发明创造名称：心肌灌注显像造影剂
外观设计名称：
决定号：185677
决定日：2019-07-11
委内编号：1F240768
优先权日：2011-12-22
申请（专利）号：201280069796.5
申请日：2012-12-18
复审请求人：瑞思拜尔锐特略斯股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张伟
参审员：张恺佳
国际分类号：A61K49/10，A61K51/04，C07D471/04，A61K101/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280069796.5，名称为“心肌灌注显像造影剂”的发明专利申请。申请人为瑞思拜尔锐特略斯股份公司。本申请的申请日为2012年12月18日，优先权日为2011年12月22日，公开日为2014年10月22日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月06日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年08月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-67段（即第1-10页）及说明书附图图1（即第1页），2017年05月27日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种具有以下结构的显像剂
其中R1是H、F、CF3、Cl，R是一个接头并且X是选自氟同位素、溴同位素、氯同位素或碘同位素的卤素同位素，或所述显像剂的药学上可接受的盐，在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的显像剂的应用，所述显像剂具有以下结构
3. 根据权利要求1所述的显像剂的应用，其中所述接头选自下组，该组由以下各项组成：直链的、支链的、或环状的烷基、芳基、醚、多羟基、聚醚、聚胺、杂环的、芳香族的、酰肼、肽、类肽、或其他生理学上相容的共价键或其组合。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的显像剂的应用，其中X是18F、19F、 120I、121I、122I、123I、124I、125I、127I、131I、35Cl、37Cl、75Br、76Br、77Br、79Br、 80Br、80mBr或81Br。
5. 根据权利要求4所述的显像剂的应用，其中X是18F或19F。
6. 一种药物组合物在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用，包括根据权利要求1-5中任一项所述的显像剂以及一种药学上可接受的载体、稀释剂、缓冲剂。
7. 一种诊断用药盒，包括一种具有下式的化合物
其中R1是H、F、CF3、Cl，R是一个接头并且X是一个选自下组的离去基团，该组由以下各项组成：甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和全氟丁基磺酸酯，并且其中所述药盒可以被用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的显像剂。”
驳回决定指出，对比文件1（WO2010/097410，公开日期2010年09月02日）公开了具有舒张支气管及治疗哮喘作用的1,8-萘啶化合物，并公开了如下的示例性化合物（参见对比文件1说明书的第1页第4-8行，第2页第9-11行，实施例14）
权利要求1与对比文件1实施例14公开的技术方案相比较，其区别在于，存在R-X（接头-同位素标记）基团，以制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的用途。然而，在本领域中，采用同位素标记示踪技术研究创新药物及其自显影是公知的。具体地，作为工具书的对比文件2（魏敏吉 等主编，《创新药物药代动力学研究与评价》，北京大学医学出版社，2008年，第354-370页；公开日期2008年09月30日）公开了对新药或新活性的化合物进行放射性同位素标记研究及自显影属于常规示踪技术，而且本领域技术人员也能明了PET描绘药物在活体动物或人体的体内分布全过程（实质上是一种成像的过程），标记的方法能够实现整体的放射自显影。换言之，对比文件2教导了同位素标记及PET示踪技术是研究药物体内分布及其自显影的常规技术，PET是本领域公知的造影成像技术，本领域技术人员将权利要求1的药物用制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的用途也是显而易见的。那么，在明了对比文件1实施例14化合物的活性基础上，本领域技术人员在其结构上引入18F、124I等放射性同位素以实现成像显影是显而易见的；至于接头及连接位置，本领域技术人员在不影响实施例14化合物的活性的基础上，可以合理地选择得到。由此可见，权利要求1的技术方案是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1中还涉及R1选自H、F等其他的选择，以及药学上可接受的盐的并列技术方案，权利要求2-5进一步限定了所述显像剂的结构式，对比文件1已经教导或者是常规选择，且说明书没有实验数据能够证明取得预料不到的技术效果。因此，权利要求2-5也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求6-7分别要求保护一种药物组合物在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用及一种诊断用药盒，其限定的药学上的载体、离去基团均是本领域常规的选择，因此权利要求6-7也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
申请人瑞思拜尔锐特略斯股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年12月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求），所作修改仅是删除了权利要求7，未修改其他权利要求。复审请求人认为：首先，对化合物进行结构改造不是显而易见的，因为对比文件1是通过同位素置换，而不是使用接头和卤素同位素加入其它原子，并且对比文件1没有教导在哪个位置设置接头和卤素同位素，在对比文件1的化合物中引入接头和卤素同位素将对化合物的活性产生不可预期的影响。其次，对比文件1和对比文件2均没有公开权利要求1的化合物可用于心肌灌注显像，对比文件1教导了这些化合物用于舒张支气管，本领域技术人员不能预料这些化合物在支气管组织以外的任何作用，因此不会发现这些化合物用于显像心肌灌注的应用，心脏和呼吸道是不同的人体器官和系统。最后，复审请求人提供了2014年09月01日完成的相关实验报告，证实了权利要求2的通式中X为18F的化合物的心肌显像效果。因此本申请具备创造性。复审请求人提交的附件如下：
附件1：18F-LABELING OF A SMALL MOLECULE MITOCHONDRIAL INHIBITOR AND IN VIVO TESING FOR GENOVIS，完成日期为2014年09月01日，英文，复印件共9页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，关于同位素的标记，无论是对比文件1说明书第40页第11-17行的教导，或者是本领域对比文件2的常识，本领域技术人员都有动机去对所述化合物进行同位素的标记。而且，通过接头去引入卤素同位素也是本领域的常规技术手段。其次，并不是任何位置的标记都会带来活性上的不确定性。本领域技术人员通常会在不影响活性中心的位置进行标记，从而保留原化合物的活性。这种修饰位置的选择是可以通过合理的分析、推测或有限的实验可以确定的。此外，在本申请原说明书也没有记载任何效果实验数据以佐证标记位置、接头等的选择会导致活性或成像效果上的不确定性。此外，本申请说明书中也没有任何实验以证明权利要求2的化合物具有良好的结果，而复审请求人答复第一次审查意见通知书时递交的测试报告中的数据也不能用于说明本申请相对于对比文件1和2具有创造性。最后，对比文件2教导了同位素标记及PET示踪技术是研究药物体内分布及其自显影的常规技术，PET是本领域公知的造影成像技术，本领域技术人员将权利要求1的药物用制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的用途也是显而易见的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比的区别在于，化合物存在-R-X（接头-同位素标记）基团，在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用。本申请实际解决的技术问题是提供一种结构类似化合物的新用途。对比文件2教导了同位素标记及PET示踪技术是研究药物体内分布及其自显影的常规技术，PET是本领域公知的造影成像技术。因此，本领域技术人员有动机对对比文件1的化合物进行放射性同位素标记，进行PET示踪，研究药物体内分布及其自显影，即，对对比文件1的化合物进行结构改造以实现成像显影、从而提供其作为诊断标记物的新用途，这是显而易见的。至于接头及连接位置，本领域技术人员在不影响化合物的活性的基础上，可以合理地选择得到。至于本申请所声称的作为心肌灌注显像的诊断标记物的用途，由于本申请说明书中未记载足以证明其具有所述用途的实验数据，根据现有技术也无法合理预测该用途，因此，该效果不能作为本申请实际解决的技术问题，也不能作为预料不到的技术效果。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。权利要求1的其他并列技术方案以及权利要求2-6也不具备创造性。
复审请求人于2019年05月08日提交了意见陈述书，以及权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），所作修改主要是将原权利要求2的特征并入权利要求1中，并删除了“或所述显像剂的药学上可接受的盐”，同时删除了原权利要求2-3、6，对权利要求进行了重新编号并修改了引用关系。
复审请求人认为：
（1）对比文件1公开的式(I)化合物涵盖了大量可替代的结构，从大量化合物中选择出本发明作为显像剂的化合物需要付出创造性劳动。对比文件1没有公开或暗示其化合物用于制备用于心肌灌注显像的诊断标记物的用途，也没有关于心肌灌注显像，结合或抑制线粒体和线粒体复合体I的任何教导。相反，对比文件1的化合物被公开为用于支气管舒张。虽然对比文件1在第40页第11-18行披露了以下内容：“此外，式(I)化合物可用作分子探针以识别和/或定位其作用的靶标，例如气道内的靶标，以及用作体内、离体或体外诊断疾病或病症的诊断工具，或作为此类探针的合成前体。式(I)的分子探针可以包括反应性的、标记的，即式(I)化合物其中一个或几个组成原子富含放射性或其他可检测的同位素，以及如本领域技术人员公知的荧光化合物”，但是，本领域技术人员最多根据对比文件1教导的作用，使用这些标记的化合物来研究支气管舒张效果，而不会研究心肌灌注的显像效果，该效果是本发明人后来发现的，气道和心脏是完全不同的人体器官和系统。对比文件2既不会使本领域技术人员想到修改后权利要求1限定的化学结构，也不会促使本领域技术人员想到将放射性标记的所述化合物用于制造心肌灌注显像的诊断标记物，对比文件2最多将促使本领域技术人员标记对比文件1的式(I)的化合物，以进一步研究其支气管舒张的效果。
（2）关于实验数据，应参考专利审查指南(2017年4月1日起生效)中关于补充实验数据的规定:“3.5关于补交的实验数据 判断说明书是否充分公开，以原说明书和权利要求书记载的内容为准。对于申请日之后补交的实验数据审查员应当予以审查。补充实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请中公开的内容中得到的。”原始提交的本申请文件清楚地记载了所公开的化合物用于显像，特别是心肌灌注。本申请说明书第[0006]段提供了应用本发明化合物结合并抑制线粒体复合体I的定性结果。由于线粒体在心肌细胞中特别丰富，因而本领域技术人员可以由本申请说明书公开的定性结果预见本申请的化合物能够实现心肌灌注显像的效果。由此，请求人认为补交的实验数据证明的技术效果(即该化合物可用于心肌灌注显像的效果)是“本领域技术人员能够从专利申请中公开的内容中得到的”效果。请求人认为，合议组应接受并审查随复审请求提交的实验证据，而不是直接拒绝它。因此修改后的权利要求1的化合物用于“制造用于心肌灌注成像的诊断标记物”的用途，在本申请中并非仅仅是没有基础的随意使用，而是得到说明书充分公开和支持的特定用途，是对现有技术做出的创造性贡献的特征。
（3）本申请的新加坡同族专利申请已被授权，其中授权权利要求对应本申请修改后的权利要求1-3，也恳请合议组参考。
答复复审通知书时提交的权利要求书如下：
“1. 一种具有以下结构的显像剂
其中X是选自氟同位素、溴同位素、氯同位素或碘同位素的卤素同位素，在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的显像剂的应用，其中X是18F、19F、120I、121I、122I、 123I、124I、125I、127I、131I、35Cl、37Cl、75Br、76Br、77Br、79Br、80Br、80mBr或81Br。
3. 根据权利要求2所述的显像剂的应用，其中X是18F或19F。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的审查文本是：2014年08月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-67段（即第1-10页）及说明书附图图1（即第1页），2019年05月08日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
就本案来说，权利要求1请求保护一种显像剂在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用。对比文件1公开了具有舒张支气管及治疗哮喘作用的1,8-萘啶化合物（参见对比文件1说明书的第1页第4-8行，第2页第9-11行），并具体公开了如下的示例性化合物（参见对比文件1说明书第56页的实施例14）：
权利要求1与对比文件1相比，区别在于，化合物结构略有不同，权利要求1的化合物用F取代了对比文件1化合物的CF3，并且存在-CH2-O-CH2-CH2-X基团，其中X是选自氟同位素、溴同位素、氯同位素或碘同位素的卤素同位素，在制备用于心肌灌注显像的诊断标记物中的应用。基于上述区别，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种结构类似化合物的新用途。
在本领域中，采用同位素标记示踪技术研究创新药物及其自显影是公知的技术手段，具体地说，作为工具书的对比文件2（魏敏吉等主编，《创新药物药代动力学研究与评价》，北京大学医学出版社，2008年，第354-370页，公开日为2008年09月30日）公开了如下内容：同位素示踪法是利用放射性核素作为示踪剂对研究对象进行标记的微量分析方法（第354页左栏第1段第1-3行）。据统计，在FDA批准的药物中，80-90％药物在研究和开发过程中使用了同位素示踪技术（第354页左栏第2段）。同位素可实现定性的整体放射自显影（参见第357页第25.2.1.1节左栏，图25-5）。PET技术的应用成功地解决了评价药物的吸收、分布、代谢和排泄的问题。PET具有很多的优点，能以秒或分为时间单位定量地描绘药物在活体动物和人体分布的全过程(参见第369页左栏倒数第7-8行，右栏倒数第5-7行)。PET涉及的同位素包括18F、124I等（参见表25-8、表25-9）。可见，作为工具书的对比文件2公开了对新药或新活性的化合物进行放射性同位素标记研究及自显影属于常规示踪技术，而且本领域技术人员也能明了PET描绘药物在活体动物或人体的体内分布全过程（实质上是一种成像的过程），标记的方法能够实现整体的放射自显影。换言之，对比文件2教导了同位素标记及PET示踪技术是研究药物体内分布及其自显影的常规技术，PET是本领域公知的造影成像技术。
根据作为工具书的对比文件2的教导，由于80-90％药物在研究和开发过程中使用了同位素示踪技术，因此，本领域技术人员有动机对对比文件1的化合物进行放射性同位素标记，进行PET示踪，研究药物体内分布及其自显影，即，对对比文件1的化合物进行结构改造以实现成像显影、从而提供其作为诊断标记物的新用途，这是显而易见的。至于-CH2-O-CH2-CH2-X基团及连接位置以及用F取代CF3，由于其是常见基团和常规取代位置，本领域技术人员在不影响化合物的活性的基础上，可以合理地选择得到。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
至于声称的作为心肌灌注显像的诊断标记物的效果，合议组认为，虽然本申请说明书的实施例制备了附图1的化合物（参见说明书第52-67段，附图1），然而，关于本申请化合物是否可以作为心肌灌注显像的诊断标记物，说明书中未记载任何实验数据来予以证实，并且根据现有技术也无法合理预测该用途，因此该效果不能作为本申请实际解决的技术问题，也不能作为预料不到的技术效果。
权利要求2-3进一步限定了同位素X的具体种类，但这些均是常规的选择。而且，说明书没有实验数据能够证明权利要求2-3所进一步限定的技术特征能够取得预料不到的技术效果，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为，（1）虽然对比文件1公开的式(I)化合物涵盖了大量可替代的结构，然而，对比文件1的实施例14化合物与本申请化合物结构极为相似，取代基的差别被视为常见基团的常规替代。此外，根据对比文件2所教导的常识以及对比文件1在第40页第11-18行所披露的内容，本领域技术人员有动机去对对比文件1的化合物进行同位素标记，以研究药物体内分布及其自显影，即，对对比文件1的化合物进行结构改造以实现成像显影、从而提供其作为诊断标记物的新用途，这是显而易见的。而且，通过接头去引入卤素同位素也是本领域的常规技术手段。在此基础上，本领域技术人员通常会在不影响活性中心的位置进行标记，从而保留原化合物的活性。这种修饰位置的选择是可以通过合理的分析、推测或有限的实验可以确定的。并且，在本申请说明书中也没有记载任何效果实验数据以证明标记位置、接头等的选择会导致活性或成像效果上的不确定性。虽然对比文件1公开了其化合物用于支气管舒张，而没有公开或暗示其化合物用于制备用于心肌灌注显像的诊断标记物的用途，但是本申请也未记载任何实验数据来证实其化合物确实可以作为心肌灌注显像的诊断标记物。
（2）关于实验数据。首先，本申请说明书中未记载任何实验数据来证实本申请化合物确实可以作为心肌灌注显像的诊断标记物。虽然本申请说明书第[0006]段记载了“已经令人惊讶地发现，一种属于一类1,8-萘啶的支气管扩张化合物还可以通过舒张气道平滑肌而抑制线粒体功能，改变线粒体功能或结合至线粒体复合体I。如果用显像部分来标记这些化合物，则将可获得用于心肌灌注显像的有价值的诊断标记。”然而，上述内容没有实验数据的支持，只是声称的结论，而不能作为“本发明化合物结合并抑制线粒体复合体I的定性结果”。
其次，结合现有技术来看，虽然本申请说明书第3-5段记载了在现有技术中基于杀昆虫剂哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚的同位素标记的化合物通过结合线粒体复合体I而在心肌中富集，被用作心肌灌注显像的显像剂，然而，本申请说明书中未证明本申请化合物可以通过结合线粒体复合体I而在心肌中富集，并且本发明化合物与哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚结构差异较大，没有证据表明本发明化合物与哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚具有相似的性能，合议组据此认为关于本发明的相关结论仅仅是一种推论。因此，考虑现有技术，也无法合理预测本发明化合物具有作为心肌灌注显像诊断标记物的用途。
最后，复审请求人提供了2014年09月01日完成的相关实验报告（附件1），以证实X为18F的化合物具有心肌显像效果，经审查，在申请日以前，现有技术仅教导了杀昆虫剂哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚的同位素标记的化合物在心肌中富集的性能，未教导X为18F的化合物具有心肌显像效果，附件1所证明的技术效果并不是所属技术领域的技术人员能够从本专利申请中公开的内容中得到的，也不是从申请日以前的现有技术可以获知的，而是在本申请的申请日之后完成的，因此，附件1所证明的技术效果不能证明复审请求人在提出本申请时就已经完成了所述用途。
综上，说明书中声称的心肌灌注显像诊断标记物的用途不能作为本发明对现有技术做出的贡献，既不能作为本申请实际解决的技术问题，也不能作为预料不到的技术效果。本申请实际解决的技术问题只能被认定为提供一种结构类似化合物的新用途。
（3）国家知识产权局是依据中华人民共和国专利法、实施细则及专利审查指南进行专利审查，因此，本申请的新加坡同族专利申请被授权并不会影响本案的审查结果。
综上，复审请求人的意见陈述和证据不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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