、24-29和34-38，并对随后的权利要求的编号和引用关系进行适应性修改，删除了权利要求23（修改后的权利要求1）的“B细胞增殖性病症”高危CLL、非CLL/SLL淋巴瘤等具体类型，仅保留了“选自慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）”的具体类型，增加了技术特征“所述依鲁替尼和ABT-199在单独的剂型中；所述依鲁替尼的量是约42Omg；”增加了权利要求11-12。复审请求人认为：本申请的图7的A图示出，当向TMD8-WT细胞单独施用浓度高度100nM的依鲁替尼时，细胞生长减少约40％。当向TMD8-WT细胞单独施用浓度高度10OnM的ABT－199时，细胞生长减少约10％。当向TMD8-WT细胞施用依鲁替尼和ABT－199的组合时，存在60％的极大的细胞生长减少。因此，本申请的图7A和8A表明了依鲁替尼和ABT－199的组合具备协同效果。此外，图7B公开了单独的依鲁替尼将TMD-R细胞的生长减少了约20％。单独的ABT－199将TMD-R细胞的生长减少了约60％。然而，依鲁替尼和ABT-199的组合将TMDS-R细胞生长减少了约90％，因此，该组合具备协同作用。对比文件1-2对于测试广泛的一类化合物之间的可能的协同作用的启示不能提供对任何具体的组合的协同作用的合理预期。对比文件1或对比文件2均未教导或暗示依鲁替尼和ABT－199的特定组合将会显示如本申请的图7和图8和证据A-C中所证实的协同作用。因此，对比文件1-2不能引导本领域技术人员以合理的成功预期尝试依鲁替尼和ABT-199的组合。新提交的权利要求书如下：
“1. 包含以下成分的组合：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂是ABT-199，
在制备用于治疗B-细胞增殖性病症的药物中的用途，
其中所述B细胞增殖性病症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；所述依鲁替尼和ABT-199在单独的剂型中；所述依鲁替尼的量是约420mg；并且与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是CLL。
3. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是高危 CLL。
4. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是复发性或难治性CLL。
5. 如权利要求1所述的用途，其中所述B细胞增生性病症是SLL。
6. 如权利要求1所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。
7. 如权利要求1所述的用途，其中依鲁替尼和所述抗癌剂顺序地施用。
8. 如权利要求1所述的用途，其中所述抗癌剂以在5mg至1000mg之间的量施用。
9. 如权利要求1所述的用途，其中依鲁替尼与所述抗癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
10. 如权利要求1所述的用途，其中依鲁替尼与抗癌剂的质量比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2或约1:1。
11. 如权利要求1-10所述的用途，其中依鲁替尼是胶囊的形式。
12. 如权利要求1-10所述的用途，其中依鲁替尼是片剂的形式。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019 年06 月28 日提交了修改的权利要求书，因此本复审决定所针对的文本为2015年11月03日本申请进入国家阶段时提交的依据原始的国际申请文件的中文译文：说明书第1-261段、说明书附图、摘要附图、说明书摘要以及2019 年06 月28 日提交的权利要求第1-12项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护包含依鲁替尼和抗癌剂ABT-199的组合在制备用于治疗B-细胞增殖性病症的药物中的用途，其中B-细胞增殖性病症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；所述依鲁替尼和ABT-199在单独的剂型中；所述依鲁替尼的量是约420mg；并且与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
对比文件1公开了当受治疗者经受或处于B细胞增生性疾病(例如血浆细胞骨髓瘤)危险时，可以用不可逆Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌药（即抗癌剂）的任意组合治疗，所述B细胞增生性疾病包括慢性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞淋巴瘤等，并且，所述不可逆Btk抑制剂化合物可以是 1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)（即依鲁替尼），并且教导了组合应用可以取得加和或协同的功效，并公开了包含药物组合物的试剂盒（参见说明书第[0170]、[0174]、[0254]、[0414]-[0415]、[0425]、[0435]-[0440]段）。可见，权利要求1的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了抗癌剂是ABT-199，所述依鲁替尼和ABT-199在单独的剂型中；所述依鲁替尼的量是约420mg；且与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的效果。
本申请说明书中记载了一系列实验，其中仅有图7-9的实验使用的药物组合为目前权利要求1所述制药用途中所涉及的药物组合（即依鲁替尼和ABT-199的组合）。依据本申请说明书的记载，如本申请图7-9所示的不同nM的依鲁替尼和ABT-199的组合针对具体细胞测定其生长抑制作用，不同浓度下组合使用相比各自单独使用对细胞生长抑制效果不尽相同，就整体趋势来看其并不能证明如权利要求1所述的依鲁替尼和ABT-199的组合能够在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)这两种B-细胞增殖性病症方面产生协同作用。原因如下：首先，本申请的图7和图8针对的细胞是TMD8细胞，其属于弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL细胞系，并非权利要求1中限定的慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)细胞系；其次，请求人意见陈述中是采用特定的浓度值比较，即单独施用浓度高度100nM的依鲁替尼、单独施用浓度高度10OnM的ABT－199以及依鲁替尼和ABT－199各100nM的组合时存在的细胞生长减少的比较，支持和证明不了目前权利要求1中420mg依鲁替尼 任意mg的剂量的ABT－199都有协同作用；再则，请求人意见陈述中细胞的生长的具体数值百分数在原始申请文件中并无相应记载，只能是根据图形的大致估算，且估算时协同作用和加和作用的数值相差不大，因此不能仅根据具体数值百分数的大致估算证明依鲁替尼和ABT-199的组合具备协同作用。因此，本申请实际解决的技术问题是提供一种基于依鲁替尼的用于治疗B-细胞增殖性病症的替代药物组合，而非提供一种对上述病症具有协同治疗功效的药物组合。
对比文件1公开了包含药物组合物的试剂盒，本领域技术人员可以根据组分的性质、给药方案等情况常规选择将两种组分制备在联合剂型或单独的剂型中，因此依鲁替尼和ABT-199在单独的剂型中是本领域技术人员容易想到的。对于所述依鲁替尼的量是约420mg，其修改依据是说明书第0196段，通常应理解为所述依鲁替尼的剂量是约420mg，而治疗有效量和施用量通常与医生对治疗方案的选择有关，与药物和制剂本身没有必然联系，对制药用途不具有限定作用；并且，即使将其视为组合产品中依鲁替尼单位剂量，也是本领域技术人员根据常规用量范围可以显而易见得到的。此外，慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是常见的 B细胞增殖性病症，其为本领域熟知的具体病症，在对比文件1公开了慢性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞淋巴瘤的基础上可常规选择。至于与具体抗癌剂的组合，在对比文件1教导了包含依鲁替尼和其它治疗剂（例如抗癌剂）组合应用可以取得加和或协同的功效的基础上，为了获得更多的可实施方案，本领域技术人员有动机选择现有技术已知的抗癌剂与其组合，对比文件2公开的式I化合物为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物，Bcl-2蛋白过表达与癌症的化疗抵抗、临床结果、疾病进展相关，癌症包括慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤）等，式I化合物抑制表达Bcl-2蛋白的细胞的生长，当与烷化剂等组合使用时，预期式I化合物是有用的，并公开了落入式I范围内的实施例5化合物（即ABT-199）（参见摘要，说明书第[2297]-[2367]、[2445]、[2529]-[2530]、[2572]段），可见，对比文件2教导了ABT-199为一种抗癌剂，其可以通过抑制Bcl-2而治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤等B细胞增殖性病症，因而本领域技术人员容易想到选择ABT-199应用于同样用于治疗B细胞增殖性病症（例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的对比文件1的组合中。对比文件2进一步教导了Bcl-2蛋白过表达与癌症的化疗抵抗、临床结果、疾病进展相关，因而可以预期ABT-199与其他抗癌剂联合使用时是有用的，即，抑制Bcl-2蛋白过表达可以改善癌症的化疗抵抗、临床结果、疾病进展，并且，对比文件1明确提及了可能产生加和或协同效果，对比文件1和2已经公开了所针对的病症和/或治疗机理，在此基础上，本领域技术人员能够显而易见地得到依鲁替尼和ABT-199组合后的产品用于治疗所述疾病。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规试验获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-5进一步限定了所述B细胞增殖性病症的种类。如前所述，对比文件1公开了慢性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞淋巴瘤等B细胞增殖性病症种类，对比文件2也公开了慢性淋巴细胞性白血病等B细胞增殖性病症种类。而且复发性或高危性或难治性慢性淋巴细胞白血病B细胞增殖性病症是常见的，从慢性淋巴细胞淋巴瘤到小淋巴细胞淋巴瘤可常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，基于同样道理，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6-10分别进一步限定了依鲁替尼和抗癌剂的施用方式和质量比、抗癌剂的施用量，然而，治疗有效量和施用量通常与医生对治疗方案的选择有关，与药物和制剂本身没有必然联系，对制药用途不具有限定作用；施用方式也是对使用方式的限定，对制药用途没有限定作用，活性成分的比例可以通过常规试验进行选择，不需要付出创造性的劳动。因此当其引用的在前权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人的意见陈述和证据A-C，合议组认为：首先，证据A、B和C均为公开日晚于本申请的优先权日和申请日的期刊类文件，不能作为现有技术证明所述依鲁替尼和ABT-199组合具有协同效果。对比文件1公开的是依鲁替尼和一种或多种其它抗癌药的组合，并非单独的依鲁替尼，而且对比文件1教导了依鲁替尼为布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的不可逆抑制剂，对比文件1说明书第415段还给出了组合后会有协同效果的启示，对比文件2教导了ABT-199通过抑制Bcl-2而治疗弥漫大B细胞淋巴瘤等B细胞增殖性病症，在此基础上，本领域技术人员容易获得依鲁替尼和ABT-199的组合、并有动机针对如本申请图7-9所示的或证据A-C所示的具体细胞测定其生长抑制作用。在对比文件1给出了可以获得加和或协同效果的教导、以及对比文件2所述功效的基础上，所述组合能够获得治疗所述疾病的效果也是可以预期的。况且，根据本申请附图7-9记载的整体趋势来看，并无法认可所述依鲁替尼和ABT-199组合整体上产生了由于二者各自单独使用加和的协同效果。
基于以上事实、证据和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于 2018年05月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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