发明创造名称：用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
外观设计名称：
决定号：183615
决定日：2019-07-11
委内编号：1F238090
优先权日：2012-02-17
申请（专利）号：201380019936.2
申请日：2013-02-14
复审请求人：奇尼塔四有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：肖晶
合议组组长：王冬
参审员：董海鹏
国际分类号：A61K31/4184
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项发明所要求保护的化合物与申请日以前已经公开的化合物结构接近，并且申请日以前已经公开的技术内容整体给出所述化合物可以在该位置以结构相近的取代基替换的技术启示，同时这些化合物具有相同或相似的技术效果，那么不能认定该发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380019936.2，名称为“用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物”的发明专利申请。申请人为奇尼塔四有限责任公司。本申请的申请日为2013年02月14日，优先权日为2012年02月17日，公开日为2015年04月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年08月03日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求6、12、18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2014年10月14日提交的说明书第1-589段、说明书摘要；2017年02月28日提交的权利要求第1-23项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种具有以下通式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，L独立地为N或C-R；E、G、M和Q独立地为N或C-R；并且J和K独立地为N或C；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
R7和R8如下：
(a)R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
(b)R7和R8与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(c)R7与其所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(d)R7与其所连接的碳原子、R8所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(e)R8与其所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；或
(f)R8与其所连接的碳原子、R7所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；并且
Ar1和Ar2独立地为(未)取代的芳基或杂芳基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中E和J中的每一个为N。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中G、M、Q和L中的每一个为C-R。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中K为C。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中R7和R8中的每一个为H并且双键具有顺式构型。
6. 如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑、1-(4-乙氧基苯基)-5-[(4-乙基苯基)-甲氧基]苯并咪唑以及2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
7. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及具有以下通式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中L独立地为N或C-R；E、G、M和Q独立地为N或C-R；并且J和K独立地为N或C；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
R7和R8如下：
(a)R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
(b)R7和R8与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(c)R7与其所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(d)R7与其所连接的碳原子、R8所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(e)R8与其所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；或
(f)R8与其所连接的碳原子、R7所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；并且
Ar1和Ar2独立地为(未)取代的芳基或杂芳基。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中E和J中的每一个为N。
9. 如权利要求7所述的组合物，其中G、M、Q和L中的每一个为C-R。
10. 如权利要求7所述的组合物，其中K为C。
11. 如权利要求7所述的组合物，其中R7和R8中的每一个为H并且双键具有顺式构型。
12. 如权利要求7所述的组合物，其中所述式Ia化合物选自由以下组成的组：5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑、1-(4-乙氧基苯基)-5-[(4-乙基苯基)-甲氧基]苯并咪唑以及2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
13. 一种下式Ia化合物或其药学上可接受的盐在用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的药物的制造中的用途：
其中L独立地为N或C-R；E、G、M和Q独立地为N或C-R；并且J和K独立地为N 或C；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
R7和R8如下：
(a)R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
(b)R7和R8与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(c)R7与其所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(d)R7与其所连接的碳原子、R8所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；
(e)R8与其所连接的碳原子、Ar2的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；或
(f)R8与其所连接的碳原子、R7所连接的碳原子、紧邻这个碳的芳环的一些碳一起形成取代或未取代的环，所述环在其中任选包括一个或多个杂原子；并且
Ar1和Ar2独立地为(未)取代的芳基或杂芳基。
14. 如权利要求13所述的用途，其中E和J中的每一个为N。
15. 如权利要求13所述的用途，其中G、M、Q和L中的每一个为C-R。
16. 如权利要求13所述的用途，其中K为C。
17. 如权利要求13所述的用途，其中R7和R8中的每一个为H并且双键具有顺式构型。
18. 如权利要求13所述的用途，其中所述式Ia化合物选自由以下组成的组：5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑、1-(4-乙氧基苯基)-5-[(4-乙基苯基)-甲氧基]苯并咪唑以及2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
19. 如权利要求13所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
20. 如权利要求13所述的用途，其中所述病毒感染为沙粒病毒感染。
21. 如权利要求20所述的用途，其中所述沙粒病毒选自由以下组成的组：拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV病毒、LCMV样病毒。
22. 如权利要求21所述的用途，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病毒和皮钦德病毒组成的组。
23. 如权利要求13所述的用途，其中所述药物与选自由抗病毒剂、疫苗和干扰素组成的组的至少一种药剂共同施用。”
驳回决定指出：权利要求6将权利要求1式Ia的化合物限定为三个具体化合物。对于化合物“1-(4-乙氧基苯基)-5-[(4-乙基苯基)-甲氧基]苯并咪唑”而言，对比文件1（CN101801189A，公开日：2010年08月11日）公开用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物化合物或其药学可接受的盐，其具有式I的结构并具体公开化合物1（参见对比文件1说明书[0015]-[0016]段、[0057]段化合物1）。权利要求6相对于对比文件1公开的化合物，其区别在于G取代基的位置为CH，连接两个环系的基团为-OCH2-，而对比文件1中G取代基为N，连接两个环的基团为-NH-CH2-。然而对比文件1教导了G位置可为CR’,R’为H（参见对比文件1说明书第[0018]-[0019]段）。采用电子等排体O替代NH进行化合物的结构衍生化是本领域的常规技术手段，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求6请求保护的化合物“1-(4-乙氧基苯基)-5-[(4-乙基苯基)-甲氧基]苯并咪唑”对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，对于化合物“5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑”和“2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]丙-2-醇”，出于丰富可供筛选的化合物种类的目的，本领域技术人员也有动机对化合物的结构进行替代，如常规地选择用顺式的-HC=CH-替代NH-CH2-作为连接基团，并常规地替换苯环上的取代基乙基和/或乙氧基，并显而易见地得到权利要求6请求保护的上述两个化合物的技术方案，因此，权利要求6不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12和18所限定的三个具体化合物分别与权利要求6相同，因此，基于权利要求6不具备创造性的类似理由，权利要求12、18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定在“四、其他说明”部分评述了权利要求1-5,7-11,19-23不具备创造性。
申请人奇尼塔四有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月20日向专利复审委员会提出了复审请求，同时修改了权利要求书，进一步限定马库什权利要求的取代基。复审请求人认为：（1）尽管可以用不同的连接基团连接两个芳基，但不能想到顺式烯烃能保留抗病毒效能。药物化学家可能想到的组合的数目是巨大的。对比文件1和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,744教导了使用-NH-CH2-，对该接头的改变显示削弱效能（参见实施例13-16，表3，第748页）。事先并不知晓哪些改变是不起作用的，12个不同接头的选择，加之不同的左旋右旋组合，将超过1000种化合物来进行测试是否有效。因此确定一个顺式烯烃是非显而易见的。（2）对比文件1式Ⅰ表明取代B,E和G中，“条件是它们中的至少一个是N”，与本申请Ⅰa不同，对比文件1中D-A仅为-NH-CH2-，表明上述两点是抗病毒活性所必须的，本领域技术人员不会有替换电子等排体的动机。（3）提供额外数据以说明本申请化合物在遗传毒性潜力和代谢稳定性方面的改善。（4）本申请的欧洲同族专利已授权。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种具有以下通式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
E和J为N；
M、Q和L为C-R；
G为C-R或N；
K为C；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
其中R7和R8中的每一个为H并且双键具有顺式构型
Ar1为取代的苯基、未取代的苯基或被1至3个烷氧基取代的吡啶基；并且
Ar2为取代的苯基或未取代的苯基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑；以及2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
3. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及如权利要求1或2中任一项所述的化合物。
4. 一种如权利要求1或2中任一项所述的化合物、或如权利要求3所述的组合物在用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的药物的制造中的用途。
5. 如权利要求4所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
6. 如权利要求4所述的用途，其中所述病毒感染为沙粒病毒感染；任选地，其中所述沙粒病毒选自由以下组成的组：拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV病毒、LCMV样病毒；任选地，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病毒和皮钦德病毒组成的组。
7. 如权利要求4-6中任一项所述的用途，其中所述药物与选自由抗病毒剂、疫苗和干扰素组成的组的至少一种药剂共同施用。”。
经形式审查合格，专利复审委员会于2017年12月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物化合物或其药学可接受的盐，其具有式I的结构并具体公开化合物1 （参见对比文件1说明书[0015]-[0016]段、[0057]段化合物1）,权利要求1与对比文件1的区别是，Ia具有苯乙烯基，而对比文件1是甲基胺基团，基于该区别特征确定本发明实际解决的技术问题为提供更多的可用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药的候选化合物。然而采用诸如Ｏ、S、CH2等电子等排体替代NH进行化合物的结构衍生化是本领域的常规技术手段，而采用诸如调换-CH2-与-NH-位置也为本领域的常规技术手段，此外， -NH-CH2-为对比文件1中两个环系之间的连接基团，本领域技术人员也有动机采用诸如-HC=CH-的基团来代替NH-CH2，并显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案，因而坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年09月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比本申请表3和对比文件1的表2，二者所涉用于验证化合物抗病毒活性的实验步骤和病毒种类相同，划分的抗病毒活性等级相同，因此本申请和对比文件1用于验证化合物抗病毒活性的方法和标准是相同的，依据病毒对象和化合物来看，本申请的化合物和对比文件1的抗病毒活性上具有一定相似性，例如，本专利的化合物7和对比文件1的化合物2对拉沙病毒的抗病毒活性均在A级。结合区别技术特征，即M和L中间杂环碳原子上连接的取代基团为-CH＝CH-，具有顺式结构；而对比文件1相应碳原子上连接的为-NH-CH2-，考虑以上技术效果，可以确定本发明实际解决的技术问题为如何提供具有类似活性的可用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物的候选化合物。对于本领域技术人员来说，在药物设计中，为了获得具有类似活性的化合物，通常采用的药物设计手段包括生物电子等排体、立体异构体和几何异构体等，其中生物电子等排体理论是经常采用的设计理论，依据生物电子等排体理论，-NH-CH2-属于酰胺类型非经典的生物电子等排体，与其相近的电子等排体有-CONMe-,-CSNH-，-NHCO-,>C=C<,-ch2-s-，（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第101页表2-8，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<>
复审请求人于2018 年10 月17 日提交了意见陈述书，将权利要求1中G的取代范围修改为“G为C-R”,增加权利要求3，将多个权利要求中“任一项所述的化合物”修改为“任一项所述化合物或其药学上可接受的盐”。修改后的权利要求为：
“1. 一种具有以下通式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
E和J为N；
M、Q和L为C-R；
G为C-R；
K为C；
R选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；
其中R7和R8中的每一个为H并且双键具有顺式构型
Ar1为取代的苯基、未取代的苯基或被1至3个烷氧基取代的吡啶基；并且
Ar2为取代的苯基或未取代的苯基。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑；以及2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇。
4. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
5. 一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求4所述的组合物在用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的药物的制造中的用途。
6. 如权利要求5所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
7. 如权利要求5所述的用途，其中所述病毒感染为沙粒病毒感染；任选地，其中所述沙粒病毒选自由以下组成的组：拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV病毒、LCMV样病毒；任选地，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病毒和皮钦德病毒组成的组。
8. 如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述药物与选自由抗病毒剂、疫苗和干扰素组成的组的至少一种药剂共同施用。”
合议组于2019年03月15日向复审请求人发出第二次复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中M和L中间杂环碳原子上连接的取代基团为-CH＝CH-，具有顺式结构，而对比文件1化合物1相应碳原子上连接的为-NH-CH2-；（2）权利要求1中G为C-R，对比文件1化合物1对应为N。对于区别（1），根据生物电子等排体理论，-NH-CH2-属于酰胺类型非经典的生物电子等排体，与其相近的电子等排体有-CONMe-,-CSNH-，-NHCO-,>C=C<,-ch2-s-，（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第101页表2-8，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<）基团来代替-nh-ch2-。对于区别（2），虽然权利要求1中g为c-r，其在整个环系体现出来的结构为-c=,对比文件1化合物1对应为n，通式i限定了b、d、e和g独立地为n或c-r’，条件是它们中的至少一个是n，其整个环系结构相似，即对比文件1给出了c、n互换的启示。并且-n=与-ch=是本领域常见的环内三价等电子互换，例如组胺药物之一的美吡拉敏（mepyramine）是用吡啶替代苯苄胺中的苯环而得（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第99页第2段，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<>
复审请求人于2019 年04 月19 日提交了意见陈述书，认为：⑴对比文件1和权利要求1化合物具有不同的双环核心结构，权利要求1包含顺式-烯烃，对比文件1包含烷基胺。《审查指南》第二部分第10章第6.1节规定“⑴结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并有一定用途或效果，审查员可以认为它有创造性而不必要求其具有预料不到的用途或者效果。”本申请与对比文件1的基本核心结构或基本环均不相同，二者在稠环左侧六元环上不同，本申请为C，对比文件1为N且限定为至少是一个C被N替换的苯并咪唑环。⑵本领域技术人员没有动机改造对比文件1的核心结构——至少是一个C被N替换的苯并咪唑环。⑶本申请的顺式-烯烃与反式烯烃相比提供了刚性构象，其双环核心与芳族基团（Ar2）是立体顺式，而对比文件1的烷基-胺键是自由旋转的，导致不同的构象和立体电子性质。因此基于对比文件1不能预期本申请化合物具有抗病毒活性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求替换页，共2页8项权利要求，所做修改为将权利要求1中G为N的情况删除，增加了权利要求3和部分权利要求的表述。经审查，上述修改符合专利法第33条的规定，故本决定针对的审查文本为2018年10月17日提交的权利要求第1-8项，2014年10月14日提交的说明书1-589段、说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项发明所要求保护的化合物与申请日以前已经公开的化合物结构接近，并且申请日以前已经公开的技术内容整体给出所述化合物可以在该位置以结构相近的取代基替换的技术启示，同时这些化合物具有相同或相似的技术效果，那么不能认定该发明具有创造性。
权利要求1请求保护通式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物通式如下：
对比文件1公开用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物化合物或其药学可接受的盐，其具有式I的结构并具体公开化合物1（参见对比文件1说明书[0015]-[0019]段、[0057]段化合物1）。权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中M和L中间杂环碳原子上连接的取代基团为-CH＝CH-，具有顺式结构，而对比文件1化合物1相应碳原子上连接的为-NH-CH2-；（2）权利要求1中G为C-R，对比文件1化合物1对应为N。
本申请说明书表1记载了具有-CH＝CH-的式Ⅰ化合物1-61的化学结构和结构分析数据，表2记载了具有-NH-CH2-的式Ⅱ化合物62-67的化学结构和结构分析数据，实施例1-11记载了胶囊、片剂、栓剂、混淆液等制剂制备方法，实施例12-34记载了合成方法，表3记载了式Ⅰ化合物1-61对于6种病毒的EC50定性结果，表4记载了式Ⅱ化合物62-67对于4种病毒的EC50定性结果，用A至D等级表示。根据表3和表4显示，含有-CH＝CH-的顺式-化合物5、7、9和含有-NH-CH2-的化合物对沙粒病毒的典型代表拉沙病毒活性均为A级，对于马丘波病毒在A或B级，对于VSVg活性多为B或C级，对于瓜纳瑞托病毒多是“nd（未测定）”，对胡宁病毒多为A级或“nd（未测定）”，对萨比亚病毒活性在A级或“nd（未测定）”。
对比文件1在其表2中记载了所涉及化合物的抗病毒活性，采用的为拉沙病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、呼宁病毒（即本申请胡宁病毒）、萨比亚病毒、水泡性口膜炎病毒（即本申请VSVg），用A至D等级表示，对沙粒病毒的典型代表拉沙病毒活性为A至C级，对于马丘波病毒多在A至C级，对于水泡性口膜炎病毒等级多为C、D级或“nd（未测定）”，对于瓜纳瑞托病毒多是“nd（未测定）”，对胡宁病毒多在A级或“nd（未测定）”，对萨比亚病毒活性在A、B级或“nd（未测定）”。由此可见，整体上来看，对比文件1的化合物均具有抗病毒活性，依据病毒对象和化合物来看，本申请化合物和对比文件1化合物的抗病毒活性上具有一定相似性。
对比本申请表3和对比文件1的表2，二者所涉用于验证化合物抗病毒活性的实验步骤和病毒种类相同，划分的抗病毒活性等级相同，因此本申请和对比文件1用于验证化合物抗病毒活性的方法和标准是相同的，依据病毒对象和化合物来看，本申请的化合物和对比文件1的抗病毒活性上具有一定相似性，例如，本专利的化合物7和对比文件1的化合物2对拉沙病毒的抗病毒活性均在A级。
因此，结合区别技术特征，考虑以上技术效果，可以确定本发明实际解决的技术问题为如何提供具有类似活性的可用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物的候选化合物。
新药设计途径包括类似物设计、拼合原理等途径。类似物设计的常用途径为生物电子等排取代、环类似物、异构体等。对于区别（1），根据生物电子等排体理论，-NH-CH2-属于酰胺类型非经典的生物电子等排体，与其相近的电子等排体有-CONMe-,-CSNH-，-NHCO-,>C=C<,-ch2-s-，（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第101页表2-8，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<）基团来代替-nh-ch2-。对于区别（2），虽然权利要求1中g为c-r，其在整个环系体现出来的结构为-c=,对比文件1化合物1对应为n，通式i限定了b、d、e和g独立地为n或c-r’，条件是它们中的至少一个是n，其整个环系结构相似，即对比文件1给出了c、n互换的启示。并且-n=与-ch=是本领域常见的环内三价等电子互换，例如组胺药物之一的美吡拉敏（mepyramine）是用吡啶替代苯苄胺中的苯环而得（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第99页第2段，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<>
在对比文件1教导了将所述化合物用于抗沙粒病毒，从而在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的。因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护两种具体化合物及其药学上可接受的盐，权利要求3请求保护其中一种具体化合物。对于化合物5-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-苯并咪唑（即化合物7）而言，对比文件1公开了治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物化合物或其药学可接受的盐，其具有式I的结构并具体公开化合物1（参见对比文件1说明书[0015]-[0019]段、[0057]段化合物1）。对比文件1化合物1和上述化合物的区别在于：（1）权利要求2化合物连接基团为-CH＝CH-，具有顺式结构，而对比文件1化合物1相应的连接为-NH-CH2-；（2）权利要求1中G为C-R，对比文件1化合物1对应为N。（3）两个苯环的取代烷基不同。根据药物设计的相似性原理，在本领域技术人员寻找具有相同种类或类似种类活性的化合物过程中，在已知药物化合物的基础上，保持其主要结构不变，而对其上的可变功能基作广泛的合理结构改造和/或修饰（例如，对其进行不同的选择和组合），这是药物合成设计的重要方法。对于区别（1）、（2）的评述，参见权利要求1。对于区别（3），左侧苯环上分别为乙基和叔丁基，右侧苯环上氧原子连接分别为乙基和异丙基，均属于碳原子数量很少的烷基，本领域技术人员可以预期相近的取代基替换具有类似活性，出于丰富可供筛选化合物种类的目的，常规地替换苯环上取代基为常见的乙基和/或乙氧基，得到权利要求2中化合物7是显而易见的。根据本申请表3和对比文件1中表2，化合物7的活性是4A1C，劣于对比文件1化合物1的5A1C，即也没取得预料不到的技术效果，因此权利要求2中化合物7的技术方案不具备突出的实质性特点和进步。
对于权利要求2和3请求保护的另一个化合物2-[4-[(Z)-2-[1-(4-异丙氧基苯基)苯并咪唑-5-基]乙烯基]苯基]-丙-2-醇（即化合物38），与对比文件1化合物1的区别为：（1）权利要求2化合物连接基团为-CH＝CH-，具有顺式结构，而对比文件1化合物1相应的连接为-NH-CH2-；（2）权利要求1中G为C-R，对比文件1化合物1对应为N。（3）两个苯环的取代烷基不同。对于区别（1）（2）的评述，参见权利要求1。对于区别（3），其中左侧苯环上的取代基，化合物38为丙-2-醇基，对比文件1化合物1为乙基，而对于右侧苯环上的取代基，化合物38和化合物7相同。领域技术人员可以预期相近的取代基替换具有类似活性，出于丰富可供筛选化合物种类的目的，常规地替换苯环上取代基为常见的乙基和/或乙氧基，得到权利要求2和3中化合物38是显而易见的。根据表3的记载，化合物38的活性是3A1B，明显低于对比文件1化合物1的5A1C。因此权利要求2、3中化合物38的技术方案不具备突出的实质性特点和进步。综上权利要求2、3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体或赋形剂以及具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐（参见对比文件1权利要求11，说明书实施例2-12）。因此，基于权利要求1不具备创造性的类似理由，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-8请求保护权利要求1-3中任一化合物或权利要求4中所述组合物在用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的药物的制造中的用途。对比文件1公开了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体或赋形剂以及具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐（参见对比文件1权利要求1,9,11），以及公开治疗或预防病毒感染或其相关疾病的方法（参见对比文件1权利要求22-28）。基于权利要求1-3不具备创造性的理由，权利要求5-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.对于复审请求人的意见
合议组认为，⑴《审查指南》第十章第6.1节中规定“两种化合物结构上是否接近，与所在的领域有关，审查员应当对不同的领域采用不同的判断标准”，并举例例3，氨基-磺酸脲与甲基-磺酸脲结构接近，只有NH2与CH3之区别，无预料不到的用途或效果，无创造性。例3与本案情况非常类似，都是N和C的替换，因此属于结构接近的化合物。而复审请求人所举例1的稠环中饱和度不同，与权利要求1和对比文件1的区别不同。同时《审查指南》第十章第6.1节中规定“结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。”如上所述，权利要求1的结构属于与已知化合物接近的结构，没有确定预料不到的用途和效果。⑵参见关于决定理由针对权利要求1中区别⑵的评述，基于针对权利要求1的评述，权利要求1中G为C-R，其在整个环系体现出来的结构为-C=,对比文件1化合物1对应为N，通式I限定了B、D、E和G独立地为N或C-R’，条件是它们中的至少一个是N，其整个环系结构相似，即对比文件1给出了C、N互换的启示。并且-N=与-CH=是本领域常见的环内三价等电子互换。⑶参见关于决定理由针对权利要求1中区别⑴的评述，根据生物电子等排体理论，-NH-CH2-属于酰胺类型非经典的生物电子等排体，与其相近的电子等排体有-CONMe-,-CSNH-，-NHCO-,>C=C<,-ch2-s-，（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第101页表2-8，1999年），本领域技术人员为了得到具有类似性能和作用的替代化合物，有动机采用电子等排体，使用如-hc=ch-（最简单的>C=C<>
综上，复审请求人的陈述不成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年08月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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