发明创造名称：靶向氨基酸脂质
外观设计名称：
决定号：183805
决定日：2019-07-10
委内编号：1F255529
优先权日：2012-03-16
申请（专利）号：201380013774.1
申请日：2013-03-11
复审请求人：默克专利股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张倩
合议组组长：沈丽鸰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K9/127，C07D475/04，A61K47/24，A61K47/28，C07K7/08，C07K7/64
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在区别技术特征，而现有技术中已经给出将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且发明没有取得任何预料不到的效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380013774.1，名称为“靶向氨基酸脂质”的发明专利申请。申请人为默克专利股份有限公司。本申请的申请日为2013年03月11日，优先权日为2012年03月16日，公开日为2014年11月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月23日发出驳回决定，以权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年09月12日国际申请进入中国国家阶段提交的中文译文的说明书第[0006-0053,0057-0260,0267-0405]段、说明书附图图1-2、说明书摘要，2015年03月16日提交的说明书第[0001-0005,0054-0056,0261-0266]段，2017年2月24日提交的权利要求第1-20项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含式I化合物的载体系统
其中 Y代表O、N、S或共价键， S1、S2、S3彼此独立地代表共价键或间隔基，X1、X2、X3彼此独立地代表H或生物活性配体基团
L为式(a)基团，
其中虚线代表与N连接，R1代表H或式-(CH2)2-ORb1基团， R1’代表H或式-(CH2)2-ORb2基团，R2代表H或式-CH2-ORc基团，R2代表H或式-ORd或-CH2-ORd基团，R3代表H或式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团，Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地代表饱和或不饱和的、直链或分支的烃链，m为1、2或3，条件是R1、R1’、R2、R2’、R3中至少一个不是H且X1、X2、X3中至少一个是生物活性配体基团。
2. 根据权利要求1的载体系统，其中R3为H，且L为式(b)或(c)基团
其中虚线代表与N连接，且 S1、S2、S3、X1、X2、X3、Y、Ra、和m如权利要求1中定义，条件是式(b)中R2和R2’之一不是H，且式(c)中R1和R1’之一不是H，且X1、X2、X3中至少一个是生物活性配体基团。
3. 根据权利要求2的载体系统，其中L为式(b1)、(b2)、(b3)或(b4)基团：
其中虚线代表与N连接，且其中Ra、Rc和Rd彼此独立地为饱和或不饱和的、直链或分支的烃链。
4. 根据权利要求2的载体系统，其中L为式(c1)或(c2)基团：
其中虚线代表与N连接，且其中Ra、Rb1、Rb2彼此独立地为饱和或不饱和的、直链或分支的烃链。
5. 根据权利要求1的载体系统，其中R1、R1’、R2、R2’为H，R3为式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团，且S1、S2、S3、X1、X2、X3、Y、Ra、和m如权利要求1中定义。
6. 根据权利要求1的载体系统，其中Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地为直链或分支的C(10-22)烷基、C(10-22)链烯基或C(10-22)炔基。
7. 根据权利要求6的载体系统，其中C(10-22)链烯基和C(10-22)炔基具有1、2、3或4个不饱和键。
8. 根据权利要求6的载体系统，其中C(10-22)链烯基和C(10-22)炔基具有1或2个不饱和键。
9. 根据权利要求1至8任一项的载体系统，其中载体系统为微粒或纳米颗粒物质。
10. 根据权利要求9的载体系统，其中微粒或纳米颗粒物质为脂质囊泡、或纳米颗粒、纳米球和/或纳米棒，包含至少一种式I化合物和任选的一种或多种其它辅助脂质。
11. 根据权利要求10的载体系统，其中所述脂质囊泡为脂质体或胶束。
12. 根据权利要求1的载体系统，其中X1、X2、X3中至少一个为靶向配体或抗原性配体或治疗性或诊断性配体或其组合。
13. 根据权利要求1的载体系统，其中间隔基为聚乙二醇或封端的聚乙二醇。
14. 根据权利要求11的载体系统，其中脂质囊泡进一步含有至少一种被包封或嵌入内空隙内或吸附于其表面上或与其表面连接的生物活性剂。
15. 药物组合物，包含权利要求1至14任一项的载体系统。
16. 根据权利要求1至14任一项的载体系统作为药物递送系统、诊断系统或作为抗原展示系统的用途。
17. 式I化合物
其中 Y代表O、N、S或共价键，S1、S2、S3彼此独立地代表共价键或间隔基，X1、X2、X3彼此独立地代表H或生物活性配体基团
L为式(a)基团，
其中虚线代表与N连接，R1代表H或式-(CH2)2-ORb1基团，R1’代表H或式-(CH2)2-ORb2基团，R2代表H或式-CH2-ORc基团，R2’代表H或式-ORd或-CH2-ORd基团，R3代表H或式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团，Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地代表饱和或不饱和的、直链或分支的烃链，m为1、2或3，条件是R1、R1’、R2、R2’、R3中至少一个不是H且X1、X2、X3中至少一个是用于权利要求1至14的载体系统中的生物活性配体基团。
18. 根据权利要求1至14任一项的载体系统，用于治疗对治疗剂作出反应的疾病，其中X1、X2、X3中至少一个为所述治疗剂。
19. 根据权利要求1至14任一项的载体系统，用于采用疾病特异性的诊断剂诊断疾病，其中X1、X2、X3中至少一个为所述诊断剂。
20. 根据权利要求1至14任一项的载体系统，用于调节免疫应答，其中X1、X2、X3中至少一个为抗原剂。”
驳回决定认为：权利要求1要求保护包含通式Ⅰ化合物的载体系统。对比文件1（EP1420010A1，2004年05月19日）公开了一种水溶性药物的载体，包括使用具有通式Ⅰ的两性脂质化合物形成的囊泡在水性介质中连同水溶性药物被分散（参见权利要求6）；并具体披露了一种两性脂质化合物4（说明书第9页）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：权利要求1中与S1、S2、S3相连的基团不同；取代基L的结构不同。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种可替代的脂质化合物。对比文件1公开的化合物4为一种两性脂质化合物，其具有的亲水基团和两个疏水基团能够使得所述化合物可以作为脂质成分制备脂质体，而中间的连接基团（即连接亲水基团和疏水烃链）并非是脂质体化合物发挥脂质功能的关键部分，其可以被本领域其他的基团代替。而脂质化合物中常含有醚键连接的烃链作为取代基，如对比文件2（WO2009/129387A2, 公开日2009年10月22日）的实施例52-72同样公开了一系列脂质化合物（如52F、53B、53C、54B、54C、55B、55C、56、57），其结构中也含有醚键连接的烃链。同时，对比文件2公开的上述结构的脂质化合物在酰胺键和醚键之间由-CH2-CH2-CH-、-CH2-CH2-CH-CH2-等进行连接。在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机以醚键连接的直链或支链的烃链来替换对比文件1中的含有酯基的烃链，来作为亲水基团和疏水基团之间的连接基团，并且替换后可以选择在醚键和酰胺之间设置-CH2-CH-等连接基团，说明书也没有记载上述取代基的替换能够给所述的脂质带来任何预料不到的技术效果；对比文件1中的叔丁基、叔丁氧羰基是为了保护相应位置的活性基团，在相应的位置上置换H或者所需链接的生物活性配体基团以制备所需的载体系统，是本领域技术人员可以做出的常规选择。在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规的技术手段从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-8对通式化合物的结构作了进一步限定。在对比文件2的启示下，本领域技术人员可以对醚键连接的烃链的长度以及支链的取代情况等进行选择，并且有动机将N上的H替换为含有醚键的烃链。在其引用权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-8不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求9进一步限定载体系统为微粒或纳米颗粒物质，对比文件1公开了所述载体为囊泡，而囊泡通常为微粒或纳米颗粒形式；权利要求10-11进一步限定载体系统形态，对比文件已经公开了部分形态和辅助脂质；在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求9-11不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求12、14所限定的活性剂配体基团及活性剂的载入方式属于本领域的常规选择；在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求12、14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求13对各取代基作了进一步限定，选择包含亚烷基链或聚乙二醇的间隔基来替换羧基或氨基保护基团属于常规选择，权利要求13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求15请求保护药物组合物，在其引用的所述载体系统不具有创造性的基础上，权利要求15所保护的包含这些载体的药物组合物不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求16请求保护权利要求1-14任一项的载体系统作为药物递送、诊断系统或作为抗原展示系统的用途，权利要求18-20进一步限定上述用途，这些用途或被对比文件1公开或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求16、18-20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求17为独立权利要求，请求保护式I化合物，与对比文件1的区别在于：权利要求17中与S1、S2、S3相连的基团不同；取代基L的结构不同。基于上述区别，权利要求17实际解决的技术问题是：提供一种可替代的脂质化合物。基于针对权利要求1评述过的相同理由，权利要求17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人默克专利股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月09日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：1）亲水基团与疏水烃基连接基团具有重要作用，连接基团能够影响脂质的三维结构。本申请的醚连接形成的脂质的三维结构为圆锥体头部朝向非极性脂质端，而对比文件1的酯连接形式形成脂质的三维结构为圆锥底部朝向非极性脂质端，这种差异导致不同的脂质体囊泡表面结构的显著差异。如果将对比文件1的化合物4、或化合物5中的酯连接用醚基团及CH2一起替换，会使分子特征显著改变。本领域技术人员在选择连接方式的替换时，没有动机选择醚基团。2）本申请与对比文件2的技术领域不同，对比文件2是将核酸等生物材料包封递送，而本申请是将生物活性配体缀合与醚脂质载体，用于靶向递送。同时提交了附件1用于证明不同脂质化合物存在三维结构差异。
附件1：“Importance of the hexagonal lipid phase in biological membrane organization”，Juliette Jouhet，Plant Science，2013年12月第4卷，第1-5页，英文，复印件共5页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，关于中间连接基团与分子结构的关系以及申请人认为的导致脂质体囊泡表面结构的显著差异及相关效果，并没有记载在原始的申请文件，也没有相关实验数据可以证明所述效果，不能用于说明本申请的创造性；对比文件2公开的脂质化合物52F、53B、53C、54B、54C、55B、55C、56、57中，除了亲水部分和疏水烃链外，将两部分连接起来的中间基团为酰胺、醚键和连接酰胺与醚键的-CH2-CH2-CH-基团。在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机以醚键来替换对比文件1中的酯基作为亲水基团和疏水基团之间的连接部分，并且替换后可以选择在醚键和酰胺之间设置-CH2-CH-等连接基团，从而获得本申请权利要求中的化合物；对比文件1脂质化合物中的亲水部分为结构左侧的氨基和羧基部分（化合物4的氨基和羧基部分分别被保护基团取代），疏水部分为结构右侧的烃链，即脂质化合物能够形成脂质双分子层依靠的是上述两部分结构，而亲水基团和疏水基团中间的连接部位（本申请为醚键，对比文件1为酯键）并非是脂质体化合物发挥脂质功能的关键部分。本领域技术人员在对比文件2的启示下，有动机以醚键替换酯键作为亲水部分和疏水部分的连接基团，同时，由于脂质结构中的亲水基团和疏水基团未发生改变，本领域技术人员能够预期这种替换并不会妨碍化合物脂质功能的发挥，即本领域技术人员能够预期用醚键替换酯键后所得到的脂质化合物仍可形成脂质双层结构；此外，对比文件2的系统不同，不妨碍给出相应脂质化合物结构替换的启示。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月11 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种包含两条链的两性离子脂质化合物，在该脂质化合物的亲水端具有一个氨基基团和一个羧基基团，该脂质化合物在水性介质中能够形成稳定的双层膜的囊泡，并且水溶性物质能够高效率的包裹在这种囊泡结构内部（参见说明书第0006段）；并具体披露了一种脂质化合物4，以及将化合物4进一步制备可得到一种脂质化合物5。权利要求1与对比文件1的化合物5的区别技术特征在于：1）化合物亲水端的氨基及羧基端是否连接活性基团；2）取代基L的结构不同；权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构修饰的脂质化合物。对比文件1还公开了该囊泡膜结构的脂质化合物中亲水基团的特性影响脂质囊泡的生理特性及理化性质，例如，如果各种糖类材料、抗体、蛋白、寡肽等被置于囊泡表面，将可能提高脂质囊泡在特定位点的蓄积能力（参见说明书第0003段）。由此可见对比文件1给出了在脂质化合物的亲水基团上连接抗体、蛋白、寡糖等生物活性材料能够使脂质化合物构成的载体具有靶向性的技术启示。同时，本领域公知，通过化学偶联法能够制备外表面含有功能基团的脂质体，如表面带有氨基或羧基的脂质体，这些表面的氨基或羧基基团可以通过适当的偶联剂与抗体或抗原以共价键形式连接（参见公知常识性证据：徐海燕等主编，纳米生物医学技术，中国协和医科大学出版社，2009年06月第1版，第7页）。而对比文件1公开化合物5中亲水端具有氨基及羧基结构，并以离子形式存在，本领域技术人员在上述公知常识的启示下，进一步有动机在对比文件1公开的脂质化合物亲水端的氨基及羧基上偶联生物活性基团，即将所述为H或生物活性基团的X1、X2、X3连接于相应的对比文件1的氨基及羧基上，以获得权利要求1所述的脂质化合物亲水端的结构特征。对比文件2公开了一系列能够作为药物递送系统的脂质化合物，这些化合物均包含了疏水长链为醚键连接或酯键连接的烃链的结构（参见对比文件2的实施例52-72），对比文件2给出了脂质化合物疏水端的长链烃基可以采用醚键或酯键任意一种连接方式的启示，本领域技术人员在该启示下，为了获得一种不同结构的脂质材料，有动机以醚键连接的直链或支链的烃链来替换对比文件1中的含有酯键的烃链作为亲水基团和疏水基团之间的连接基团。并且说明书也没有记载权利要求1这种疏水端的结构对脂质化合物的功能有何预料不到影响或改变。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-8为从属权利要求，进一步限定结构特征，在对比文件2启示下，选择所述醚键和酰胺之间的连接基团属于常规的选择，增加一条疏水链及对疏水链端结构进行调整同样属于本领域的常规选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求9-11进一步限定所述载体系统的形状特征，及成分特征，这些附加特征或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9-11同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求12、14所限定生物活性配体基团的种类，及生物活性剂的运载方式属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12、14同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求13进一步限定其中间隔基为聚乙二醇或封端的聚乙二醇，对比文件1给出了上述结构启示，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求15要求保护一种药物组合物，包含权利要求1至14任一项的载体系统，如前述该载体系统不具备创造性，包含了该载体系统的药物组合物同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求16、18-20请求保护权利要求1-14任一项的载体系统的用途，所述用途或被对比文件1公开或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16、18-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求17要求保护一种化合物。权利要求17与对比文件1的化合物5的区别技术特征在于：1）化合物亲水端的氨基及羧基端是否连接活性基团；2）取代基L的结构不同。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构修饰的脂质化合物。权利要求17与对比文件1的区别技术特征的评述参照针对权利要求1的评述，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。关于复审请求人提交的附件，附件1中记载了有庞大的极性头部并且只有一条酰基链的的脂质的分子形状类似倒椎体，而本申请请求保护的脂质分子具有两条或三条长链，与附件1中记载的倒椎体型脂质具有截然不同的结构，因此不能证明本申请的脂质分子具有复审请求人声称的“圆锥头部朝向非极性脂质端”的形状，也不能证明长链烃基的连接方式会使脂质化合物的分子特征被显著改变。
复审请求人于2019 年03 月26 日提交了意见陈述书，并于2019年03月29日提交了补充的意见陈述书和权利要求书修改替换页（共6页20项）。对权利要求书的具体修改为：在权利要求1中增加了“所述生物活性配体基团用于靶向递送和/或抗原展示系统，且所述生物活性配体基团暴露于载体系统的表面上”特征。复审请求人在两次意见陈述中的观点概括为：1）对比文件1说明书第0003段没有明确脂质以什么样的方式“支持”活性基团，本申请将生物活性配体与醚-脂质头基以共价键合，而对比文件1未明确这种连接方式。复审通知书中的公知常识证据中提及的方法是先制备脂质体，再在其表面结合配体，而本申请是先在脂质骨架上结合活性配体，随后在制备脂质体，两种方法完全不同。因此本领域技术人员在对比文件1的两性离子脂质化合物上没有获得本申请的改进方向。2）根据对比文件1中公开的脂质化合物的马库什结构式中不可变的骨架部分是产生活性、导致其性能的化学活性片段，骨架中任何部分被改变均无法预测是否仍然产生相同的活性，导致相同的性能，因此本领域技术人员没有动机将骨架部分中的酯结构改变为醚结构。而对比文件2涉及阳离子脂质化合物，这与本申请的两性脂质化合物存在差异，本领域技术人员没有动机将对比文件2与对比文件1结合；同时对比文件2没有公开所述脂质缀合生物活性配体，能够进行靶向递送和/或抗原展示；对比文件2中也未给出醚键替代酯键的任何信息，也没有证明醚键相对于对比文件1中的酯键产生了更好的效果，因此本领域技术人员不会从对比文件2中获得结构替换的启示，中心结构的改变会改变化合物的性能，醚基的极性远低于酯基，本领域即使寻找替代基团也更可能尝试类似酰胺基的基团，而不是醚基团。3）不认可复审通知书中认定的权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构修饰的脂质化合物，认为本申请的发明旨在提供脂质体组合物，并且该组合物作为将生物活性剂递送至组织和细胞的载体或作为呈递抗原的载体特别有效。
2019年03月29日提交的权利要求1为：
“1. 包含式I化合物的载体系统
其中 Y代表O、N、S或共价键， S1、S2、S3彼此独立地代表共价键或间隔基， X1、X2、X3彼此独立地代表H或生物活性配体基团
L为式(a)基团，
其中虚线代表与N连接， R1代表H或式-(CH2)2-ORb1基团，R1’代表H或式-(CH2)2-ORb2基团，R2代表H或式-CH2-ORc基团， R2’代表H或式-ORd或-CH2-ORd基团， R3代表H或式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团， Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地代表饱和或不饱和的、直链或分支的烃链， m为1、2或3， 条件是R1、R1’、R2、R2’、R3中至少一个不是H且X1、X2、X3中至少一个是生物活性配体基团，所述生物活性配体基团用于靶向递送和/或抗原展示系统，且所述生物活性配体基团暴露于载体系统的表面上。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书提交了权利要求书修改替换页（共6页20项），该修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定。此次复审决定针对的审查文本为：2014年09月12日国际申请进入中国国家阶段提交的中文译文的说明书第[0006-0053,0057-0260,0267-0405]段、说明书附图图1-2、说明书摘要，2015年3月16日提交的说明书第[0001-0005,0054-0056,0261-0266]段，以及2019年03月29日提交的权利要求第1-20项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在区别技术特征，而现有技术中已经给出将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且发明没有取得任何预料不到的效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点，因而不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护包含式I化合物的载体系统
其中 Y代表O、N、S或共价键， S1、S2、S3彼此独立地代表共价键或间隔基， X1、X2、X3彼此独立地代表H或生物活性配体基团
L为式(a)基团，
其中虚线代表与N连接， R1代表H或式-(CH2)2-ORb1基团， R1’代表H或式-(CH2)2-ORb2基团， R2代表H或式-CH2-ORc基团， R2’代表H或式-ORd或-CH2-ORd基团，R3代表H或式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团，Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地代表饱和或不饱和的、直链或分支的烃链，m为1、2或3，条件是R1、R1’、R2、R2’、R3中至少一个不是H且X1、X2、X3中至少一个是生物活性配体基团，所述生物活性配体基团用于靶向递送和/或抗原展示系统，且所述生物活性配体基团暴露于载体系统的表面上。
对比文件1公开了一种包含两条链的两性离子脂质化合物，在该脂质化合物的亲水端具有一个氨基基团和一个羧基基团，该脂质化合物在水性介质中能够形成稳定的双层膜的囊泡，并且水溶性物质能够高效率的包裹在这种囊泡结构内部（参见说明书第0006段）；并具体披露了一种脂质化合物4，其结构式如下：
将上述化合物4进一步制备可得到一种脂质化合物5，其结构如下：
（参见说明书第0025段以及第9页化合物结构式图）。对比文件1公开的化合物5对应于权利要求1结构通式中Y选择O，S1代表离子键，X2或X3为H及H ，m为2，R3为H，L为：
该结构对应权利要求1的L结构通式中R1、R1’为H和COO-（CH2）15-CH3；R2、R2’为H。
对比文件1还公开了该囊泡膜结构的脂质化合物中亲水基团的特性影响脂质囊泡的生理特性及理化性质，例如，如果各种糖类材料、抗体、蛋白、寡肽等被置于囊泡表面，将可能提高脂质囊泡在特定位点的蓄积能力（参见说明书第0003段）。对比文件1实际上隐含公开了：在脂质化合物的亲水基团上连接抗体、蛋白、寡肽等生物活性材料，使脂质化合物构成的载体具有靶向性。对比文件1公开的化合物在连接了生物活性基团后，其生物活性基团也暴露于该脂质载体系统表面，能够用于靶向递送或抗原展示。由此可见，新修改的权利要求1中新增加的限定，“所述生物活性配体基团用于靶向递送和/或抗原展示系统，且所述生物活性配体基团暴露于载体系统的表面上”也已经在对比文件1中隐含公开。权利要求1与对比文件1的技术方案相比，区别技术特征在于：1）权利要求1中通过共价键S1与O相连的X1为H或生物活性基团；对比文件1中与相同位置的O为未连接基团的离子形式O-；权利要求1中通过共价键S2、S3与N相连的X2、X3为H或生物活性基团，而对比文件1中与相同位置的N以NH3 的形式存在；2）取代基L的结构不同，权利要求1的L取代基为含有醚键连接的直链或支链的烃链，而对比文件1中对应的L取代基为含有酯键连接的烃链。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构修饰的脂质化合物。
对于区别技术特征1），本领域公知，通过化学偶联法能够制备外表面含有功能基团的脂质体，如表面带有氨基或羧基的脂质体，这些表面的氨基或羧基基团可以通过适当的偶联剂与抗体或抗原以共价键形式连接（参见公知常识性证据：徐海燕等主编，纳米生物医学技术，中国协和医科大学出版社，2009年6月第1版，第7页）。而对比文件1公开的化合物5中亲水端具有氨基及羧基结构，并以离子形式存在，即亲水端氨基和羧基均是一种待结合的状态，领域技术人员在上述公知常识的启示下，进一步有动机在对比文件1公开的脂质化合物亲水端的氨基及羧基上偶联生物活性基团，即将所述为H或生物活性基团的X1、X2、X3连接于相应的对比文件1的氨基及羧基上，以获得权利要求1所述的脂质化合物亲水端的结构特征。对于区别技术特征2），对比文件2公开了一系列能够作为药物递送系统的脂质化合物，这些化合物均包含了疏水长链为醚键连接或酯键连接的烃链的结构（参见对比文件2的实施例52-72），其中实施例54与实施例54C的脂质化合物在结构上的区别仅在于疏水端的烃链的连接方式不同，分别为醚键及酯键。可见，对比文件2给出了脂质化合物疏水端的长链烃基可以采用醚键或酯键任意一种连接方式的启示，在此启示下，以醚键连接的直链或支链的烃链来替换对比文件1中的含有酯键的烃链作为亲水基团和疏水基团之间的连接基团，是本领域普通技术人员的一般性选择。并且说明书也没有记载权利要求1这种疏水端的结构对脂质化合物的功能有何预料不到影响或改变。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的普通知识和常规选择，得到权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2为从属权利要求，进一步限定结构特征：其中R3为H，且L为式(b)或(c)基团：
其中虚线代表与N连接，且 S1、S2、S3、X1、X2、X3、Y、Ra、和m如权利要求1中定义， 条件是式(b)中R2和R2’之一不是H，且式(c)中R1和R1’之一不是H，且X1、X2、X3中至少一个是生物活性配体基团。
R3为H的特征已经被对比文件1公开，当L为式（c）时，其中一条长链的醚键与酰胺键之间由-CH2-CH2-CH-连接的连接方式已被对比文件1公开，当L为式（b）时，权利要求2相对于对比文件1增加的区别技术特征在于：脂质化合物在酰胺键和醚键之间的连接基团不同。对于该区别技术特征，对比文件2公开了脂质化合物的疏水长链在酰胺键和醚键之间由-CH2-CH2-CH-、-CH2-CH2-CH-CH2-等进行连接（参见实施例52-72）。在此基础上，选择在醚键和酰胺之间设置-CH2-CH-、-CH-CH2-CH2-等C原子数量相近结构相似的连接基团属于常规的选择，并且说明书也没有记载权利要求2这种疏水端的结构对脂质化合物的功能有何预料不到影响或改变。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3、4引用了权利要求2，进一步限定L的结构特征。权利要求3、4相对于对比文件1增加的区别技术特征在于：脂质化合物在酰胺键和醚键之间的连接基团的选择，以及在（b4）结构中增加了一条疏水长链。对比文件2公开了脂质化合物的疏水长链在酰胺键和醚键之间由-CH2-CH2-CH-、-CH2-CH2-CH-CH2-等进行连接（参见实施例52-72）。在此基础上，选择在醚键和酰胺之间设置-CH2-CH-等C原子数量相近结构相似的连接基团属于常规的选择。疏水长链使脂质化合物具有两亲性，增加一条疏水链同样属于本领域的常规选择，并且说明书也没有记载这种疏水端的结构对脂质化合物的功能有何预料不到影响或改变。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求3、4同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5、6引用了权利要求1，权利要求7、8引用了权利要求6，进一步限定了R1、R1’、R2、R2’为H，R3为式-(CH2)2-ORe或-(CH2)3-ORe基团；Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re彼此独立地为直链或分支的C(10-22)烷基、C(10-22)链烯基或C(10-22)炔基等疏水长链端的结构的特征。上述结构的调整均是在保留长链的疏水特征基础上对于疏水长链的常规结构替换及调整，并且说明书也没有记载这种疏水端的结构对脂质化合物的功能有何预料不到影响或改变。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-8同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9引用了权利要求1至8任一项，进一步限定载体系统为微粒或纳米颗粒物质；权利要求10进一步限定微粒或纳米颗粒物质为脂质囊泡、或纳米颗粒、纳米球和/或纳米棒，包含至少一种式I化合物和任选的一种或多种其它辅助脂质；权利要求11进一步限定所述脂质囊泡为脂质体或胶束。对比文件1公开了所述脂质化合物形成的囊泡粒径为100-300nm（参见说明书第0020段第1-2行）。即对比文件1公开了脂质载体系统为脂质囊泡及纳米颗粒，并且脂质体或胶束是脂质囊泡的常规形式。权利要求9-11的附加特征或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9-11同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12进一步限定生物活性配体基团的种类；权利要求14进一步限定脂质囊泡进一步含有至少一种被包封或嵌入内空隙内或吸附其表面上或与其表面连接的生物活性剂。参照前段评述，对比文件1给出了在脂质化合物的亲水基团上连接抗体、蛋白、寡糖等生物活性材料能够使脂质化合物构成的载体具有靶向性的技术启示。同时，本领域公知在脂质体表面的氨基或羧基基团上偶联抗体等功能性基团能够制备得到功能性脂质体。在此启示下，本领域技术人员有动机在将脂质结构中X1、X2、X3设置为靶向配体或抗原性配体或治疗性或诊断性配体或其组合。生物活性基团在脂质囊泡表面以嵌入、吸附或连接的方式结合属于常规的结合手段，将生物活性剂包封于脂质包囊内是脂质递送系统常规的载药形式。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12、14同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13进一步限定其中间隔基为聚乙二醇或封端的聚乙二醇。对比文件1还公开了构成囊泡膜结构的脂质化合物的亲水基团的特性能够影响脂质囊泡的生理特性及理化性质，例如，亲水端具有任意比例的聚乙二醇或糖，能够改变脂质囊泡在血液中的停留时间（参见说明书第0003段）。在该启示，本领域技术人员为了控制脂质包囊的体内代谢，有动机在脂质化合物亲水端连接聚乙二醇。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求13同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15要求保护一种药物组合物，包含权利要求1至14任一项的载体系统。脂质载体的常规用途为运载药物，将其制备成药物组合物形式是本领域的常规选择。参照前段所述，权利要求15其引用的载体系统不具备创造性，包含了该载体系统的药物组合物同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16请求保护权利要求1-14任一项的载体系统作为药物递送、诊断系统或作为抗原展示系统的用途；权利要求18-20引用了权利要求1-14任一项，分别进一步X1、X2、X3至少一个为治疗剂、诊断剂或抗原剂，以及所述载体系统的相应治疗、诊断或免疫应答方面的用途。对比文件1、2均公开了脂质载体系统作为药物递送系统，同时，生物活性基团常常具有诊断、治疗、免疫等作用，将含有生物活性基团的脂质化合物用于诊断、抗原展示、诊断、免疫应答等用途属于常规的选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16、18-20同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17要求保护一种化合物。权利要求17与对比文件1的化合物5的区别技术特征在于：1）权利要求1中与通过共价键S1与O相连的X1为H或用于权利要求1至14的生物活性基团；对比文件1中与相同位置的O为未连接基团的离子形式O-；权利要求1中通过共价键S2、S3与N相连的X2、X3为H或用于权利要求1至14的生物活性基团，而对比文件1中与相同位置的N为以NH3 的形式存在；2）取代基L的结构不同，权利要求1的L取代基为含有醚键连接的直链或支链的烃链，而对比文件1中对应的L取代基为含有酯基的烃链。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构修饰的脂质化合物。权利要求17与对比文件1的区别技术特征的评述参照针对权利要求1的评述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的普通知识和常规选择，得到权利要求17要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
1）关于生物活性基团与脂质的连接方式。本领域公知，通过化学偶联法能够制备外表面含有功能基团的脂质体，如表面带有氨基或羧基的脂质体，这些表面的氨基或羧基基团可以通过适当的偶联剂与抗体或抗原以共价键形式连接（参见公知常识性证据：徐海燕等主编，纳米生物医学技术，中国协和医科大学出版社，2009年6月第1版，第7页），在该启示下，本领域技术人员有动机将生物活性基团共价连接于脂质化合物亲水端的氨基或羧基上。复审请求人认为上述证据中生物活性基团是在制备获得脂质体后连接与脂质体上，而本申请的生物活性基团是在制备脂质体前就结合在脂质化合物上，因此无法从上述公知常识中获得启示。对此合议组认为，本申请要求保护的技术方案中不涉及制备方法特征，对于化合物产品的结构本身，上述证据足够给出生物活性基团与脂质化合物进行共价连接的启示。
2）关于疏水双链上醚基连接方式的启示。复审请求人认为本领域技术人员没有动机改变马库什结构中的骨架部分，对此合议组认为，对比文件1中长烷基双链是实现其疏水性的功能性结构，而烷基双链与其亲水部的连接方式并不是影响脂质化合物主要功能的结构。本领域技术人员为了扩大两性脂质化合物的来源，有动机在非功能区域进行结构修饰和调整。复审请求人还认为，本申请与对比文件2是性质不同的脂质化合物，因此不会从对比文件2获得启示，对此，合议组认为，本申请请求保护的是一种载体系统，对比文件2公开的同样是一种载体系统，其各自的载体系统均由具有两亲性的脂质化合物作为包封原料。并且两种脂质化合物中的疏水端均包含了以醚键连接长链烃基的连接方式。可见本申请与对比文件2均为脂质载体递送系统，属于相同的技术领域，醚键作为连接方式在对比文件2中以及本申请中所起到作用也相同，因此，对比文件2能够为本领域技术人员提供脂质化合物疏水端结构替换的启示。复审请求人所述脂质化合物亲水端是两性离子或阳离子，以及亲水端是否缀合生物活性基团，均不会对疏水端结构的选择构成阻碍。对比文件2虽然没有记载醚基的连接方式优于酯基，但表明无论是醚基还是酯基均可实现疏水烃基长链的连接，并不会改变脂质化合物本身的功能，这足够给出本领域技术人员可以做出结构替换的启示。
3）关于本申请实际解决的技术问题。对比文件1公开了两性脂质化合物能够缀合抗体、蛋白等生物活性基团，可用作药物载体（说明书第0001、0003段），该描述表明对比文件1的脂质化合物是以药物载体的形式发挥作用，即对比文件1记载的脂质化合物实际使用时必然形成脂质体组合物，也就是说，对比文件1公开的内容已经明确其脂质体化合物形成的脂质组合物载体系统能够实现靶向递送或呈递抗原的功能。同时，本申请说明书中也没有记载任何证据表明本申请的脂质组合物载体系统在性能上有何预料不到的技术效果。因此，相对于对比文件1，脂质组合物“作为将生物活性剂递送至组织和细胞的载体或作为呈递抗原的载体特别有效”不是本申请实际解决的技术问题。
综上所述，复审请求人陈述的意见和提交的证据均不具说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年03 月23 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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