发明创造名称：通过机械破碎来破坏小球藻壁的优化方法
外观设计名称：
决定号：183658
决定日：2019-07-12
委内编号：1F247366
优先权日：2013-07-04
申请（专利）号：201480038008.5
申请日：2014-07-03
复审请求人：科比恩生物技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨莹跃
合议组组长：李金光
参审员：曹克浩
国际分类号：C12M1/00，C12N1/06，B02C12/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明相对于现有技术的区别特征是在可能的、有限的范围选择的参数，而这些选择可由本领域技术人员根据本领域的普遍需求，基于一种或多种常规指标通过常规手段获得，并且没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480038008.5，名称为“通过机械破碎来破坏小球藻壁的优化方法”的发明专利申请。本申请的申请日为2014年07月03日，优先权日为2013年07月04日，公开日为2016年02月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月06日发出驳回决定，以权利要求1-5不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2015年12月30日提交的说明书摘要、说明书附图、说明书第1-181段，2017年02月25日提交的权利要求第1-5项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于以工业规模机械研磨小球藻属微藻细胞的方法，该机械研磨在卧式珠磨机类型的系统中来实施，其特征在于：
-硅酸锆珠的表观密度在2kg/l和3.5kg/l之间，
-研磨室的填充率大于80％，优选大于或等于85％，并且
-借助于一系列的接连多次通过而以连续模式实施该机械研磨。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于这些小球藻属微藻选自由普通小球藻(Chlorella vulgaris)、根腐小球藻(Chlorella sorokiniana)和原壳小球藻(Chlorella protothecoides)组成的组，并且更特别地为原壳小球藻。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于这些珠的直径小于1mm，优选小于0.8mm。
4. 如权利要求1或2所述的方法，该方法用于优化用来研磨小球藻类型的微藻特别是原壳小球藻的工业设施的能量成本(OPEX)，其特征在于包括：
-将待研磨的微藻的密度调节到小于250g/l的水平和/或
-选择小于10m/s的研磨盘的圆周速度。
5. 如权利要求1或2所述的方法，该方法用于优化用来研磨小球藻类型的微藻特别是原壳小球藻的工业设施的投资能力(CAPEX)，其特征在于包括：
-将待研磨的微藻的细胞密度增加到大于250g/l的水平和/或
-选择大于10m/s的研磨盘的圆周速度。”
驳回决定认为，权利要求1与对比文件1（WO2012109642A1，公开日为2012年08月16日）相比的区别技术特征在于权利要求1中采用卧式珠磨机和硅酸锆珠，研磨容积较大，为工业规模，表观密度、填充率等参数不同，以及具体的操作过程不同。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何选择研磨机械和参数，以便进行大规模生产。对比文件2（Downstream Processing of Cell-mass and Products, E. Molina Grima, et al, Handbook of microalgal culture, 215-251，公开日为2004年12月31日）公开了采用卧式珠磨机研磨微藻，填充率为80-85％，硅酸锆珠属于常规的陶瓷珠类型，表观密度可通过有限试验获得；接连多次进行研磨操作以便达到所要求的研磨粒径是本领域中的常规做法，可以结合试剂需要选择使用；为了实现大规模生产满足工业化需求，本领域技术人员能够想到选用容积较大的珠磨机，以达到工业化规模，具体的操作过程可结合实际需要进行调整。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2、本领域的常规技术手段和有限试验得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-5的附加技术特征或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，因此，当其所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月21日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。
复审请求人认为：（1）从对比文件1出发，本领域技术人员面临的技术问题是“降低用于裂解给定量的干生物质所需的能耗而不显著影响裂解功效”。（2）对比文件2没有教导采用硅酸锆珠并使研磨室的填充率大于80%，虽暗示使用硅酸锆珠相对于玻璃珠可提高细胞裂解率，但现有技术如文献Doucha J等（2008）研究不支持对比文件2中的结论。（3）对比文件1公开了裂解条件经过调整以形成相对大的细胞碎片，这些细胞碎片不应小于原细胞大小超过10%。基于对比文件1的教导，本领域会被阻止在珠磨机中进行多次通过，因为其会预期停留时间增加，进而导致细胞碎片尺寸大幅度减小。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为请求人的意见不具备说服力。因而坚持原驳回决定。随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月09日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-5不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。针对复审请求人的复审理由，合议组认为:（1）“降低用于裂解给定量的干生物质所需的能耗”只是本申请所要解决技术问题的一个方面，在进行各项参数的调整时，并非只要增加了能量成本就认为是相反的技术教导。即便只考虑降低能耗，硅酸锆珠是应用于珠磨机/砂磨机中最为常见的几种通用研磨介质之一，基于能量成本或其他成本从本领域中有限的几种研磨介质中选择出相对而言效果最好的研磨介质对于本领域技术人员而言仅仅是一种常规选择。（2）本领域公知研磨珠的填充率通常在80%-90%之间，同时该范围也是基于经济性和效益综合考虑后得到的较为合适的选择范围。而且，复审请求人提供的文献并未给出不能使填充率大于80%的教导。（3）研磨时多次通过珠磨机/砂磨机可以提高破碎程度和破碎效率，但这并不意味着物料预期停留时间必然增加，细胞碎片尺寸必然会大幅减少。需要将物料多次研磨时，可以通过控制进料速度来控制物料预期停留时间，从而控制破碎的程度；基于此，本领域技术人员有动机选择接连多次进行研磨操作。
复审请求人于 2019年05月17日提交了意见陈述书和修改的权利要求书全文替换页（共1页5项），所作修改为将权利要求1中的填充率限定为“大于85%”。
修改的权利要求1如下：
“1. 一种用于以工业规模机械研磨小球藻属微藻细胞的方法，该机械研磨在卧式珠磨机类型的系统中来实施，其特征在于：
-硅酸锆珠的表观密度在2kg/l和3.5kg/l之间，
-研磨室的填充率大于85％，并且
-借助于一系列的接连多次通过而以连续模式实施该机械研磨。”
结合上述修改，复审请求人认为：（1）考虑到研磨效率和能耗，对比文件2选择85%的填充率，因此，现有技术中没有动机使用高于该值的填充率，本申请已表明，与85%相比，填充率为90%时获得更好的结果。（2）对比文件2和3未涉及“硅酸锆珠”，因此结合对比文件2和3的教导本领域技术人员不会得出本发明。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年05月17日提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页5项），经审查，上述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定所针对的文本为：2015年12月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-181段、说明书摘要、说明书附图1-8以及2019年05月17日提交的权利要求第1-5项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明相对于现有技术的区别特征是在可能的、有限的范围选择的参数，而这些选择可由本领域技术人员根据本领域的普遍需求，基于一种或多种常规指标通过常规手段获得，并且没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
本申请权利要求1请求保护一种用于以工业规模机械研磨小球藻属微藻细胞的方法。对比文件1公开了一种从微生物中提取脂质成分的方法，其中涉及采用珠磨机破碎微生物的过程，所述微生物可以是小球藻，包括原壳小球藻（Chlorella protothecoides）、普通小球藻（C. vulgaris）等，使用珠磨机破碎过程可涉及如下参数：浓缩细胞密度为450g/L，物料被送入珠磨机（Hockmeyer immersion mill）中研磨30min，转速为5000rpm，珠直径为0.4mm。权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）工业规模的研磨，采用卧式珠磨机；（2）具体限定了研磨时的各种参数和条件，包括研磨介质为硅酸锆珠及其表观密度、研磨室填充率、以一系列的接连多次通过而以连续模式实施。
根据本申请说明书的记载，其发明涉及一种用于以工业规模破坏小球藻属微藻的细胞壁的优化方法。由于与微藻的生理学相关的困难，细胞破坏方法的技术选择变得甚至更加有限，存在高生产能力、可靠性、操作成本、投资成本等类型的工业限制。而在工业规模上，本领域技术人员特别偏爱微珠研磨或高压破裂技术，但使用珠磨机技术的束缚在于以下两个因素的影响：资本支出（CAPEX），特别是就开发成本和非消耗类物质成本而言和操作费用，特别是能量费用（OPEX）。而为了克服这些限制，申请人以设法优化能量成本（OPEX）以及实现其所需的投资能力（CAPEX），为此，其研究和评估这项技术中关键参数的影响，设施的整体性能水平的提高是基于可优化OPEX和CAPEX或找到最佳折衷的精确参数的选择（参见本申请说明书第0001、0011-0022、0025-0032、0057-0058段）。本申请实施例2中对包括研磨珠的类型、直径、室填充率、研磨盘的圆周速度、细胞密度等研磨参数进行了筛选，对于每个参数均明确记载了具体的筛选标准和结果：对于珠的类型和直径，其记载“硅酸锆珠通过限制实现目标研磨程度所需的比能量而对于该应用表现出最佳性能水平”（参见说明书第0142段，图1-2）；对于室的填充率，其记载“低填充率下的比能量略高于填充率高时的比能量”（参见说明书第0149段，图3）；对于研磨盘的圆周速度，其记载“为了优化工业设施，在中等圆周速度下优化的操作费用（OPEX）和在高圆周速度下最小化的资本支出（CAPEX）之间确定折衷。此外，也应考虑研磨盘和研磨室的磨蚀问题以及珠磨损问题，因为它们可能对该方法具有不小的经济影响”（参见说明书第0156-0163段，图5-6）；对于细胞密度则记载“在高细胞浓度下，在给定研磨程度下消耗的比能量比在更低细胞浓度下消耗的比能量高得多。因此，中等浓度下的细胞生物质的研磨可实现比在高浓度下更好的能量性能水平。……当细胞浓度增加时，设施的生产力会更高”（参见说明书第0170-0173段，图7-8）。由上可知，在工业规模机械研磨小球藻属微藻时，对于各项研磨参数的调整不仅仅只考虑能量成本（例如比能量）的问题，而是应当在包括能量、投资成本/资本支出（CAPEX），研磨设备的磨损等成本以及生产能力、研磨效率、质量等多种指标之间进行平衡、折衷和取舍，以尽可能地提高生产能力和质量，使成本最小化。因此，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种较为经济、高效的小球藻属微藻研磨方法。
对于区别技术特征（1），对比文件1中指出微藻是可用于生物能源的资源（参见对比文件1第0005段），即工业领域中具有处理和破碎微藻的需求，在此基础上，以工业规模对微藻进行研磨是本领域技术人员容易想到的，而卧式珠磨机则是工业生产中常用和公知的研磨设备，而且对比文件2中也教导了可采用卧式珠磨机对包括微藻在内的各种细胞进行研磨（参见对比文件2第10.4.2.2节第1行）。所以，选择卧式珠磨机对于本领域技术人员而言也是容易想到的。
对于区别技术特征（2），首先，在工业生产中，成本、效率、质量均是所需关注的常规性生产指标，提高质量和效率，降低成本是工业生产中的普遍需求，而操作成本（OPEX）、资本支出成本（CAPEX）等都是已知的成本类型。就研磨技术而言，例如进料速度，搅动速度，细胞密度，研磨珠的类型、直径、密度和填充率等参数均是常规和重要的可控性参数，对于上述参数的选择和调整将会影响研磨的成本、效率、质量等指标，可见，为了尽可能地提高研磨的经济性（例如降低各种成本等）和效益（例如提高研磨效率、提高生产力等），本领域技术人员容易想到对上述参数进行选择和调整。
其次，对于研磨珠的选择，硅酸锆珠是本领域中应用于珠磨机/砂磨机中最为常见的几种通用研磨珠之一，其密度、硬度、耐磨性等特性及优缺点均为本领域已知（例如，参见公知常识性工具书1：盖胜国 编著，《粉体工程》，北京：清华大学出版社，2009年12月，第690-693页），且对比文件2中也指出可采用氧化锆-氧化硅珠等陶瓷珠应用于微藻的研磨之中，而硅酸锆珠属于常规的陶瓷珠类型（参见对比文件2第232页第10.4.2.2节第12-13行），综上，在对比文件1的方法中具体选择硅酸锆珠可由本领域技术人员基于上述常规性生产指标中的一种或多种在已知和有限的几种研磨珠中常规选择确定，对于本领域技术人员而言是显而易见的，而上述指标的具体数值（例如比能量值、生产力等）均可由本领域技术人员通过常规技术手段测量得到。至于硅酸锆珠的直径，基于所需破碎的细胞的类型和大小确定研磨珠的尺寸是本领域的公知常识（例如，参见公知常识工具书2：张寿山主编，《制药厂生产车间新技术新工艺流程与操作技能应用、质量控制设备运行维护实用全书》，中国医药科技电子出版社，2005年10月，第296-297页），且对比文件2中也记载了“对于微藻细胞而言，研磨珠的最优大小是0.5mm”（参见对比文件2第232页第10.4.2.2节第11-12行），即选择具体的硅酸锆珠的直径对于本领域技术人员而言仅仅是常规技术手段。由于硅酸锆珠的密度是本领域所公知的，因此，其表观密度可由本领域技术人员通过常规简单计算获得。
再者，对于研磨室的填充率，本领域公知，对于卧式珠磨机而言，研磨珠的填充率通常是在80%-90%之间（与权利要求1“大于85%”的范围重叠），填充率过低则会影响破碎效率，过高除了影响破碎效率之外，也会使得研磨珠过度磨损，能量消耗大（例如，参见前述所例举的工具书2中的第298页），可见，本领域中所常用的80%-90%填充率是基于经济性和效益综合考虑后得到的较为合适的填充率范围，选择上述填充率范围对于本领域技术人员而言是显而易见的。
最后，接连多次进行研磨操作以提高破碎效率是本领域的常规做法，可由本领域技术人员根据破碎细胞所需的程度、成本、效率等指标常规选择。
综上，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和对比文件2的内容得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，且上述选择并未取得预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2引用权利要求1，进一步限定了小球藻种类。对比文件1中已经公开了小球藻属可以选自普通小球藻、根腐小球藻和原壳小球藻（参见对比文件1第0016段），且上述小球藻均属于常规的小球藻类型，可根据需要常规选择获得。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3引用权利要求1或2，进一步限定了珠直径。如前所述，对比文件1公开了珠的直径为0.4mm（参见对比文件1说明书第88-89段），对比文件2也公开了“对于微藻细胞而言，研磨珠的最优大小是0.5mm”，均落入权利要求3中的“小于1mm”/“小于0.8mm”范围。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，该权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4、5引用权利要求1或2，进一步限定了所述方法。对比文件1已公开了微藻密度为450g/L（大于250g/l），转速为5000rpm。同时，如前所述，细胞密度、研磨盘的圆周速度等均是常规和重要的可控性参数，本领域技术人员根据实际需要，如改善OPEX或CAPEX等，有动机并能够想到对细胞密度和研磨盘的圆周速度进行调整，具体的参数范围可通过有限试验获得，其中也不存在技术困难。因此当其引用的权利要求不具有创造性时，上述权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人的意见，合议组认为：（1）复审请求人所提供的上述文献（Doucha J等（2008））虽然指出了温度和能量消耗会随着研磨珠填充率的提高显著增加，但在此之前其也明确记载“在我们的工作中，随着研磨珠在破碎仓中的填充率提高，破碎程度也随之提高，所研究的最高填充率为85%。如果填充率太低，则……。如果填充率太高，则……”（参见上述文献第439页左栏第3段）。结合上述文献上下文的记载，该文献分别使用了85%、80%、75%、60%的填充率来进行实验（参见上述文献表3-6），并未涉及超过85%的填充率，可见，该文献中记载的“所研究的最高填充率为85%”意为在该项研究中所采用的填充率最高为85%，并非在研磨中采用的填充率最高只能到85%。至于该文献后文记载的“如果填充率太低（too low）……，如果填充率太高（too high）……”，其采用的是一种宽泛的描述，仅仅是针对填充率选择的泛泛记载，与本领域中对于填充率的普遍性认识是一致的，上述文献并没有给出填充率不能超过85%的教导。研磨珠的填充率通常是在80%-90%之间是本领域的公知常识，同时该范围也是基于经济性和效益综合考虑后得到的较为合适的选择范围，本领域技术人员在本领域公知常识的教导下，容易想到选择80%-90%的填充率。另外，本申请的图3仅表明了填充率为90%时相对于填充率80%时比能量数值稍低，表明在该填充率下所消耗的能量较小，但并未涉及填充率为85%时的效果，也不足以证实填充率在“大于85%”这一范围内均能取得预期的效果。
（2）如前所述，硅酸锆珠是常见的研磨介质，其特性和优缺点均为本领域技术人员所熟知（例如，参见公知常识性工具书1），可由本领域技术人员在已知和有限的几种研磨珠中常规选择确定，即选择硅酸锆珠并不会为发明带来创造性。
综上，复审请求人的理由不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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