发明创造名称：用于治疗病毒性感染的杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物
外观设计名称：
决定号：183899
决定日：2019-07-16
委内编号：1F265568
优先权日：2012-11-16
申请（专利）号：201380059827.3
申请日：2013-11-15
复审请求人：爱尔兰詹森科学公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨永明
合议组组长：毕雯倩
参审员：富佳玉
国际分类号：C07D239/95,A61K31/505,A61P31/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护的化合物相对于现有技术化合物母核相同，取代基不同，但本领域技术人员缺乏动机从现有技术给出的取代基可选范围内进行选择或者替换，进而获得该请求保护的化合物结构，也无法预期该化合物的药物活性时，该化合物及其制药用途是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为“201380059827.3”、发明名称为“用于治疗病毒性感染的杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物”的发明专利申请（下称本申请），申请人爱尔兰詹森科学公司，申请日为2013年11月15日，优先权日为2012年11月16日，公开日为2015年11月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年07月31日以权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于2018年03月08日提交的权利要求第1-4项，于2015年05月15日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-30页（即第[0001]-[0124]段）和说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种具有化学式(I)的化合物
(I)
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，其中
R1是以下结构中任一项
、
、；
R2是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基-O-(C1-3)-烷基或CH2OH；
R3是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基或–C(=O)-R7，其中R7是-O-(C1-3)-烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)(C1-3)-烷基、N((C1-3)-烷基)2或吡咯烷；
R4是氢或氟；
R5是(C1-3)-烷基、(C1-3)-氟-烷基、或CH2OH；
R6是NH2、NH(CH3)或N(CH3)2、任选地被一个或多个R8、R9、R10R11或R12取代的杂苯胺、或任选地被一个或多个R8、R9、R10R11或R12取代的杂苄胺，其中所述杂苯胺指在芳香族环中存在1-3个氮原子，以及杂苄胺指在芳香族环中存在1-3个氮原子，
相同或不同的R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基或卤素，并且
R13是氢、(C1-3)-烷基或(C1-3)-氟-烷基。
2.一种药物组合物，包括一种根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备药剂中的用途。
4.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8调节的失调中的药剂中的用途。”
驳回决定指出：（1）权利要求1式(I)化合物与对比文件2（WO2008/009078A2，公开日为2008年01月24日）第66页实施例22制备的化合物的区别在于部分取代基不同：权利要求1的式(I)化合物中R1不是对比文件2实施例22公开的化合物与之对应的3-甲基苯基、式(I)化合物在喹唑啉环6位为H而对比文件2实施例22公开的化合物与之对应的取代基为Br。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供更多具有相同活性的化合物。此外，对比文件2还公开了包括了实施例22制备的化合物的式(I)化合物及其相关取代基的定义：其中R5可以是H，R4对应权利要求1中R1，对比文件2公开了R4可以是芳基、芳烷基、杂环基，Y可以是单键，R6可以是卤素等，而且卤素、H是常见的生物电子等排体，本领域技术人员可以在对比文件2公开的取代基定义范围内选择使用常用性质相似的取代基由此得到权利要求1中化合物的其他取代基，从而得到权利要求1的式(I)化合物；而且对比文件2公开了一类可用于治疗HCV病毒感染的化合物，虽然公开了活性数据的部分化合物中并不包括实施例22制备的化合物，但是本领域技术人员可以理解其通式范围内的化合物均具有相同的用途，因此并不妨碍本领域技术人员对该化合物进行结构修饰和改造得到本申请化合物并用于治疗病毒感染引起的疾病。综上权利要求1不具备创造性。（2）如前所述，所述化合物相对于对比文件2不具备创造性，对比文件2还公开了其化合物可以与药学上可接受的载体或是赋形剂组成药物组合物，用于人体服用。因此请求保护包括一种根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物的权利要求2也不具备创造性。（3）权利要求3、4分别请求保护根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备药剂中的用途和在制备用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8调节的失调中的药剂中的用途。如前所述，权利要求1和2相对于对比文件2不具备创造性对比文件2还公开了其化合物可用于治疗病毒感染引起的疾病，而且与TLR7、TLR8调节相关的疾病种类同样包括病毒性感染，因此本领域技术人员可以预期本申请的化合物或其组合物具有与对比文件2中化合物相同的治疗病毒感染的活性，因此权利要求也3、4不具备创造性。
申请人爱尔兰詹森科学公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月09日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求书。复审请求人认为：（1）对比文件2的目的是提供用于治疗病毒，特别是HCV感染的化合物，本申请的目的是治疗涉及TLR7/8调节的状况，二者涉及不同的技术问题，因此，本领域的技术人员不会考虑从对比文件2检索可行的技术方案。即使将技术问题扩展至治疗病毒感染，对比文件2公开了超过1000个具体化合物，仅公开了其中有限数量的化合物的抗病毒活性数据，而且活性差异也非常大。本领域公知在诸多化合物的专利申请，甚至无效案例中常常提及通式化合物中具体化合物完全有可能没有活性。因此，认为对比文件2余下的近千个没有公开活性测试数据的包括实施例22的化合物也应该具有活性的结论没有数据和理论支持，是审查员的主观臆断、后见之明；本领域的技术人员不能合理地预期实施例22的化合物也可以治疗病毒感染。从整体考虑符合逻辑合理的情况是本领域技术人员没有动机从对比文件2中上千个没有公开活性测试数据的化合物中单独挑出实施例22的化合物进行改造，而应该是从对比文件2的表1中选择具有高活性的化合物进行修改，以期获得更多具有活性的甚至更好活性的类似化合物。(2)对比文件2没有公开本申请的具体R1基团,没有任何具体教导促使本领域的技术人员选择必然具有（杂）芳香族基团的R1基团，如上所述，本领域的技术人员也不会想到其衍生出的化合物具有抗病毒活性，当然更不会想到所述化合物可调节TLR7／8活性。基于上述理由，本申请技术方案是非显而易见的，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）对比文件2公开了一类可用于治疗HCV病毒感染的化合物，本申请记载了化合物具有作为TLR7和/或TLR8的调节剂活性，本领域技术人员知晓，通过调节TLR7和/或TLR8，可以治疗包括HCV、HIV等在内的多种疾病，而且，现有技术中已有使用选择性TLR7受体激动剂，可以治疗HCV的药物艾沙托立宾上市，基于上述现有技术情况，本领域技术人员可以知晓，本申请中的化合物与对比文件2中的化合物都可以用于治疗HCV病毒感染，二者技术领域相同。对比文件2记载了其中部分化合物的活性数据，由于本领域技术人员可以理解其通式范围内的化合物均具有相同的用途，因此，虽然对比文件2中并未记载其化合物22的活性数据，但是并不妨碍本领域技术人员对该化合物进行结构修饰和改造；同时，对比文件2中公开的通式结构与本申请相似，且给出了可对其取代基进行修饰和改造的技术信息，本领域技术人员为得到更多具有相似活性的化合物，可以在对比文件2公开的内容基础上，在常用的性质相似的取代基中进行选择使用。综上，本申请不具备创造性。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组经合议认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在复审程序中没有修改申请文件，本复审请求审查决定依据的审查文本与驳回文本相同，即：复审请求人于2018年03月08日提交的权利要求第1-4项，于2015年05月15日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-30页（即第[0001]-[0124]段）和说明书摘要（下称决定文本）。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项发明与现有技术相比，虽然领域相同，也具有多个相同的技术特征，但两者解决的技术问题不同，发明构思不同，并且本领域技术人员也不能从现有技术获得技术启示来完成发明所述的技术方案，则该发明与该现有技术相比是非显而易见的，具备创造性。
1.就本申请而言，权利要求1请求保护一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式（详见案由部分）。
对比文件2公开了如下式(I)所示的喹唑啉环衍生物，用于治疗黄病毒、丙型肝炎病毒等病毒感染引起的疾病，具体公开了包括实施例22制备化合物在内的数量众多的具体化合物及其中部分实施例化合物用于抑制HCV病毒细胞的EC50值和CC50值（见对比文件2权利要求1-3、13-14，说明书第59-119页、实施例22和说明书第82-84页）：
权利要求1的式(I)化合物与对比文件2实施例22公开的上述化合物相比，区别在于：①权利要求1式(I)化合物在喹唑啉环6位取代基为H，对比文件2实施例22制备化合物相应取代基为Br；②权利要求1式(I)化合物中R1为其所示的具体的杂环基，不是对比文件2实施例22制备化合物中与之相应的3-甲基苯基。
本申请涉及杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物的制备方法、药物组合物以及它们在治疗病毒性感染中、免疫或炎性失调中的用途，由此涉及Toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中，使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。存在一种强烈的对于新颖Toll受体调节物的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性。本申请提供具有化学式(I)的化合物以及其药物组合物、药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，在制备用于治疗其中涉及TLR7和/或TLR8调节的失调中的药剂中的用途（参见本申请说明书第0001-0006、0021-0025段）。本申请制备并1HNMR表征32个符合式(I)的具体化合物，并测试了式(I)的化合物的生物活性，对其TLR7和/或TLR8活性进行了评估。每个化合物对HEK-ISREluc细胞的刺激活性被报告为LEC(每个化合物的最低有效浓度)值，该LEC值定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性至少超出测定标准偏差两倍的化合物浓度；且在高达最高测试浓度下，所有化合物显示出无毒性（参见本申请说明书第0112-0122段、表II和表VI）。
基于上述公开内容和区别特征，本申请相对于对比文件1解决的技术问题是提供一种具有Toll样受体(TLR)调节活性的氨基取代的2-氨基-喹唑啉衍生物。
对于上述区别特征，首先，对比文件2虽然公开了如式(I)所示的喹唑啉环衍生物的取代基的具体定义范围，但是取代基R2、R4、R5、R6和Y均涉及取代基定义选项数量众多，甚至在取代基例如R4、R5、R6的定义中还涉及定义选项数量众多的新取代基例如R7、R8，在取代基R7、R8的定义中又涉及到取代基R9-R16、R9、、R、、R、、等等定义选项数量众多的取代基，本领域技术人员在对比文件2上述通式定义的基础上，没有动机仅对取代基R4（相当于本申请式(I)化合物的R1基团）和R6（相当于本申请式(I)化合物喹唑啉环的6位基团）进行特定选择，从而获得本申请化合物；其次，R6定义选项中没有定义R6为H，即使在取代基Y定义中选择Y为单键时，在对比文件2的式(I)化合物的喹唑啉环6位也是存在取代基的，而且对比文件2公开的数以千计的具体化合物也是如此，然而本申请(I)所示的喹唑啉环衍生物在喹唑啉环6位上却不存在取代基，仅为氢。本领域技术人员面对对比文件2通式化合物的多个可变取代基时，除有教导否则并无动机对R6基团进行修饰，并将其改变为对比文件2并未曾定义的H原子；第三，即使是对比文件2实施例22制备的化合物，也与本申请式(I)化合物存在如上述的喹唑啉环6位存在取代基和取代基R1不同的区别，并且对比文件2公开R4的（相当于本申请式(I)化合物中的R1）众多定义选项中有杂环基，而且给出了杂环基的进一步定义，然而对比文件2中有超过两页的篇幅公开该杂环基的定义选项，可见对比文件2没有给出选择出本申请式(I)所示的喹唑啉环衍生物中R1所述的杂环基的技术启示。由此可见，即使本领域技术人员能够采用基团替换等本领域结构改造的常规手段对没有公开抗病毒活性的对比文件2实施例22制备化合物进行结构修饰改造，也得不到本申请式(I)所示的喹唑啉环衍生物，即本申请请求保护的化合物是非显而易见的；第四，对比文件2测试了不包括实施例22制备化合物的部分式(I)所示的具体喹唑啉环衍生物抗HCV病毒活性，公开了其EC50值和CC50值，但是抗HCV病毒细胞的药物活性与本申请化合物所显示的调节机体免疫系统的模式识别受体TLR7和/或TLR8的药物活性为完全不同的两种药物活性，两者并无直接关联，并非仅是测试方法不同；虽然现有技术教导了可通过调节TLR7和/或TLR8治疗由HIV或HCV感染引发的疾病，但是这种治疗HCV感染的途径与通过直接抑制HCV病毒细胞是不同的，本领域并不存在能够抑制HCV病毒细胞即能调节TLR7和/或TLR8的认识。对比文件2没有公开或教导其公开的化合物可能具有Toll样受体调节活性，本领域技术人员更不可能预期对比文件2的化合物具有TLR7和/或TLR8的调节活性。本申请在对式(I)所示的具体喹唑啉环衍生物的生物活性测试时，治疗涉及TLR7和/或TLR8调节状况，是对TLR7和TLR8活性的评估，使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对这些化合物活化人TLR7和/或TLR8的能力进行评估，且本申请已证实，将每种化合物对HEK-ISREluc细胞的刺激活性的最低有效浓度值LEC，定义为施用至PBMC的化合物浓度导致荧光素酶活性高于测定标准偏差至少两倍。此外，本申请所有化合物在高达最高测试浓度下都没有毒性。
综上所述，本申请技术方案和对比文件2公开内容相比提供了活性不同的化合物，解决不同的技术问题，属于不同的发明构思，由对比文件2公开内容结合本领域公知常识也难以得到本申请式(I)所示的喹唑啉环衍生物，且本申请式(I)所示的喹唑啉环衍生物具有调节TLR7和/或TLR8活性，对比文件2对此没有公开或教导，本申请作为一个整体相对于对比文件2而言是非显而易见的，因此具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
2.权利要求2请求保护“包括一种根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物”、权利要求3请求保护“根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备药剂中的用途”和权利要求4请求保护“根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8调节的失调中的药剂中的用途”。将这些权利要求与对比文件2进行对比发现，所述权利要求涉及的化合物都存在上述权利要求1所述化合物与对比文件2公开化合物的区别。因此，在权利要求1相对于对比文件2具有创造性的情况下，基于以上对权利要求1所述的相同理由，权利要求2-4相对于对比文件2也具有创造性。
综上所述，权利要求1-4相对于对比文件2具有创造性，驳回决定和前置意见中有关本申请相对于对比文件2不具有创造性的理由不能成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月31日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在决定文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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