发明创造名称：用于治疗子宫内膜异位的绿茶表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的前药(PRO-EGCG)
外观设计名称：
决定号：185494
决定日：2019-07-15
委内编号：1F240999
优先权日：2012-08-20
申请（专利）号：201380052717.4
申请日：2013-08-20
复审请求人：香港理工大学 香港中文大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：黄轶洁
合议组组长：杜文华
参审员：修文
国际分类号：A61K31/353,A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而本领域技术人员根据其他现有技术能够获得将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求的技术方案不具备突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380052717.4，名称为“用于治疗子宫内膜异位的绿茶表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的前药(PRO-EGCG)”的发明专利申请。申请人为香港理工大学、香港中文大学。本申请的申请日为2013年08月20日，优先权日为2012年08月20日，公开日为2015年06月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月07日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-6不具有专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年04月09日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-121段（即第1-15页），说明书附图图1A-图6B（即第1-8页），说明书摘要，以及2016年08月12日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种有效量的Pro-EGCG的用途，所述Pro-EGCG具有下式：
其用于制造治疗有需要的个体的子宫内膜异位和相关适应症的药剂。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂用于治疗子宫内膜异位。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述子宫内膜异位是腹膜或骨盆子宫内膜异位。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂用于治疗子宫腺肌症。
5. 根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述药剂适于投与到所述个体的子宫腔中。
6. 根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述药剂适于投与到所述个体的阴道中。”
驳回决定指出：对比文件1（Wai Har Lam等人, A potential prodrug for a green tea polyphenol proteasome inhibitor: evaluation of the peracetate ester of (-)-epigallocatechin gallate [(-)-EGCG]. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004，第12卷, 第5587-5593页，公开日为2004年12月31日）公开了与权利要求1相同的Pro-EGCG化合物，其比天然的(-)-EGCG稳定性高，其在体外对20S蛋白酶没有活性，但在完整白血病细胞中表现抑制作用，这预示着细胞内转化，即其为(-)-EGCG的前药。对比文件2（Hui Xu等人, Green tea epigallocatechin-3-gallate inhibits angiogenesis and suppresses vascular endothelial growth factor C/vascular endothelial growth factor receptor 2 expression and signaling in experimental endometriosis in vivo. Fertility and Sterility，2011年，第96卷，第4期，第1021-1028和1028e1页，网络公开日为2011年08月06日）公开了EGCG在子宫内膜异位模型体内和体外内皮细胞中通过抑制血管生成和阻止VEGFC/VEGFR2表达和信号通路的机理发挥作用。由此可知，对比文件2教导了EGCG具有治疗子宫内膜异位的作用。为了扩大Pro-EGCG的适应症，本领域技术人员有动机将前药以有效量用于EGCG适用的子宫内膜异位和相关适应症，由于其稳定性高，因此可以预期前药有更好的治疗效果。所以，权利要求1相对于对比文件1和2不具有专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-6的附加技术特征或被对比文件2公开或是常规技术，因此，其也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
申请人香港理工大学、香港中文大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年12月21日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，所做修改为在权利要求1中增加了“所述药剂减小病灶重量或大小，不影响所述个体的正常子宫内膜的生理血管生成”。复审请求人认为：（1）对比文件1和2均没有教导“不影响所述个体的正常子宫内膜的生理血管生成”。对比文件1仅针对完整白血病细胞的体外实验；对比文件2仅针对植入病灶，但没有与小鼠原有子宫内膜做出评价，况且其针对的模型是已经去卵巢的雌性老鼠。对比文件2记载EGCG对VEGFC/VEGFR2起抑制作用，而血管生成和血管内皮生长因子与正常的子宫内膜周期相关，据此不能知晓对子宫内膜的生理血管生成是否有影响。Pro-EGCG不仅能够对病灶起治疗作用，而且对正常组织也不会有太大的副作用，所以具有创造性。（2）对比文件1和2均没有关于Pro-EGCG在子宫内转化为EGCG的教导。本申请是针对子宫组织的技术方案，Pro-EGCG是否在目标组织转化为EGCG是关键。对比文件1针对的是白血病细胞，没有对其是否可在体内条件下被子宫吸收转化从而比EGCG效果更好有所启示。之前讨论过的文献中指出，不同组织具有不同的Pro-EGCG生物利用度，因此在子宫、子宫内膜和卵巢中的生物利用度不可测。该文章提到，EGCG浓度在肺部组织中至少没有显著差异，因此不能得知Pro-EGCG在任何组织中都比EGCG的生物利用度高。根据对比文件1和2的教导，在没有进行具体实验的情况下，不能预料Pro-EGCG针对子宫组织与EGCG相比具有更好的效果，而本申请进行了相应实验，所以具有创造性。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种有效量的Pro-EGCG的用途，所述Pro-EGCG具有下式：
其用于制造治疗有需要的个体的子宫内膜异位和相关适应症的药剂，所述药剂减小病灶重量或大小，不影响所述个体的正常子宫内膜的生理血管生成。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对于新增加的限定，对比文件2公开EGCG显著抑制子宫内膜移植物的损伤大小，导致血管生成和病灶大小的减少，而且本申请的机理与对比文件2相同，因此也能够预期可实现“不影响正常子宫内膜生理血管形成”的效果。对比文件1公开Pro-EGCG比EGCG稳定性高，生物利用度也高，因此能够预期其比EGCG在医学应用上具有显著增加的疗效。根据对比文件1还可预知，Pro-EGCG在不同器官和组织其生物利用度均比EGCG高，因此即便在雌性动物体内也仍有极大可能有相同的趋势。Pro-EGCG与EGCG治疗子宫内膜异位的机理相同，因此可预期也能实现不影响正常子宫内膜生理血管生成的效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年11 月09 日向复审请求人发出复审通知书，指出：在对比文件1已经公开Pro-EGCG作为EGCG的前药与EGCG有相似药理作用并且可用于进一步的生物利用度和药理活性研究的情况下，结合对比文件2公开的EGCG具有治疗子宫内膜异位的效果，本领域技术人员能够显而易见地想到Pro-EGCG也能够与EGCG一样治疗子宫内膜异位，并进一步治疗相关适应症。对于减小病灶重量或大小，以及不影响正常子宫内膜生理血管生成的内容来说，这仅是治疗疾病所产生的效果，这种对效果的限定并不能使疾病本身有所改变，因此，不能构成与现有技术的进一步区别。即便考虑这些效果，这些内容根据对比文件2的记载也是可以预期的。因此，权利要求1相对于对比文件1和2不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-6的附加技术特征或被对比文件2公开或是常规技术，因此，其也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。
复审请求人于2019年04 月23 日提交了意见陈述书，对权利要求书进行了修改，所做修改为，在权利要求1中增加“在……使用”以及对于有效用量的限定，删除权利要求5-6。复审请求人认为：本发明以每天50mg/kg或以下通过腹膜注射持续给药4周后与现有技术相比，具有更好的功效，更好的生物利用度和抗氧化性及抗血管生成能力，同时不影响正常生理性血管生成，没有副作用。本申请的实验证明Pro-EGCG与EGCG相比在治疗子宫内膜异位及其他方面有意想不到的效果。根据说明书第[0072]-[0116]和附图的记载可知，在进一步限定的Pro-EGCG有效量及给药途径下，病灶减小到基线水平下，并显著低于盐水组和EGCG组；Pro-EGCG处理的小鼠病灶比EGCG处理的病灶显著小且轻；在病灶中的血管长度面积等方面也比EGCG好；细胞凋亡数目多；生物利用度和抗氧化及抗血管生成能力好，在同样剂量、给药途径和给药时间上，Pro-EGCG与EGCG相比生物利用度大约为10倍，而对比文件1仅为6倍。复审请求人在之前的多次答复中提及，体外的稳定性不等同于体内生物利用度，影响因素复杂。复审请求人在实审答复第一次和第二次审查意见通知书时进一步提供了体内数据证明在相同剂量或更低剂量下，Pro-EGCG与EGCG相比具有更好的生物利用度和更加的治疗效果。本申请所述的有效量在现有技术中没有教导和启示，因此，本申请具有创造性。
复审请求人新修改的权利要求如下：
“1. 一种有效量的Pro-EGCG的用途，所述Pro-EGCG具有下式：
其用于制造在有需要的个体的子宫内膜异位和相关适应症使用的药剂，所述药剂减小病灶重量或大小，不影响所述个体的正常子宫内膜的生理血管生成，其中所述有效量是以50mg/kg或以下每天向所述个体经由腹膜内注射一次并持续连续4周时间。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂用于治疗子宫内膜异位。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述子宫内膜异位是腹膜或骨盆子宫内膜异位。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂用于治疗子宫腺肌症。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段修改了权利要求书，与驳回针对的文本相比，在权利要求1中增加了对于病灶和正常血管生成的限定，以及对于有效用量的限定，删除了权利要求5-6。所述修改符合专利法实施细则第61条第1款的要求。本复审决定书所针对的文本为：2015年04月09日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-121段（即第1-15页），说明书附图图1A-图6B（即第1-8页），说明书摘要，以及2019年04月23日提交的权利要求第1-4项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而本领域技术人员根据其他现有技术能够获得将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求的技术方案不具备突出的实质性特点。
权利要求1请求保护一种有效量的Pro-EGCG的用途，其用于制造在治疗有需要的个体的子宫内膜异位和相关适应症使用的药剂，所述药剂减小病灶重量或大小，不影响所述个体的正常子宫内膜的生理血管生成，其中所述有效量是以50mg/kg或以下每天向所述个体经由腹膜内注射一次并持续连续4周时间。
对比文件1公开了(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯即(-)-EGCG在中性或碱性环境下很不稳定，这使其生物利用度较低；为了提高其稳定性，在活性羟基部分引入了乙酰基保护基团（即物质1），该物质在弱碱环境下比天然(-)-EGCG的稳定性高6倍；该物质在体外对20S蛋白酶体没有活性，但在完整的白血病细胞中相比于(-)-EGCG表现出增强的蛋白酶体抑制作用，这预示着细胞内的转化（参见摘要，第5588页左栏图1）。从对比文件1的图1结构可以看出，物质1中所有羟基都被乙酰基保护，其结构与本申请说明书公开文本第[0038]-[0040]段记载的Pro-EGCG结构相同。对比文件1还公开，作为(-)-EGCG的前药，物质1在中性pH下比(-)-EGCG更加稳定，在蛋白酶体抑制和诱导细胞死亡方面更加有效；这说明该前药与其原药化合物一样在完整的细胞中抑制了相同的靶标（蛋白酶体），而其本身是无活性的。这些发现说明，物质1符合(-)-EGCG前药的标准，并且能够用于进一步进行生物利用度的研究和药理活性的评价（见第5592页左栏倒数第1-2行至右栏第1段）。
权利要求1的技术方案与对比文件1相比，其中的“所述有效量是以50mg/kg或以下每天向所述个体经由腹膜内注射一次并持续连续4周时间”属于医生的用药行为，其对制药用途没有必然的限定作用，不能使其与现有技术产生进一步的区别，故区别在于，权利要求1采用Pro-EGCG用于制造治疗子宫内膜异位和相关适应症的药剂，并记载了治疗所产生的效果，即减少病灶重量或大小，不影响正常子宫内膜的生理血管生成，而对比文件1没有具体公开这个用途。基于上述区别特征确定本发明实际要解决的技术问题是，提供前药Pro-EGCG治疗具体疾病的用途。
然而，对比文件2公开了表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)在子宫内膜异位模型体内和体外内皮细胞中通过抑制血管生成和阻止VEGFC/VEGFR2表达和信号通路的机理发挥作用（参见摘要）；EGCG在人和大鼠子宫内膜异位移植物中均能显著抑制损伤大小（参见第1025页右栏第1段）；EGCG有很强的血管抑制性质；EGCG显著抑制子宫内膜异位损伤的生长并抑制BEGFA mRNA表达（见第1027页右栏）；目前子宫内膜异位的已有治疗是不令人满意的，抗血管治疗可能限制了生理性血管生成，例如排卵和伤口愈合，这可能对生殖功能产生不利的效果；来自天然产物的小分子抗血管生成物质比合成的抑制剂有更大的优势；尽管我们没有研究EGCG对子宫内膜和卵巢功能在生殖方面的影响，但是已知EGCG对卵泡的血管生成，血流和结构没有影响（参见第1028页右栏第1段）。由此可知，对比文件2给出了EGCG能够治疗子宫内膜异位的启示，其不仅能减少损伤的大小，而且还预期对正常的子宫内膜没有负面影响。因此，在对比文件1已经公开Pro-EGCG作为EGCG的前药与EGCG有相似药理作用并且可用于进一步的生物利用度和药理活性研究的情况下，结合对比文件2公开的EGCG具有治疗子宫内膜异位的效果，本领域技术人员能够显而易见地想到Pro-EGCG也能够与EGCG一样治疗子宫内膜异位，并进一步治疗相关适应症。对于减小病灶重量或大小，以及不影响正常子宫内膜生理血管生成的内容来说，这仅是治疗疾病所产生的效果，这种对于效果的限定并不能使疾病本身有所改变，因此，不能构成与现有技术的进一步区别。即便考虑这些效果，这些内容根据对比文件2的记载也是可以预期的，因为对比文件2公开EGCG能够减少子宫内膜异位损伤的大小，抑制损伤的生长，预期对子宫内膜和生殖没有负面影响。权利要求1对有效量的具体限定是用药特征，其对制药用途不构成进一步的限定作用，不能必然产生实质区别，因此，不能使其具有创造性。所以，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2，能够显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2-4进一步限定了药剂用于治疗子宫内膜异位症，腹膜或骨盆子宫内膜异位或治疗子宫腺肌症。由于根据对比文件1和2已经能够显而易见地想到Pro-EGCG可治疗子宫内膜异位症，而腹膜和骨盆又是常见的子宫内膜异位类型，子宫腺肌症又称为内在性子宫内膜异位症，也是常见的子宫内膜异位类型。因此，本领域技术人员能够显而易见地想到治疗这些疾病。所以，权利要求2-4相对于对比文件1和2也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：权利要求1限定的有效量如用量、给药和时间等都属于医生的用药行为，同时如复通所述，例如常见的给药部位子宫或阴道以及权利要求1所述的腹膜内注射也是容易想到的，这些用药行为对制药用途也没有必然的限定作用，因此，不能使其与现有技术产生进一步区别，不构成创造性评述的因素。药物的用量与单位含量是不同的概念，可以通过使用不同数量的单个药物来实现用量的变化。如复审请求人所述，Pro-EGCG与EGCG在实验中的用药量是相同的，由此可知，其并没有产生较大的差异，因此并不构成在制剂层面上的显著差异，即药物含量的显著性变化，所以，对于制药方面没有贡献。其效果体现的仅是前药与原药在相似药量数量级上效果的差异，这种差异根据对比文件1的教导是可以预期的，因为对比文件1公开前药的稳定性和生物利用度比原药好，而本申请所述的10倍程度与对比文件1公开的6倍程度相比并不显著，其仍属于相同数量级上的相同和相似的效果。在现有技术给出如此明确教导的情况下，得到这种效果并非预料不到。至于本申请说明书相关部分和附图所述的效果，这些根据现有技术的记载也能够合理预期。对比文件1已经明示Pro-EGCG是EGCG的前药，符合前药标准，能够改善稳定性，提高生物利用度，生物利用度的提高预示着疗效增加，因此，其在治疗效果上比EGCG好，例如病灶小，血管长度和面积小，细胞凋亡数目多等，均是可以预期的。尽管体内和体外效果可能存在一定差异，但是通常体外的结果对体内效果的预期有较强的指引作用，这也符合一般的药物研究过程。同样，对于复审请求人提及的在之前审查过程中进一步提供的体内数据而言，其效果也并非难以预料。所以，在对比文件1和2的基础上，本领域技术人员有启示和动机想到Pro-EGCG能够治疗子宫内膜异位和相关疾病，并且产生的效果也在预期范围，并未达到质变。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，本申请的技术方案仍不具有创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月07日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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