发明创造名称：IL-2部分与聚合物的缀合物
外观设计名称：
决定号：184052
决定日：2019-07-11
委内编号：1F244652
优先权日：2010-11-12
申请（专利）号：201180064511.4
申请日：2011-11-11
复审请求人：尼克塔治疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晓林
合议组组长：孙镜沂
参审员：雷耀龙
国际分类号：A61K45/00,C07K1/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具有创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决所存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这样的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201180064511.4，名称为“IL-2部分与聚合物的缀合物”的发明专利申请。申请人为尼克塔治疗公司。本申请的申请日为2011年11月11日，优先权日为2010年11月12日，公开日为2014年01月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月25日发出驳回决定，以权利要求1-14不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2013年07月09日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文说明书第1-433段（即第1-73页）、说明书附图图1、图2.1-2.3、图3.1-3.3、图4.1-4.2、图5-图10、图11A-11B、说明书摘要，2013年10月17日提交的说明书核苷酸和氨基酸序列表，以及2017年04月27日提交的权利要求第1-15项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1、一种缀合物，其包含与IL-2部分的残基的氨基经可释放键共价连接的一种至七种水溶性聚合物，其中所述水溶性聚合物的至少一种连接赖氨酸的氨基，其中每种水溶性聚合物具有从约10,000道尔顿到约85,000道尔顿范围的重均分子量。
2、如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种分枝的水溶性聚合物。
3、如权利要求1和2中任一项所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种选自下组的聚合物，所述组由以下各项组成：聚(环氧烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚唑啉以及聚(丙烯酰基吗啉)。
4、如权利要求3所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种聚(环氧烷)。
5、如权利要求4所述的缀合物，其中所述聚(环氧烷)是一种聚(乙二醇)。
6、如权利要求5所述的缀合物，其中所述聚(乙二醇)是以一种选自下组的封端部分封端，所述组由以下各项组成：羟基、烷氧基、取代的烷氧基、烯氧基、取代的烯氧基、炔氧基、取代的炔氧基、芳氧基以及取代的芳氧基。
7、如权利要求1、2、3、4和5中任一项所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物具有从约20,000道尔顿到约100,000道尔顿范围内的重均分子量。
8、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种、两种、三种或四种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
9、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种、两种或三种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
10、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种或两种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
11、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
12、如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物在被可释放地共价连接至IL-2部分的残基的氨基之前是一种携带一个N-羟基琥珀酰亚胺基且具有从约10,000道尔顿到约85,000道尔顿范围内的重均分子量的聚合物试剂。
13、一种药物组合物，包含一种如权利要求1～12中任一项所述的缀合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
14、权利要求13的药物组合物在制备用于向一名个体施用的药物中的用途。
15、一种用于制造权利要求1所述的缀合物的方法，所述方法包括在缀合条件下使一个IL-2部分与一种琥珀酰亚胺基活化的水溶性聚合物接触，所述琥珀酰亚胺基活化的水溶性聚合物具有从约10,000道尔顿到约85,000道尔顿范围内的重均分子量，且在共价连接至IL-2部分的氨基时有效形成可释放键，所述缀合条件包括pH值为7.0至9.0的水介质。”
驳回决定引用的对比文件为：
对比文件1：CN1859925A 公开日期：2006年11月08日。
驳回决定指出：（1）权利要求1请求保护一种缀合物。对比文件1公开了N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物，同时公开了其它IL-2聚乙二醇修饰类型，如Sato,H.等（2000年）通过突变蛋白的转谷氨酰胺作用而在接近N-端处被聚乙二醇化的缀合物，相对于通过将IL-2突变蛋白中的赖氨酸随机聚乙二醇化所制备的缀合物保留了更多的生物活性（参见说明书第58页实施例2第1段第5-6行，第2段第11-13行）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：i）具体限定了IL-2上的赖氨酸残基氨基与水溶性聚合物共价连接的化学键类型是可释放键；ii）具体限定了水溶性聚合物的连接数量以及水溶性聚合物的分子量。本发明实际解决的技术问题是：如何共价连接氨基酸残基与水溶性聚合物，并选择聚合物的种类和数量。首先，对于本领域的技术人员来说，可释放键是共价化学键的常规类型，对比文件1也教导了在聚合物与生物活性物质（如蛋白）共价结合得到缀合物的过程中，共价键可以是酯、醚、磷酸酯、硫酯、硫醚、氨基甲酸酯、酰胺、胺、肽、二酰亚胺、腙、酰肼、碳-硫键、碳-磷键和类似物（参见说明书第16页倒数第二段）等类型，因此本领域技术人员可以根据常规的制备方法选择相应的共价结合基团使氨基酸残基与聚合物发生反应得到所述的共价键类型，选择可释放键来共价连接并没有带来何种预料不到的技术效果。其次，聚合物的连接数量虽然限定了一种至七种，但不论是几种，均是对蛋白质起到偶联修饰作用；尽管权利要求1还限定了聚合物的分子量为10000-85000，但分子量可以根据水溶性聚合物的种类而选择，本申请也没有记载选择如权利要求1所述的聚合物的分子量范围以及连接的聚合物的数目能够带来何种预料不到的技术效果。综上所述，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。（2）权利要求2-12进一步限定的附加技术特征或者已被对比文件1公开，或者是本领域的常规选择，因此权利要求2-12也不具备专创造性。（3）由于权利要求1-12请求保护的缀合物不具备创造性，权利要求13请求保护的包含该缀合物的药物组合物以及权利要求14请求保护的权利要求13的药物组合物的制药用途也不具备创造性。
申请人尼克塔治疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年02月09日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：（1） 本发明所要解决的技术问题与对比文件1不同，涉及施用IL-2时相关的毒性，现有技术中没有解决该问题。（2）对比文件1提供稳定的缀合物，聚合物共价连接至IL-2的N-末端，不能解决本申请要解决的技术问题。对比文件1中涉及的Sato(2000)文章，其是在蛋白的末端引入G-TGase并聚乙二醇化，该文章没有提供任何证据或暗示本发明的任何特征。复审请求人在提交复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1、一种缀合物，其包含各自与白介素-2 IL-2部分的残基的氨基经可释放键共价连接的一种至七种水溶性聚合物，其中，(i)所述水溶性聚合物的至少一种连接赖氨酸的氨基，(ii)每种水溶性聚合物具有从约20,000道尔顿到约85,000道尔顿范围的重均分子量，和(iii)可释放键包括氨基甲酸酯键。
2、如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种分枝的水溶性聚合物。
3、如权利要求1和2中任一项所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种选自下组的聚合物，所述组由以下各项组成：聚(环氧烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚唑啉以及聚(丙烯酰基吗啉)。
4、如权利要求3所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物是一种聚(环氧烷)。
5、如权利要求4所述的缀合物，其中所述聚(环氧烷)是一种聚(乙二醇)。
6、如权利要求5所述的缀合物，其中所述聚(乙二醇)是以一种选自下组的封端部分封端，所述组由以下各项组成：羟基、烷氧基、取代的烷氧基、烯氧基、取代的烯氧基、炔氧基、取代的炔氧基、芳氧基以及取代的芳氧基。
7、如权利要求1、2、3、4和5中任一项所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物具有约20,000道尔顿的重均分子量。
8、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种、两种、三种或四种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
9、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种、两种或三种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
10、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种或两种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
11、如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的缀合物，其中一种水溶性聚合物与所述IL-2部分的所述残基连接。
12、如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物在被可释放地共价连接至IL-2部分的残基的氨基之前是一种携带一个N-羟基琥珀酰亚胺基且具有从约10,000道尔顿到约85,000道尔顿范围内的重均分子量的水溶性聚合物试剂。
13、一种药物组合物，包含一种如权利要求1～12中任一项所述的缀合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
14、权利要求13的药物组合物在制备用于向一名个体施用的药物中的用途。
15、一种用于制造权利要求1所述的缀合物的方法，所述方法包括在缀合条件下使一个IL-2部分与一种琥珀酰亚胺基活化的水溶性聚合物接触，所述琥珀酰亚胺基活化的水溶性聚合物具有从约10,000道尔顿到约85,000道尔顿范围内的重均分子量，且在共价连接至IL-2部分的氨基时有效形成可释放键，所述缀合条件包括pH值为7.0至9.0的水介质。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）根据本申请说明书公开的内容，该“可释放共价键”包含了如肽、亚胺等多种实施方法，在证明其可释放效果时，释放条件是一种“强迫释放条件”，即pH9的酸碱环境，在此环境下对比文件1所公开的或者教导公开的共价连接键的类型（如肽键等）同样也能够达到强迫释放，因此，尽管本申请研究了缀合物在可释放以及未释放条件下的IL-2活性差异，但其实施条件是一种强迫释放环境，并不能证明其取得的活性差异对比结果是由于与对比文件1不同的共价化学键而带来的。（2）关于对比文件1以及背景技术（Sato2002)中的缀合位点：对比文件1引用的现有技术（如Sato,H等（2002））尽管公开了如N-末端的缀合方法，但其公开的是“相对于通过将IL-2突变蛋白中的赖氨酸随机聚乙二醇化所制备的缀合物，保留了更多的生物活性”，上述事实表明：IL-2赖氨酸位点的聚乙二醇化缀合是现有技术已经实施的缀合位点，得到了明确的缀合物产物，尽管其可能与其它位点（如N末端）存在活性上的差异，但并不影响该位点的聚合物缀合是客观存在，已成为现有技术。因此复审请求人的意见陈述没有说服力，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：i）具体限定了水溶性聚合物的连接数量以及水溶性聚合物的分子量；ii）具体限定了IL-2上的赖氨酸残基氨基与水溶性聚合物共价连接的化学键是氨基甲酸酯键。可见本发明实际解决的技术问题是：将水溶性聚合物共价连接至氨基酸残基。首先，水溶性聚合物的分子量是本领域技术人员根据水溶性聚合物的种类在常规实验下可以确定的；同时在对比文件1公开的N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物基础上，选择2-7种聚合物与IL-2的氨基残基连接也是本领域技术人员在有限的实验下可以确定的，而且现有技术中不存在技术障碍或相反教导,本申请说明书也未记载聚合物分子量和连接聚合物数目的选择带来了何种预料不到的技术效果。其次，对比文件1还公开了氨基甲酸酯键作为聚合物与生物活性物质共价结合得到缀合物的过程中的共价键，因此，本领域技术人员在对比文件1所公开的N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物的基础上，选择氨基甲酸酯键作为连接的共价键也是显而易见的。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2-12对权利要求1做了进一步限定，所述限定部分的附加技术特征或者已被对比文件1公开，或者是本领域的常规技术，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-12也没有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。（3）由于权利要求1-12请求保护的缀合物不具备创造性，权利要求13请求保护包含该缀合物的药物组合物以及权利要求14请求保护的制药用途也不具备创造性。（4）权利要求15与对比文件1的区别除了所述缀合物结构之外，还在于：限定了缀合物的制备方法是水溶性聚合物与IL-2部分在pH7.0-9.0的水介质条件下缀合，且水溶性聚合物是琥珀酰亚胺基活性的形式。基于上述区别技术特征，该权利要求实际解决的技术问题是如何制备水溶性聚合物与IL-2的共价连接的缀合物。基于权利要求1的评述，所述缀合物相对于对比文件1不具备创造性，同时，对比文件1公开了聚合物在一端或两端具有反应基团，制备成反应性聚合物，能够实施聚合物的缀合，反应基团列举了其可以是N-羟基琥珀酰亚胺酯，因而本领域的技术人员容易想到将水溶性聚合物制备成易于反应的活性形式（如琥珀酰亚胺基团活化）实现对IL-2的缀合；同时聚合物分子量范围和pH值范围也是本领域的常规选择，从说明书的记载也无法看出所述选择产生了何种预料不到的技术效果。因此权利要求15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）针对复审请求人的意见，合议组认为：（i）尽管复审请求人指出利用聚合物的分子量、与IL-2连接的水溶性聚合物的数量以及氨基甲酸酯连接键的可释放性质，即可获得所述缀合物施用之后随时间改变的释放性质，但由于对比文件1公开的技术方案同样是将水溶性聚合物通过可释放共价键例如氨基甲酸酯键与IL-2残基连接，聚合物的分子量和数量也是本领域的常规选择，其所形成的缀合物在同样的共价键和聚合物固有性质的作用下客观上可以获得与权利要求1的缀合物同样的技术效果。（ii）IL-2赖氨酸位点的聚乙二醇化缀合是现有技术中的已知缀合位点，可以得到明确的缀合物产物，没有证据表明聚乙二醇化缀合仅能选择在赖氨酸的N末端。在通过同样具有可释放性的连接键例如氨基甲酸酯键结合的情况下，所形成的聚乙二醇化缀合物同样可在一定条件下释放，达到与本申请同样的效果。
复审请求人于2019年03月18日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，将权利要求1中的水溶性聚合物限定为分枝的聚乙二醇聚合物，其中每个分枝的聚（乙二醇）聚合物相同；将权利要求2中的IL-2部分限定为具有阿地白介素氨基酸序列SEQ ID NO：3。复审请求人认为：（1）对比文件1提供的是稳定缀合物；而本申请是通过氨基甲酸酯键将PEG与N末端连接，提供了一种可释放的缀合物；（2）对比文件1公开的PEG是选择性偶联，且聚乙二醇化过程中避免使用ε赖氨酸残基。
复审请求人新提交的权利要求书如下：
“1、一种缀合物，其包含一至七个分枝的聚(乙二醇)聚合物，其中每个分枝的聚(乙二醇)聚合物是相同的,并通过可释放的氨基甲酸酯键与白介素-2IL-2部分的氨基共价连接，其中，(i)所述分枝的聚(乙二醇)聚合物的至少一个连接赖氨酸的氨基，(ii)每个分枝的聚(乙二醇)聚合物具有从20,000道尔顿到85,000道尔顿范围的重均分子量。
2、如权利要求1所述的缀合物，其中所述IL-2部分具有阿地白介素氨基酸序列SEQ ID NO:3。
3、如权利要求1所述的缀合物，其中所述分枝的聚(乙二醇)聚合物是以C1-6烷氧基封盖基团封端的。
4、如权利要求3所述的缀合物，其中所述分枝的聚(乙二醇)具有甲氧基封盖基团。
5、如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中所述分枝的聚(乙二醇)聚合物具有约20,000道尔顿的重均分子量。
6、如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中一个、两个、三个或四个分枝的聚(乙二醇)聚合物与所述IL-2部分连接。
7、如权利要求6所述的缀合物，其中一个、两个或三个分枝的聚(乙二醇)聚合物与所述IL-2部分连接。
8、如权利要求6所述的缀合物，其中一个或两个分枝的聚(乙二醇)聚合物与所述IL-2部分连接。
9、如权利要求6所述的缀合物，其中一个分枝的聚(乙二醇)聚合物与所述IL-2部分连接。
10、一种药物组合物，包含如权利要求1～9中任一项所述的缀合物以及药学上可接受的赋形剂，其中在组合物施用给患者之前基本上不具有生物活性。
11、权利要求9的药物组合物在制备用于向个体施用的药物中的用途。
12、用于制造权利要求1所述的缀合物的方法，所述方法包括在缀合条件下使IL-2部分与琥珀酰亚胺基酯活化的分枝的聚(乙二醇)聚合物接触，所述IL-2部分含有适合与聚合物共价连接的氨基，所述分枝的聚(乙二醇)聚合物具有从20,000道尔顿到85,000道尔顿范围内的重均分子量，且在共价连接至IL-2部分的氨基时有效形成可释放的氨基甲酸酯键，所述缀合条件包括pH值为7.0至9.0的水介质。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书的同时提交了权利要求书全文替换页（共2页12项权利要求），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本复审决定是以下列文本作为审查基础，即：2013年07月09日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文说明书第1-433段（即第1-73页），说明书附图图1、图2.1-2.3、图3.1-3.3、图4.1-4.2、图5-图10、图11A-11B、说明书摘要，2013年10月17日提交的说明书核苷酸和氨基酸序列表，以及2019年03月18日提交的权利要求第1-12项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具有创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决所存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这样的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种缀合物。对比文件1公开了N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物（参见实施例2）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：i）具体限定了聚乙二醇聚合物的连接数量以及其分子量；ii）具体限定了IL-2上的赖氨酸残基氨基与聚乙二醇聚合物共价连接的化学键是氨基甲酸酯键。可见本发明实际解决的技术问题是：将聚乙二醇聚合物共价连接至氨基酸残基制备缀合物。首先，聚乙二醇的分子量是本领域技术人员在常规实验下可以确定的；同时在对比文件1公开的N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物基础上，选择2-7种聚合物与IL-2的氨基残基连接也是本领域技术人员在有限的实验下可以确定的，而且现有技术中不存在技术障碍或相反教导,本申请说明书也未记载聚合物分子量和连接聚合物数目的选择带来了何种预料不到的技术效果。其次，对比文件1还公开了氨基甲酸酯键作为聚合物与生物活性物质共价结合得到缀合物的过程中的共价键（参见说明书第16页倒数第二段），因此，本领域技术人员在对比文件1所公开的N-端氨基酸聚乙二醇化的PEG-白介素-2缀合物的基础上，选择氨基甲酸酯键作为连接的共价键也是显而易见的。综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-5对权利要求1的聚乙二醇聚合物做了进一步限定，而对比文件1公开了水溶性聚合物为聚乙二醇，并公开了聚乙二醇为直链型或支链型各种结构（参见说明书第18页第3段），本领域技术人员在对比文件1的基础上对聚乙二醇聚合物及其分子量进行选择也是本领域的常规技术，没有预料不到的技术效果；权利要求6-9对聚乙二醇分枝及其与IL-2的连接做了进一步限定，本领域技术人员在对比文件1的基础上选择聚乙二醇的结合数量也是本领域的常规技术手段，没有预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3-9也不具备突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。
权利要求10要求保护一种药物组合物。由于组合物在施用给患者之前是否具有活性并不会给所述的组合物的组成/结构带来任何变化，同时对比文件1已经公开了可将缀合物与药学上可接受的载体或赋形剂制备成组合物（参见说明书第44页第1段），因此，将权利要求1-9的缀合物与药学上可接受的赋形剂制备药物组合物对本领域的技术人员来说是显而易见的。所以权利要求10请求保护的包含缀合物的药物组合物不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11要求保护权利要求10的药物组合物的制药用途。由于权利要求10要求保护的药物组合物不具备创造性，并且该权利要求中也没有记载其他使得所述用途技术方案具备实质性特点的技术特征，因此权利要求11没有突出的实质性特点和显著进步，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12要求保护用于制造权利要求1所述的缀合物的方法。权利要求12与对比文件1的区别除了所述缀合物结构之外，还在于：限定了缀合物的制备方法是分枝的聚乙二醇与IL-2部分在pH7.0-9.0的水介质条件下缀合，且聚合物是琥珀酰亚胺基酯活化的形式。基于上述区别技术特征，该权利要求实际解决的技术问题是如何制备PEG化的IL-2缀合物。基于权利要求1的评述，所述缀合物相对于对比文件1不具备创造性，同时，对比文件1公开了聚合物在一端或两端具有反应基团，制备成反应性聚合物，能够实施聚合物的缀合，反应基团列举了其可以是N-羟基琥珀酰亚胺酯（参见说明书第30页第3段），因而本领域的技术人员容易想到将水溶性聚合物制备成易于反应的活性形式（如琥珀酰亚胺基团活化）实现对IL-2的缀合；同时聚合物分子量范围和pH值范围也是本领域的常规选择，从说明书的记载也无法看出所述选择产生了何种预料不到的技术效果。因此权利要求12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、针对复审请求人的意见
合议组认为：（1）通常情况下将活性药物PEG化形成缀合物的目的之一就是保持缀合物的稳定性，并在达到目标部位后释放药物发挥药效，氨基甲酸酯等键合可发生被动水解实现药物释放（参见曾戎，《多糖基高分子药物轭合物的设计、合成、表征和评价》， “第二章 多糖基高分子-药物轭合物的设计”，“2.4.2药物偶联”、“2.4.1.1被动水解”， 第48、52页，华南理工大学出版社，2011年05月31日），可见由氨基甲酸酯等键合形成稳定缀合物并在一定条件下释放活性物质，对本领域技术人员来说是常规技术手段。因此，复审请求人强调的本申请提供的是可释放的缀合物对本领域技术人员来说是容易想到并通过常规的技术手段获得，没有预料不到的技术效果。
（2）IL-2赖氨酸位点的聚乙二醇化缀合是现有技术中的已知缀合位点，可以得到明确的缀合物产物，没有证据表明聚乙二醇化缀合仅能选择在赖氨酸的N末端。在通过同样具有可释放性的连接键例如氨基甲酸酯键结合的情况下，所形成的聚乙二醇化缀合物同样可在一定条件下释放，达到与本申请同样的效果。
综上所述，复审请求人的意见不能被接受。
基于上述审查意见，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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