发明创造名称：大规模培养动物细胞的系统
外观设计名称：
决定号：183876
决定日：2019-07-15
委内编号：1F246967
优先权日：
申请（专利）号：201510468943.1
申请日：2015-07-31
复审请求人：南方医科大学珠江医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴文英
合议组组长：韩世炜
参审员：杨莹跃
国际分类号：C12M3/00,C12M1/34
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在权利要求所保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征的情况下，如果本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地想到将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中从而得到权利要求的技术方案，而且引入该区别技术特征也没有产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510468943.1，名称为“大规模培养动物细胞的系统”的发明专利申请。申请人为南方医科大学珠江医院。本申请的申请日为2015年07月31日，公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月08日权利要求1-5不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书附图、说明书第1-62段、摘要附图；2017年6月26日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种大规模培养动物细胞的系统，其特征在于，其包括为动物细胞提供生长场所的细胞工厂生物反应器、为所述细胞工厂生物反应器提供氧气的供氧器、储存培养基的储液瓶、用于驱动所述培养基在该系统内流动的蠕动泵，以及将所述细胞工厂生物反应器、供氧器、储液瓶、蠕动泵导通连接的循环管路；所述循环管路包括：
第一分管路和第二分管路，其分别设有两个夹管阀和开设在该两个夹管阀之间的第一接口和第二接口；所述两个分管路的左端相互连接形成第三接口；所述两个分管路的右端相互连接形成第四接口；
第三分管路，其左端和右端分别与所述第一接口和第二接口连接，并且
所述第三分管路将所述储液瓶、蠕动泵及供氧器依次串接起来；
连接所述第一接口和细胞工厂生物反应器的第四分管路；以及
连接所述第二接口和细胞工厂生物反应器的第五分管路；
所述细胞工厂生物反应器的上下两侧设有分别与所述第四分管路和第五分管路连接的第一端口和第二端口；
该系统还包括借助所述第三分管路而串接在所述蠕动泵与储液瓶之间的加热盘。
2. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：所述细胞工厂生物反应器为微载体生物反应器。
3. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：该系统还包括在线检测器；所述循环管路还包括以三通阀连接在所述第三分管路上的并且与所述在线监测器串接的第六分管路。
4. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：所述供氧器为膜式氧合器。
5. 如权利要求1～4任意一项所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：该系统还包括调节该系统中影响细胞培养条件的各组成部分的控制参数的总控制器。”
驳回决定认为，对比文件1（US5202254A，授权公告日为1993年04月13日）公开了一种生物反应器系统，权利要求1与其区别在于权利要求1中包括储液瓶、细胞工厂生物反应器，细胞工厂生物反应器的上下两侧设有相应端口，设有加热盘和供氧器，以及相应部件具体的位置关系和连接方式不同，基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是如何选择适当部件，进行细胞的大规模培养。对比文件2（CN203700382U，授权公告日为2014年07月09日）公开了一种悬浮式微重力生物反应器，包括细胞培养瓶、膜式氧合器、蠕动泵、阀门组件、灌流液瓶等，可实现细胞的大规模培养，而细胞工厂属于常规的细胞大规模培养装置，例如公知常识性证据附件1（《生物科学和生物工程》，晓林等编，新时代出版社，2002年3月，第147-148页，细胞工厂）公开了细胞工厂为常规的细胞大规模培养装置，包括多种类型，因此本领域技术人员为了实现细胞的大规模培养，容易想到选用细胞工厂；对比文件2公开了在细胞培养瓶的左右两侧设置端口，所述端口位于反应器的相对位置并与相应的管路连接（参见图1），在该启示下，本领域技术人员容易想到采用类似的端口布置方式，如上下两侧设置端口，并与相应管路连接；对比文件2中公开了设有灌流液瓶，而储液瓶为常规的储液装置，可根据需要选择使用；本领域技术人员知晓细胞培养需要维持一定的最适生长温度，因此有动机设计加热盘等加热设备；各个部件具体的位置关系和连接方式可根据需要进行设计，其中也不存在技术困难。由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段，得出该技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求不具备创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征已被对比文件1或2公开，因此也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共2页6项）。复审请求人认为：反应器罐转速的大小影响系统对细胞伤害的剪切力，剪切力太大会导致细胞活力降低、裂解死亡，转速大小可能会导致细胞堆积，造成营养死角。对比文件2公开的转速为本申请的3-4倍，其并未给出本申请转速和培养基流速的技术启示。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种大规模培养动物细胞的系统，其特征在于，其包括为动物细胞提供生长场所的细胞工厂生物反应器、包括：
第一分管路和第二分管路，其分别设有两个夹管阀和开设在该两个夹管阀之间的第一接口和第二接口；所述两个分管路的左端相互连接形成第三接口；所述两个分管路的右端相互连接形成第四接口；
第三分管路，其左端和右端分别与所述第一接口和第二接口连接，并且所述第三分管路将所述供氧器、储液瓶及蠕动泵串接起来；
连接所述第一接口和细胞工厂生物反应器的第四分管路；以及
连接所述第二接口和细胞工厂生物反应器的第五分管路；
所述细胞工厂生物反应器的上下两侧设有分别与所述第四分管路和第五分管路连接的第一端口和第二端口；
所述夹管阀的开、闭状态影响该大规模培养动物细胞的系统中液体培养基的流动方向；
所述大规模培养动物细胞的系统还包括总控制器，所述总控制器用于调节该系统中各组成部分的控制参数，其中，开始旋转微重力培养的第一天，细胞工厂生物反应器的旋转速度10rpm，蠕动泵流速为60ml/min，所述液体培养基的流动方向换向周期为90s；第二天的转速度为15rpm，第三天的旋转速度为20rpm，第四至第七天的旋转速度为30rpm；第一天至第三天的流速为60ml/min，第四至第七天的流速为80ml/min。
2. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：所述细胞工厂生物反应器为微载体生物反应器。
3. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：该系统还包括在线检测器；所述循环管路还包括以三通阀连接在所述第三分管路上的并且与所述在线监测器串接的第六分管路。
4. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：该 系统还包括借助所述第三分管路而串接在所述蠕动泵与储液瓶之间的加热盘。
5. 如权利要求1所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：所述供氧器为膜式氧合器。
6. 如权利要求1～5任意一项所述的大规模培养动物细胞的系统，其特征在于：该系统还包括调节该系统中影响细胞培养条件的各组成部分的控制参数的总控制器。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2公开了设有流向控制器，并教导了采用自动控制替代手动控制方式，因此在该教导下，本领域技术人员有动机采用自动控制装置。对于转速问题，本领域技术人员知晓在细胞培养过程中细胞将受到剪切力的影响，因而现有技术中存在多种选择适当转速的方法或计算模型，具体的转速选择与所用反应器的形状、尺寸、材质、体积和所培养细胞的类型有关，因此并不是转速局限于一定值或狭小数值范围内就可以满足细胞培养的需求，而是需要本领域技术人员结合实际情况通过有限试验进行选择的。此外，对比文件2公开了第一天转速可以为30r/min，与本申请中所述第七天转速相同，可见采用现有装置实现低水平的转速也不存在技术困难。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04月25 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件2公开了一种悬浮式微重力生物反应器，权利要求1与其的区别在于：权利要求1进一步限定包括用于调节该系统中各组成部分的控制参数的总控制器以及培养基的流速，所限定的旋转速度与对比文件2的旋转速度不同。由此，权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种综合控制各参数的培养动物细胞的系统。对于上述区别，对比文件2中公开了流向控制器，以及重新设计电子动力控制装置，平衡水平方向压力，改进供氧模式，简化管路设计和操作流程。因此在该教导下，为了操作的方便，本领域技术人员有动机设置总控制器，用于调节各组成部分的控制参数。对于旋转速度和培养基的流速，本领域技术人员可以结合实际情况通过有限试验进行选择。因此在对比文件2公开内容的基础上，结合常规选择即可获得权利要求1的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-6的附加技术特征或属于常规技术或被对比文件2公开，因此也不具备创造性。
复审请求人于2019 年05 月23 日提交了意见陈述书和新修改的权利要求书全文替换页（共2页6项），进一步限定了权利要求1。复审请求人认为：本申请通过将所述细胞工厂生物反应器设置在所述第一接口和所述第二接口之间，实现了循环管路的合理化和简洁化排布，有利于细胞工厂生物反应器的快速安装。
修改后的权利要求1如下：
“1. 一种大规模培养动物细胞的系统，其特征在于，其包括为动物细胞提供生长场所的细胞工厂生物反应器、为所述细胞工厂生物反应器提供氧气的供氧器、储存培养基的储液瓶、用于驱动所述培养基在该系统内流动的蠕动泵，以及将所述细胞工厂生物反应器、供氧器、储液瓶、蠕动泵导通连接的循环管路；所述循环管路包括：
第一分管路和第二分管路，其分别设有两个夹管阀和开设在该两个夹管阀之间的第一接口和第二接口；所述两个分管路的左端相互连接形成第三接口；所述两个分管路的右端相互连接形成第四接口；
第三分管路，其左端和右端分别与所述第一接口和第二接口连接，并且所述第三分管路将所述供氧器、储液瓶及蠕动泵串接起来；
连接所述第一接口和细胞工厂生物反应器的第四分管路；以及
连接所述第二接口和细胞工厂生物反应器的第五分管路；
所述细胞工厂生物反应器的上下两侧设有分别与所述第四分管路和第五分管路连接的第一端口和第二端口；所述细胞工厂生物反应器的一端通过所述第四分管路与所述第一接口连接，所述细胞工厂生物反应器的另一端通过所述第五分管路与所述第二接口连接；
所述夹管阀的开、闭状态影响该大规模培养动物细胞的系统中液体培养基的流动方向；
所述大规模培养动物细胞的系统还包括总控制器，所述总控制器用于调节该系统中各组成部分的控制参数，其中，开始旋转微重力培养的第一天，细胞工厂生物反应器的旋转速度10rpm，蠕动泵流速为60ml/min，所述液体培养基的流动方向换向周期为90s；第二天的转速度为15rpm，第三天的旋转速度为20rpm，第四至第七天的旋转速度为30rpm；第一天至第三天的流速为60ml/min，第四至第七天的流速为80ml/min。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的替换页（共2页6项），经审查，所述修改符合专利法第33条的规定。因此本复审决定针对的文本为：申请日提交的说明书摘要、说明书附图1-3、说明书第1-62段、摘要附图；2019年05月23日提交的权利要求第1-6项。
（二）、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在权利要求所保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征的情况下，如果本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地想到将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中从而得到权利要求的技术方案，而且引入该区别技术特征也没有产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案是显而易见的，不具备创造性。
1、权利要求1要求保护一种大规模培养动物细胞的系统，对比文件2公开了一种悬浮式微重力生物反应器，根据说明书第0012-0014段的记载及附图1-3可知，该生物反应器包括为动物细胞提供生长场所的细胞培养瓶（相当于权利要求1的细胞工厂反应器）、为所述细胞培养瓶提供氧气的膜式氧合器（相当于权利要求1的供氧器）、储存培养基的灌流液瓶（相当于权利要求1的储液瓶）、用于驱动所述培养基在该系统内流动的蠕动泵，以及将所述细胞培养瓶、膜式氧合器、灌流液瓶、蠕动泵导通连接的循环管路；所述循环管路实际上包括了多条分管路：
第一分管路和第二分管路，其分别设有两个阀门和开设在该两个阀门下方的第一接口和第二接口；所述两个分管路的上端相互连接形成第三接口；所述两个分管路的下端相互连接形成第四接口；
第三分管路，其左端和右端分别与所述第一接口和第二接口连接，并且所述第三分管路将所述灌流液瓶、膜式氧合器及蠕动泵串接起来；
连接所述第一接口和细胞培养瓶的第四分管路；以及
连接所述第二接口和细胞培养瓶的第五分管路；
所述细胞培养瓶的左右两端设有分别与所述第四分管路和第五分管路连接的第一端口和第二端口；所述细胞工厂生物反应器的一端通过所述第四分管路与所述第一接口连接，所述细胞工厂生物反应器的另一端通过所述第五分管路与所述第二接口连接；
所述阀门的开、闭状态影响该生物反应器中液体培养基的流动方向；所述双向循环模式能够改善交换效率低、容易堵塞出口等问题。
所述生物反应器还包括流向控制器，开启循环及旋转开关，开始旋转微重力培养第一天30r/min、第二天60r/min、第三天80r/min、第四至七天100r/min（参见对比文件2的具体实施方式，附图1-3）。可见对比文件2公开的循环管路与权利要求1限定的循环管路实质上是相同的。因此权利要求1与对比文件2的区别在于：权利要求1进一步限定包括用于调节该系统中各组成部分的控制参数的总控制器以及培养基的流速，所限定的旋转速度与对比文件2的旋转速度不同。由此，权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种综合控制各参数的培养动物细胞的系统。
对于上述区别，对比文件2中公开了流向控制器，以及重新设计电子动力控制装置，平衡水平方向压力，改进供氧模式，简化管路设计和操作流程（参见对比文件2第0015、0018段）。因此，在该教导下，为了操作的方便，本领域技术人员有动机设置总控制器，用于调节各组成部分的控制参数。对于旋转速度，本领域技术人员知晓在细胞培养过程中细胞将受到剪切力的影响，因而现有技术中存在多种选择适当旋转速度的方法或计算模型，具体的旋转速度选择与所用反应器的形状、尺寸、材质、体积和所培养细胞的类型有关，本领域技术人员可以结合实际情况通过有限试验进行选择。对于培养基的流速，本领域技术人员同样可以结合实际情况通过有限试验进行选择。因此，在对比文件2公开内容的基础上结合常规选择即可获得权利要求1的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2引用权利要求1，进一步限定了细胞工厂生物反应器为微载体生物反应器。而微载体生物反应器属于常规的反应器类型，公知常识性证据附件1公开了微小载体搅拌式细胞工厂中含有微载体。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3引用权利要求1，进一步限定了在线检测器及相应的管路设计。本领域技术人员为了监控细胞培养进程容易想到设置在线检测器，且具体的管路设计方式可根据需要进行设置和调整。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4引用权利要求1，进一步限定了加热装置。本领域技术人员知晓细胞培养需要维持一定的最适生长温度，因此有动机设计加热盘等加热设备，具体的位置关系和连接方式可结合需要进行设置和调整。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5引用权利要求1，进一步限定了供氧器。对比文件2（参见说明书第12-17段，图1）公开了采用膜式氧合器供氧。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6引用权利要求1-5之一，进一步限定了控制装置。如上所述，生物反应器中设置总控制器是根据实际情况通过有线实验可以常规选择的，在其引用的权利要求1-5不具有创造性时，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）、关于复审请求人的意见
合议组认为，对比文件2的细胞培养瓶也是设置在所述第一接口和所述第二接口之间（参见附图2，说明书第0013段），其同样实现了复审请求人所述的循环管路的合理化和简洁化排布。因此本申请细胞工厂生物反应器的快速安装的效果在对比文件2公开的内容的基础上是可以预期的，复审请求人的理由不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12 月08 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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