发明创造名称：通过施用IL-4R拮抗剂治疗或预防哮喘的方法
外观设计名称：
决定号：183773
决定日：2019-07-11
委内编号：1F253600
优先权日：
申请（专利）号：201380054710.6
申请日：2013-08-20
复审请求人：赛诺菲生物技术公司 再生元制药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张起
合议组组长：张弛
参审员：马振莲
国际分类号：C07K16/28，A61K39/395，C12Q1/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条，专利法第22条第2款
决定要点：如果申请人对申请文件进行修改时增加的内容没有记载在原说明书和权利要求书中，又不能由原说明书和权利要求书记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，则所述修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380054710.6，名称为“通过施用IL-4R拮抗剂治疗或预防哮喘的方法”的发明专利申请。申请人为赛诺菲生物技术公司、再生元制药公司。本申请的申请日为2013年08月20日，最早优先权日为2012年08月21日，公开日为2015年07月01日。
经实质审查，针对申请人2015年04月20日进入国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书摘要、说明书第1-323段（即第1-56页）、摘要附图、说明书附图图1-图31B（即第1-31页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-67页，以及2017年10月30日提交的权利要求第1-16项，国家知识产权局原审查部门于2018年02月24日做出了驳回决定，其理由是：权利要求1-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求6、9、10、14不简要，不符合专利法第26条第4款的规定；驳回决定的其他说明部分同时指出，申请人于2017年10月30日提交的权利要求1中的部分技术方案不符合专利法第33条的规定。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物供制备用于在患有持续性哮喘的受试者、或者用中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制不足的患者中减少一种或多种哮喘加重的发生率的药物的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列。
2. 权利要求1的用途，其中所述的哮喘加重选自下组：
(a)连续两天早间峰值呼气流速(PEF)自基线减少30％更多；
(b)连续两天在24小时期间内6次或更多次额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾(与基线相比)；和
(c)哮喘恶化，需要：
(i)全身(口服和/或胃肠外)类固醇治疗，或
(ii)增加吸入皮质类固醇至中止前接受的最后一次剂量的至少4倍，或者
(ii)住院治疗。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述药物组合物具有下述一项或多项特征：
-其包含75mg至600mg的所述特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段；
-其以每周一次的给药频率施用给受试者；
-其通过全身、皮下、静脉内、或鼻内施用给受试者。
4. 包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物供制备用于在患有持续性哮喘的受试者中改善一种或多种哮喘相关参数的药物的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，其中哮喘相关参数的改善选自下组：
(a)1秒用力呼气容积(FEV1)自基线增加至少0.10L；
(b)早间峰值呼气流速(AM PEF)自基线增加至少10.0L/min；
(c)晚间峰值呼气流速(PM PEF)自基线增加至少1.0L/min；
(d)每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用自基线减少1次吸入/日；
(e)五项目哮喘控制问卷(ACQ5)评分自基线减少至少0.5分；
(f)每日测量的夜间苏醒(每夜次数)自基线减少0.2次每夜；和
(g)22项目鼻窦-鼻腔结果测试(SNOT-22)评分自基线减少5分。
5. 权利要求4的用途，其中所述药物组合物包含75mg至600mg的所述抗体或抗原结合片段，并且/或者所述药物组合物通过全身、皮下、静脉内、或鼻内施用给受试者。
6. 权利要求1-5中任一项的用途，其中还包括使用第二治疗剂，所述第二治疗剂在所述抗体之前、之后、或同时对受试者施用，其中，优选地，所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-1抑制剂，IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤，NSAID，奈多罗米钠，色甘酸钠，长效β2-激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
7. 包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物供制备药物的用途，所述药物用于在患有持续性哮喘的受试者中减少哮喘加重的发生率或改善一种或多种哮喘相关参数的应用，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，所述应用包括对所述受试者顺序施用单一初始剂量的所述药物组合物，其中在施用该单一初始剂量之后施用一个或多个次级剂量的所述药物组合物。
8. 权利要求7的用途，其中所述药物组合物的每个初始剂量和次级剂量各包含75mg至600mg的所述抗体或抗原结合片段，并且/或者所述药物组合物通过全身、皮下、静脉内、或鼻内施用给受试者。
9. 权利要求7或8的用途，其中还包括使用第二治疗剂，所述第二治疗剂在所述药物组合物的初始剂量和/或次级剂量之前、之后或同时对受试者施用，其中，优选地，所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-1抑制剂，IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤，NSAID，奈多罗米钠，色甘酸钠，长效β2-激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
10. 权利要求7-9中任一项的用途，其中，每个次级剂量在紧前剂量的1至8周后施用，或对受试者施用至少8个次级剂量的所述特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，并且其中每个次级剂量在紧前剂量 的1周后施用。
11. 包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物供制备用于治疗持续性哮喘的药物的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，所述用途包括：(a)选择表现至少300个细胞每微升的血液嗜酸性粒细胞水平和/或至少3％的痰嗜酸性粒细胞水平的患者，和(b)对该患者施用所述药物组合物。
12. 特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段供制备药物的用途，所述药物用于降低或消除持续性哮喘患者为治疗一种或多种哮喘加重而对吸入皮质类固醇(ICS)的和/或长效β-激动剂(LABA)的依靠，所述用途包括：
(a)选择部分受或不受背景哮喘疗法控制的具有中度至重度持续性哮喘的患者，所述背景哮喘疗法包括ICS、LABA，或其组合；
(b)在初始治疗期内以限定频率对患者施用限定剂量的所述抗体或其抗原结合片段，同时在初始治疗期内保持患者的背景哮喘疗法；和
(c)在随后的一段治疗期间内逐渐降低或消除施用给患者的ICS和/或LABA的剂量，同时以初始治疗期内使用的限定频率和剂量继续对患者施用所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列。
13. 权利要求12所述的用途，其中所述ICS是氟替卡松、布地奈德、或莫米松；和/或其中所述LABA是沙美特罗或福莫特罗；和/或其中所述ICS/LABA组合是氟替卡松/沙美特罗，布地奈德/福莫特罗，或者莫米松/福莫特罗。
14. 权利要求12或13的用途，其中LABA的剂量在初始治疗期结束时去除；和/或在2至8周中的过程中逐渐降低或消除LABA和/或ICS的剂量。
15. 特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段供制备用于治疗中度至重度持续性哮喘的药物的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，所述治疗包括：(a)选择具有升高水平的选自下组的生物标志物的患者：胸腺和活化调节的趋化因子(TARC)、 IgE、嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜素、癌胚抗原(CEA)、YKL-40、和呼出气一氧化氮分数(FeNO)；和(b)向该患者施用治疗有效量的所述抗体或其抗原结合片段。
16. 权利要求1-15中任一项的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链包含分别为SEQ ID NO:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，所述轻链包含分别为SEQ ID NO:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用途。其包含两个并列的技术方案：方案a)涉及用于在患有持续性哮喘的受试者中减少一种或多种哮喘加重的发生率的药物的用途；方案b)涉及用于中到高剂量的吸入皮质类固醇（ICS）和第二种控制药不足的患者中减少一种或多种哮喘加重的发生率的药物的用途。对于技术方案a)，对比文件1（“A Randomized, Controlled, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patients with Asthma”，Corren J等，American journal of Respiratory and Critical Care Medicine，第181卷第8期，第788-796页，公开日：2010年04月15日）公开了一种特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的人源化单克隆抗体AMG 317用于减缓严重哮喘的治疗方案（参见摘要、第789页左栏第1-2行）。参照《支气管哮喘防治指南》对临床表现哮喘的分类，可以认定本申请的“持续性哮喘”所指的是处于慢性持续期的患者，而不包含急性发作期的患者，而对比文件1的药物施用对象也含有中度、重度持续哮喘的患者，因此权利要求1中限定的持续性哮喘与对比文件1针对的疾病无法区分。可见，技术方案a)与对比文件1相比，其区别技术特征为：权利要求1所述的抗体不同。其实际解决的技术问题是：提供另一种特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体。对比文件2（CN10219052 A，公开日：2011年09月21日）公开了一种抗人IL-4受体的高亲和性人抗体（参见权利要求1-3）。经过序列比对，对比文件2所公开的重链和轻链可变区氨基酸序列及CDR的氨基酸序列与本发明请求保护的相关序列同一性为100%，即所述抗体已被对比文件2所公开，且对比文件2中明确公开了该抗体是特异性结合IL-4R的抗体。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2得到权利要求1涉及抗体的技术方案a)是显而易见的。此外，本领域技术人员知晓抗原结合片段和抗体均属于能特异性结合目的抗原，从而阻碍其发挥功能的拮抗剂。根据实际需要，选择抗原结合片段代替结合抗原并阻碍其发挥功能属于本领域的惯用手段，且产生的技术效果是可以合理预期的。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2及本领域的惯用手段，得到权利要求1涉及抗原结合片段的技术方案a)是显而易见的。权利要求1请求保护的技术方案a)不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于与评述权利要求1类似的理由，权利要求4、7、11、12、15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2、3、5、6、8-10、13、14、16的附加技术特征或者被对比文件1或2公开、或者不起限定作用、或者属于本领域技术人员的常规技术手段，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2、3、5、6、8-10、13、14、16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1请求保护的技术方案b)的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
申请人赛诺菲生物技术公司和再生元制药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月11日向国家知识产权局提出了复审请求，并于2018年06月27日补充提交了意见陈述书，提出复审请求和提交意见陈述书时均未修改申请文件。复审请求人认为：根据本申请说明书第27页和第28页第1段的记载可以直接地、毫无疑义地得到2017年10月30日提交的权利要求1中关于“用中到高剂量的吸入皮质类固醇（ICS）和第二种控制药控制不足的患者”的技术方案；驳回决定中的对比文件2仅仅公开了其抗体用于治疗类风湿性关节炎的用途，没有提到用于治疗持续性哮喘，对比文件1中的AMG317“未能达到其主要终点，即哮喘症状的改善”，本领域技术人员没有动机使用对比文件2的抗体治疗哮喘，无法预期其能够成功治疗哮喘；没有证据表明对比文件1和2针对相同的表位，而针对不同功能区表位的抗体可能有完全不同的生理作用。因此，权利要求1-16具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请对患者特征的限定没有导致药物所治疗的疾病与对比文件1所治疗的疾病之间存在区别，它们均是针对患有持续性哮喘的病人的用药，即本申请限定的患者群体并非特定类型，所针对的哮喘也是中、重度持续哮喘；抗体治疗最基本的机制是抗体与抗原结合从而阻碍抗原发生其原有的功能，在本申请中，最基本的机制是抗体与白介素4受体结合从而阻碍白介素4通路，进而控制促炎性因子的释放，无论本申请所述抗体与对比文件1所述的AMG317抗体识别的表位是否相同，它们在阻断IL-4通路这一治疗机制上并没有区别；AMG317在临床二期没有达到治疗终点，并不意味着其治疗机理有问题，因为进行到临床二期的药物，其前期一定经过了从细胞实验到动物实验等一系列临床前研究阶段，并获取到了丰富的数据证明这一治疗机理的可行性，本领域技术人员对IL-4R抗体药物治疗持续性哮喘的效果有着合理的成功预期；导致临床二期失败原因可能有许多，通常是抗体自身的性质或药物剂型等方面的因素更为重要，不乏首次临床试验失败的药物经过改变剂型获得成功的例子，从这个角度看，在知晓AMG317临床二期未达到主要终点的信息后，本领域技术人员反而更有动机去通过替换IL-4R抗体来进行改进，即测试其他IL-4R抗体在治疗持续性哮喘中的有效性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月13 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）本申请原说明书第27-28页记载的内容仅表明，将IL-4R与长效β2激动剂和/或吸入皮质类固醇联合给药给患者，并非是对患者状态的描述，因而本领域技术人员依据上述记载的内容不能直接地、毫无疑义地确定制药用途所针对的患者是“用中到高剂量的吸入皮质类固醇（ICS）和第二种控制药控制不足的患者”；本申请仅在说明书第38页第2段记载了涉及“中到高剂量的吸入皮质类固醇”的内容，其他部分提及“皮质类固醇”时未涉及“中到高剂量”；尽管本申请说明书还记载了“（受试者）在接受IL-4R拮抗剂之前，已经被给予吸入皮质类固醇（ICS）/长效β2肾上腺能拮抗剂（LABA）组合处方或当前正在接受吸入皮质类固醇（ICS）/长效β2肾上腺能拮抗剂（LABA）组合……持续性哮喘的患者可能对治疗剂，如皮质类固醇的治疗抵抗”、“对患有持续中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘、通过吸入皮质类固醇（ICS）和长效β2-受体激动剂（LABA）疗法收到部分控制或不控制的患者”或类似内容。但，权利要求1与之的区别在于例如使用了“第二种控制药”进行上位概括以及增加了“中到高剂量”的限定等，从而导致权利要求1中包括了本领域技术人员根据上述记载无法直接地、毫无疑义地确定的内容。综上，权利要求1新增的并列技术方案是对原有技术方案的特征的重新组合和概括后获得的，导致本领域技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定。因此权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定 。（2）权利要求1请求保护包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用途。对比文件2公开了一种与人白细胞介素-4受体（hIL-4R）（SEQ ID NO:274）特异性结合的抗体或其抗原结合片段及其在制备用于治疗疾病或症状的药物中的应用（参见权利要求1-3、11-12，说明书第8、20、21、30、31段）。经比对，对比文件2所公开抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列及其CDR的氨基酸序列（SEQ ID NO.162、164及148、150、152、156、158、160）与权利要求1中所限定抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列及其CDR的氨基酸序列（SEQ ID NO.162、164及148、150、152、156、158、160）同一性为100%。尽管权利要求1中将受试者限定为患有“持续性哮喘”，但权利要求1所述持续性哮喘是按照发作持续时间/频率对哮喘进行分类，而对比文件1所述轻度、中度、重度哮喘是根据发作时FEV、PEV、SaO2等指标和临床表现表征的严重程度对哮喘进行分类，两种分类方式均是对哮喘这一疾病的患者进行细分，由于持续性哮喘可以是轻度、中度或重度的，各种严重程度的哮喘也可以是持续性或非持续性的，因而，本领域技术人员无法将权利要求1中限定的“持续性哮喘”与对比文件2中所述的“轻度、中度、重度哮喘”的患者群体区分开，从而导致按照不同的分类方式所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别，对于给药对象的选择仅仅体现在临床用药过程中，而与药物本身及其制备方法没有必然的联系，对制药用途不具有限定作用。因此，对比文件2公开了权利要求1请求保护的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。权利要求2-16的附加技术特征已经被对比文件2公开，或者对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响，因此权利要求2-16也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
复审请求人于2019 年05 月28 日提交了意见陈述书，并提交了经过修改的权利要求书，修改之处在于，将原权利要求1中的“中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制不足的患者”修改为“不受或部分受中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制的患者”。随后于2019年06月18日补充提交了意见陈述书和下列附件1-2：
附件1：Regeneron and Sanofi Annouce Positive Results from Phase 2b study of Dupilumab in patients with Moderate-to-severe Asthma，2014年11月11日，英文复印件，共4页；
附件2：Regeneron and Sanofi Annouce Positive Pivotal Phase 2b Dupilumab Data in Asthma Presented at the American Thoracic Society 2015 International Conference，2015年08月18日，英文复印件，共6页。
复审请求人认为：本申请说明书第38页第2段中对“控制不足”、“第二控制药”和“中到高剂量”提供了充分支持和修改依据。对比文件2中的“轻度、中度或重度哮喘”不同于要求保护的“持续性哮喘”，本领域技术人员不会在对比文件2和申请日前本领域知识的基础上合理预期IL-4R抗体或其抗原结合片段能治疗持续性哮喘。根据附件1和2的数据记载，本申请实现了以抗体阻断IL-4/IL-13信号转导在持续性哮喘人群中取得积极效果在申请日前是预料不到的，且能满足大量中度-重度持续哮喘患者的迫切需求。复审请求人于2019 年05 月28 日提交的权利要求1为：
“1. 包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物供制备用于在患有持续性哮喘的受试者、或者不受或部分受中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制的患者中减少一种或多种哮喘加重的发生率的药物的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对SEQ ID NO:162/164的重链和轻链互补决定区(CDR)序列。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019 年05 月28 日答复复审通知书时提交了经过修改的权利要求书（共4页，16项），相对于驳回决定针对的权利要求书，修改之处在于：将原权利要求1中“用中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制不足的患者”修改为“不受或部分受中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制的患者”，经审查，上述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定依据的审查文本为：2015年04月20日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书摘要、说明书第1-323段（即第1-56页）、摘要附图、说明书附图图1-图31B（即第1-31页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-67页，以及2019年05月28日提交的权利要求第1-16项。
专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
如果申请人对申请文件进行修改时增加的内容没有记载在原说明书和权利要求书中，又不能由原说明书和权利要求书记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，则所述修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
本案中，对于权利要求1中涉及“不受或部分受中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制的患者”的并列技术方案，本申请在说明书第38页第2段记载了被纳入研究的患者为“(1)医师根据全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南诊断为持续哮喘已至少>12个月，其气道炎症很可能是嗜酸性粒细胞性的；和(2)根据以下标准，其哮喘部分受吸入皮质类固醇/长效β- 激动剂组合疗法的部分控制或不受其控制：(ⅰ)……(ⅵ)……”，以及“研究中纳入了这样的患者：具有用中到高剂量的吸入皮质类固醇和长效β受体激动剂（ADVAIR?，SYMBICORT?或DULERA?）组合疗法部分控制或无法控制的中度至重度哮喘，并且在筛选阶段过程中血嗜酸性粒细胞大于或等于300个细胞每μl，或痰嗜酸性粒细胞大于或等于3％”。但，一方面，治疗或缓解哮喘的药物有很多种类，不仅局限于皮质类固醇和长效β受体激动剂，权利要求1中使用了“第二种控制药”对记载的“长效β受体激动剂”进行了上位概括；另一方面，权利要求1中既没有限定患者是“中度至重度哮喘”和“在筛选阶段过程中血嗜酸性粒细胞大于或等于300个细胞每μl，或痰嗜酸性粒细胞大于或等于3%”，也没有限定患者具有(1)和(2)所列全部条件，因而权利要求1中对患者也进行了上位概括。而本领域技术人员依据说明书记载的上述内容，无法直接地、毫无疑义地确定使用其他第二种控制药和/或针对其他患者的技术方案。因而，权利要求1的保护范围中包括了无法依据上述记载直接地、毫无疑义地确定的内容。本申请原说明书的其他部分和原权利要求书也没有记载能够直接地、毫无疑义地确定权利要求1中上述并列技术方案的内容。综上，权利要求1的上述并列技术方案是对原有技术方案的特征的重新组合和概括后获得的，导致本领域技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定。权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
同理，直接或间接引用权利要求1的权利要求2-3、6、16也不符合专利法第33条的规定。
3、专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
对于涉及制药用途的权利要求，如果本领域技术人员无法对权利要求中限定疾病的具体类型与对比文件中所公开的疾病的具体类型做出清楚的区分，则权利要求对疾病的限定没有实质上改变疾病的种类，所述制药用途不具备新颖性。
本案中，权利要求1请求保护包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用途。对比文件2公开了一种与人白细胞介素-4受体（hIL-4R）（SEQ ID NO:274）特异性结合的抗体或其抗原结合片段及其在制备用于治疗疾病或症状的药物中的应用，所述抗体或其抗原片段包含含有如SEQ ID NO：162所示氨基酸序列的HCVR和含有如SEQID NO：164所示氨基酸序列的LCVR，其与hIL-4R的亲和性（KD）为约100pM或以下。所述的疾病或症状通过消除、抑制或降低人白细胞介素-4（hIL-4）活性而得到改善、好转或抑制，所述的疾病或症状选自如轻度、中度和重度哮喘等疾病或症状（参见权利要求1-3、11-12，说明书第8、20、21、30、31段）。经比对，对比文件2所公开抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列及其CDR的氨基酸序列（SEQ ID NO.162、164及148、150、152、156、158、160）与权利要求1中所限定抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列及其CDR的氨基酸序列（SEQ ID NO.162、164及148、150、152、156、158、160）同一性为100%。尽管，权利要求1中将受试者限定为患有“持续性哮喘”，但权利要求1所述持续性哮喘是按照发作持续时间/频率对哮喘进行分类，而对比文件1所述轻度、中度、重度哮喘是根据发作时FEV、PEV、SaO2等指标和临床表现表征的严重程度对哮喘进行分类，两种分类方式均是对哮喘这一疾病的患者进行细分，由于，持续性哮喘可以是轻度、中度或重度的，各种严重程度的哮喘也可以是持续性或非持续性的，因而，本领域技术人员无法将权利要求1中限定的“持续性哮喘”与对比文件2中所述的“轻度、中度、重度哮喘”的患者群体区分开，从而导致按照不同的分类方式所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别，对于给药对象的选择仅仅体现在临床用药过程中，而与药物本身及其制备方法没有必然的联系，对制药用途不具有限定作用。因此，对比文件2公开了权利要求1请求保护的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求2进一步限定了哮喘加重的表征方式。减少一种或多种哮喘加重的发生率属于对患者症状和/或治疗效果的描述，并不会造成所针对的疾病产生实质性区别。因此，在其引用的权利要求1不具备新颖性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求3进一步限定了药物组合物的抗体/抗原结合片段含量、给药频率、和/或给药方式。其中，给药频率属于对给药方案的限定，对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响。对于含量和给药方式，对比文件2（参见说明书第62-67段）还公开了药物组合物可以通过全身、皮下、静脉内、鼻内等途径给药，单位剂量含抗体的量一般为5到500毫克，对于其他剂量形式，最好为约10到250毫克（即与75mg至600mg部分重叠）。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求4请求保护一种包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用于在患有持续性哮喘的受试者中改善一种或多种哮喘相关参数的药物的用途。如针对权利要求1的评述中所述，所述重链可变区和轻链可变区及其CDR已经被对比文件2公开；“持续性哮喘”所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别。而“改善一种或多种哮喘相关参数”是对患者症状和/或治疗效果的描述，并没有改变抗体及其抗原片段的治疗对象和适应症。因此，对比文件2公开了权利要求4请求保护的技术方案，权利要求4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求5进一步限定了药物组合物的抗体/抗原结合片段含量、给药方式。基于与评述权利要求3相同的理由，在其引用的权利要求4不具有新颖性的基础上，权利要求5也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求6进一步限定了“还包括使用第二治疗剂”，其仅是对药物使用时给药方案的限定，对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响，因此，在其引用的权利要求不具有新颖性的基础上，权利要求6也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
即使将权利要求6修改为“药物组合物还包括第二治疗剂”或类似形式，则：对比文件2（参见说明书第69段）还公开了可以与第二种治疗药剂联合施用，第二种治疗药剂可以是IgE拮抗剂、皮质类固醇、β激动素、白三烯、黄嘌呤类、氟替卡松、沙美特罗、利纳西普、IL-13拮抗剂、依那西普等。权利要求6中所列其他第二治疗剂也是本领域常规使用的哮喘治疗药物，因此，权利要求6不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，或者专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护一种包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用于在患有持续性哮喘的受试者中减少哮喘加重的发生率或改善一种或多种哮喘相关参数的药物的用途。如针对权利要求1和4的评述中所述，所述重链可变区和轻链可变区及其CDR已经被对比文件2公开；“持续性哮喘”所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别。而“减少哮喘加重的发生率或改善一种或多种哮喘相关参数”是对患者症状和/或治疗效果的描述，并没有改变抗体及其抗原片段的治疗对象和适应症；给药剂量和给药顺序属于对给药方案的限定，对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响。因此，对比文件2公开了权利要求7请求保护的技术方案，权利要求7不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求8和9的附加技术特征分别与权利要求5和6相同，基于与评述权利要求5和6相同的理由，在其引用的权利要求不具有新颖性的基础上，权利要求8-9也不具专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求10进一步限定了给药时间和/或给药量，均属于给药方案的限定，对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响。因此在其引用的权利要求不具有新颖性的基础上，权利要求10也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求11请求保护一种包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的制备用于治疗持续性哮喘的药物的用途，如针对权利要求1、4和7的评述中所述，所述重链可变区和轻链可变区及其CDR已经被对比文件2公开；“持续性哮喘”所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别。而“选择表现至少300个细胞每微升的血液嗜酸性粒细胞水平和/或至少为3％的痰嗜酸性粒细胞水平的患者”是对给药对象的限定，上述限定对药物本身及其治疗用途没有实质上的影响。“对该患者施用所述药物组合物”是药物施用的必经步骤，对于制药过程无限定作用且被对比文件2隐含公开。因此，对比文件2公开了权利要求11请求保护的技术方案，权利要求11不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求12请求保护包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段用于制备降低或消除持续性哮喘患者为治疗一种或多种哮喘加重而对吸入皮质类固醇的和/或长效β-激动剂的依靠的药物的用途。如针对权利要求1、4、7、11的评述中所述，所述重链可变区和轻链可变区及其CDR已经被对比文件2公开；“持续性哮喘”所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别。而“一种或多种哮喘加重而对吸入皮质类固醇的和/或长效β-激动剂的依靠”和a项为哮喘患者的症状描述或对患者的选择，b和c项为施用药物的给药方案，其对制药用途均无限定作用。因此，对比文件2公开了权利要求12请求保护的技术方案，权利要求12不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求13和14分别进一步限定了ICS、LABA或其组合的具体种类，以及ICS/LABA的撤出时间。其均属于对给药方案的限定，对制药用途没有限定作用，因此，在其引用的权利要求不具有新颖性的基础上，权利要求14也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求15请求保护包含特异性结合白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原结合片段制备用于治疗中度至重度持续性哮喘的药物的用途。如针对权利要求1、4、7、11、12的评述中所述，所述重链可变区和轻链可变区及其CDR已经被对比文件2公开；“中度至重度持续性哮喘”所限定的给药对象的不同并未使得哮喘这一疾病出现实质性区别，且“中度至重度哮喘”已经被对比文件2公开。而a项为哮喘患者的症状描述，b为施用药物的给药方案，其对制药过程均无限定作用，且b项为药物施用的必经步骤，被对比文件2隐含公开。因此，对比文件2公开了权利要求15请求保护的技术方案，权利要求15不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求16进一步限定了重链和轻链可变区的CDR的氨基酸序列。如针对权利要求1的评述中所述，其已经被对比文件2公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的基础上，权利要求16也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
3、关于复审请求人的意见陈述
合议组认为：（1）首先，并非原始申请文件中记载了某个特征，本领域技术人员就必然能够依据该记载直接地、毫无疑义地确定所述特征与其他特征的组合而成的新的技术方案。本申请说明书第38页第2段仅记载了本发明的药物组合物可用于“用中到高剂量的吸入皮质类固醇和特定的第二种控制药（即长效β受体激动剂）组合疗法部分控制或无法控制的具有一系列特定指标的特定患者”的治疗。一方面，修改后的权利要求1将说明书第27-28页记载的哮喘受试者具体化为“不受或部分受中到高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)和第二种控制药控制的患者”，但又未将其限定为说明书第38页第2段所限定的用特定疗法部分控制或无法控制的特定患者，从而导致权利要求1保护范围中包括的涉及除了上述记载的特定患者之外其他具体化的患者的技术方案，本领域技术人员无法直接地、毫无疑义地确定。其次，请求保护的技术方案是否符合专利法第26条第4款的规定应当以说明书为依据（即得到说明书的支持），与其是否符合专利法第33条的规定并无直接关联。（2）持续性哮喘是按照发作持续时间/频率对哮喘进行分类，而轻度、中度、重度哮喘是根据发作时各指标的严重程度对哮喘进行分类，两者是对同一疾病在不同角度上进行分类。本领域技术人员无法将权利要求1中限定的“持续性哮喘”与对比文件2中所述的“轻度、中度、重度哮喘”的患者群体完全区分开，并未使哮喘这一疾病出现实质性区别，从而导致权利要求1的保护范围中包括了现有技术。（3）附件1和2的公开日期均在本申请优先权日之后，不属于现有技术；即使考虑其公开的技术内容，本领域技术人员仍然无法对权利要求1限定的“持续性哮喘”与对比文件2公开的“轻度、中度、重度哮喘”做出清楚的区分。权利要求1-16仍然不具备新颖性。因此，复审请求人的意见没有说服力。
基于上述理由，本案合议组作出以下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年02 月24 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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