发明创造名称：药学诊断
外观设计名称：
决定号：184105
决定日：2019-07-15
委内编号：1F250415
优先权日：2012-03-29
申请（专利）号：201380017393.0
申请日：2013-03-27
复审请求人：诺华股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孟晋东
合议组组长：李钢
参审员：胡嘉蕴
国际分类号：A61K31/4439，A61P35/00，C12Q1/68，G11B20/00，C12N15/11
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：一项发明是否具备创造性是基于最接近的现有技术判断的。如果对该最接近的现有技术所公开的技术方案认定不准确，那么所得到的创造性结论也是不准确的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380017393.0，名称为“药学诊断”的发明专利申请。申请人为诺华股份有限公司。本申请的申请日为2013年03月27日，优先权日为2012年03月29日，公开日为2015年01月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月12日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2014年09月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文本中文译文的说明书第1-174段（即第1-39页）、说明书附图图1-图2和说明书摘要，2014年09月28日按照条约第28条或41条修改的核苷酸或氨基酸序列表，以及2017年08月02日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答的试剂盒，该试剂盒包含多个用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂以及使用说明。
2. 一种用于预测患癌对象是否能够受益于用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗的试剂盒，该试剂盒包含多个用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否存在谷氨酰胺的试剂以及使用说明。
3. 如权利要求1或2的试剂盒，其中所述癌症是选自由成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌及骨髓瘤组成的组。
4. 人类PI3K基因催化性p110α亚单位的859位置处的突变在制造用于确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答的试剂盒中的用途，其中所述试剂盒包含多个用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否存在谷氨酰胺的试剂以及使用说明。
5. 如权利要求4的用途，其中所述肿瘤是成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌及骨髓瘤。”
驳回决定的具体理由是：（1）对比文件2（CN 101445832A，公开日为2009年06月03日）公开了PIK3CA基因突变检测的液相芯片中包括包被上述探针的微球以及用于扩增出具有PIK3CA的9外显子和/或20外显子突变点的目标序列的引物——用于扩增出具有9外显子突变位点和20外显子突变点的SEQ ID NO.8～SEQ ID NO.13引物序列。而859位置处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物的扩增产物必然包括859位点，因而能够检测该位点是否具有谷氨酰胺。“确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答”是对于试剂盒用途的限定，不能对试剂盒本身产生影响。权利要求1与对比文件2相比，区别在于：权利要求1将其制备成试剂盒，并包含使用说明。为了方便使用将检测试剂制备成试剂盒并加入使用说明是本领域的惯用技术手段。因此在对比文件2的基础上结合本领域的惯用技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和现在的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别在于：权利要求2将其制备成试剂盒，并包含使用说明。为了方便使用将检测探针制备成试剂盒并加入使用说明是本领域的惯用技术手段。因此在对比文件2的基础上结合本领域的惯用技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求2不具备突出的实质性特点和现在的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求3对于癌症种类的进一步限定不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。因此，当所引用的权利要求1和2不具备创造性时，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）权利要求4-5是主动增加的权利要求，其技术方案在原权利要求书中未出现过，不能视为是针对通知书指出的缺陷进行的修改，因而不符合专利法实施细则第51条第3款的规定。
申请人诺华股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利求书全文替换页（共1页3项）。所作修改为：删除了权利要求4-5。复审请求人认为：（1）PCR的原理决定了两端序列匹配的前提下，其间序列可以有各种变化而仍能顺利得到扩增，因此即使用于扩增的引物包括有SEQ ID NO.8-SEQ ID NO.13引物序列，也并不意味着扩增出的序列必然含有与SEQ ID NO.9-SEQ ID NO.11一致的序列。（2）本领域技术人员不会认识到859位置的突变所具有的临床价值，不会有动机去特定选择859位置来检测突变，更不用说检测该位置是否具有谷氨酰胺的突变。本发明的发明点在于对突变位点859位置的确定。对比文件2仅公开了542、545和1047位置的突变检测。在不付出创造性工作的情况下，本领域技术人员不会有任何动机去用859位置替换对比文件1中公开的位置来获得本发明技术方案，更无法预期本发明技术方案所实现的技术效果。因此，本发明要求保护的用于上述应用的试剂盒具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，权利要求1-3请求保护的是一种试剂盒，属于产品权利要求，因而其限定的“用于确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答”不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。其次，在权利要求1和2的特征部分限定 “该试剂盒包含多个用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂以及使用说明”。可见，权利要求1和2采用了功能性技术特征的限定方式。对于权利要求中包含的功能性限定的技术特征，应当理解为覆盖了所有能够实现所述功能的实施方式。对比文件2已经公开了用于扩增出具有PIK3CA的9外显子和/或20外显子突变点的目标序列的引物—用于扩增出具有9外显子突变位点和20外显子突变点的SEQ ID NO.8-SEQ ID NO.13引物序列，尽管由SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物也可以扩增出其他片段，但由于859位置处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物必然能够扩增出包含859位点的扩增片段，因而能够检测该位点是否具有谷氨酰胺。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。合议组于2019年02月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：(1) 对比文件2公开了PIK3CA基因突变检测的液相芯片中包括包被上述探针的微球以及用于扩增出具有PIK3CA的9外显子和/或20外显子突变点的目标序列的引物——用于扩增出具有9外显子突变位点和20外显子突变点的SEQ ID NO.8～SEQ ID NO.13引物序列，859位点处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物的扩增产物必然包括859位点，因此所述引物能够用于检测859位点是否具有谷氨酰胺，属于“用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂”。权利要求1中限定的“确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答”是对于试剂盒用途的限定，不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。因此，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求1将其制备成试剂盒，并包含使用说明。由此确定本发明实际解决的技术问题是提供包含所述试剂的试剂盒。但是，为了方便使用，将检测试剂制备成试剂盒并加入使用说明是本领域的惯用技术手段。因此，权利要求1相对于对比文件2和本领域的惯用技术手段的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2限定的“用于预测患癌对象是否能够受益于用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗”是对于试剂盒用途的限定，不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。因此，权利要求2请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求2将其制备成试剂盒，并包含使用说明。由此确定本发明实际解决的技术问题是提供包含所述试剂的试剂盒。但是，为了方便使用，将检测探针制备成试剂盒并加入使用说明是本领域的惯用技术手段。因此，权利要求2相对于对比文件2和本领域的惯用技术手段的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求3对权利要求1或2作了进一步限定。对于癌症种类的限定属于用途限定，不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。因此，当所引用的权利要求1或2不具备创造性时，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。(4) 对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，首先，权利要求1和2限定了该试剂盒包含多个“用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂”，其中对试剂的限定属于功能性限定，应当理解为覆盖了所有能够实现所述功能的实施方式，即包括任何能够用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂。对比文件2已经公开了用于扩增出具有PIK3CA的9外显子和/或20外显子突变点的目标序列的引物——用于扩增出具有9外显子突变位点和20外显子突变点的SEQ ID NO.8-SEQ ID NO.13引物序列，尽管由所述引物也可能扩增出其他不同的片段，但由于859位置处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，所述引物必然能够扩增出包含859位点的扩增片段，因而也可以用于检测该位点是否具有谷氨酰胺，因此所述引物属于“用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂”。其次，权利要求1-3请求保护的主题是一种试剂盒，属于产品权利要求，因而无论是本发明的发明点在于对突变位点859位置的确定，还是权利要求1-2所限定的试剂盒用途都不会对请求保护的试剂盒本身产生影响，不能使试剂盒本身具有创造性。综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
复审请求人于2019年03月29日提交了意见陈述书，没有对申请文件提出修改。复审请求人认为：（1）对比文件2没有教导SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物组成的引物对。根据附件1，针对需要扩增的序列，引物的设计和使用都是成对进行的，针对不同目标序列设计的不同引物对不会任意组合用于其他目标序列的扩增。（2）根据附件2或3，即使将其成对用于扩增，也无法扩增出包括859位点的序列。（3）即使扩增的序列包括859位所对应的密码子，也没有现有技术教导检测本发明所关注的突变Q859A。本申请的发明点在于对突变位点(即859位置)的确定。在本发明之前，现有技术对859位置突变的检测价值完全未知，更不用说将该突变与肿瘤对用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐特异性治疗的易感性联系起来。在不付出创造性工作的情况下，本领域技术人员不会有任何动机去用859位置替换对比文件1中公开的位置来获得本发明技术方案，更无法预期本发明技术方案所实现的技术效果。因此，本发明相对于现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。复审请求人提交的附件如下：
附件1：《生物化学》，王镜岩等主编，高等教育出版社，2002年09月第3版，第519页，中文复印件共1页；
附件2：Transcript_ PIK3CA-201，英文复印件共20页；
附件3：PIK3CA Mutation，英文复印件共1页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 审查文本的认定
复审请求人在2018年04月25日提出复审请求时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本是：2014年09月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文本中文译文的说明书第1-174段（即第1-39页）、说明书附图图1-图2和说明书摘要，2014年09月28日按照条约第28条或41条修改的核苷酸或氨基酸序列表，以及2018年04月25日提交的权利要求第1-3项。
2. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该条款规定，一项发明是否具备创造性是基于最接近的现有技术判断的。如果对该最接近的现有技术所公开的技术方案认定不准确，那么所得到的创造性结论也是不准确的。
本案中，权利要求1要求保护一种用于确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答的试剂盒，该试剂盒包含多个用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂以及使用说明。
对比文件2公开了一种用于PIK3CA基因突变检测的探针，其特征在于，包括有：针对E542的野生型的SEQ ID NO.1探针和针对E542K点突变的SEQ ID NO.2探针，和/或针对E545野生型的SEQ ID NO.3探针、针对E545K点突变的SEQ ID NO.4探针和针对E545D点突变的SEQ ID NO.5探针，和/或针对E1047的野生型SEQ ID NO.6探针、针对E1047R点突变的SEQ ID NO.7探针；一种PIK3CA基因突变检测的液相芯片：其包括包被上述探针的微球以及用于扩增出具有PIK3CA的9外显子和/或20外显子突变点的目标序列的引物——用于扩增出具有9外显子突变位点的目标序列的引物包括有SEQ ID NO.8～SEQ ID NO.10引物序列，所述引物中至少有一条带有末端的生物素标记；和/或用于扩增出具有20外显子突变位点的目标序列的SEQ ID NO.11～SEQ ID NO.13引物，所述引物中至少有一条带有末端的生物素标记；以及使用所述PIK3CA基因突变检测的液相芯片的PIK3CA基因突变的检测方法（参见权利要求1-8）。对比文件2还公开了PIK3CA基因是逆转录病毒v-p3k癌基因在细胞内的同系物，编码IA类磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3Ks)的p110α催化亚单位。PIK3CA基因突变可发生在包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤细胞中，是肿瘤诊断及治疗的主要靶点（参见说明书第1页第[0002]-[0004]段）。权利要求1中限定的“确定肿瘤对于使用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐进行治疗是否应答”是对于试剂盒用途的限定，不能对请求保护的试剂盒本身产生影响。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别技术特征在于：权利要求1的试剂盒包含用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂和使用说明。由此确定本发明实际解决的技术问题是提供具有一定用途的试剂盒。
驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中指出：859位点处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物的扩增产物必然包括859位点，因此所述引物能够用于检测859位点是否具有谷氨酰胺，属于“用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂”。对此，合议组认为：对比文件2中仅公开了用于扩增出具有9外显子突变位点的目标序列的引物包括有SEQ ID NO.8～SEQ ID NO.10引物序列；和/或用于扩增出具有20外显子突变位点的目标序列的SEQ ID NO.11～SEQ ID NO.13引物序列；以及，在说明书第4页最后2段以及实施例1的“引物设计与标记”中，引物配对为SEQ ID NO.8和SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11和SEQ ID NO.12以及SEQ ID NO.12和SEQ ID NO.13。可见，对比文件2中的引物设计为SEQ ID NO.8～SEQ ID NO.10引物序列之间和SEQ ID NO.11～SEQ ID NO.13引物序列之间分别配对，没有公开它们之间可以任意互相配对，更没有公开SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11可以配对，也没有提供任何将SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11配对的技术启示和教导。同时本领域的公知常识（《基因工程原理与实验指导》，刘亮伟、陈红歌主编，中国轻工业出版社，2010年09月第1版第1次印刷，第52-53页）公开了：在影响扩增反应的各种因素中，寡聚核苷酸引物的设计最为重要，引物设计决定PCR扩增基因的成败。引物的设计原则是最大限度地提高扩增效率和特异性，同时尽可能地抑制非特异扩增，基本要求包括引物长度、引物互补、引物的结构、引入限制性内切酶酶切位点、引物的同源性、引物的Tm、Tm 计算时的碱基选择以及引物序列。可见，针对不同目标序列设计的不同引物对并不能任意组合。因此，根据对比文件2所公开的内容，本领域技术人员既不会有动机将SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物配对用于扩增，也不能确认SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物是否可以进行配对以用于扩增。
因此，对于“859位点处于SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.11之间，SEQ ID NO.9引物和SEQ ID NO.11引物的扩增产物必然包括859位点，因此所述引物能够用于检测859位点是否具有谷氨酰胺，属于‘用于确定在PI3K的催化性p110α亚单位的859位置处是否具有谷氨酰胺的试剂’”的认定是不恰当的，从而使得有关权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性的理由不成立。
相应地，对于权利要求2和3与对比文件2之间的认定也存在同样的问题，从而导致有关权利要求2和3不具备专利法第22条第3款规定的创造性的理由不成立。
综上所述，复审请求人对于权利要求1-3具备创造性的意见陈述已经克服了驳回决定、前置审查意见书和复审通知书中所指出的所有缺陷。
根据以上事实和理由，本案合议组做出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月12日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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