发明创造名称：具有抗转移活性的糖-类似物含磷杂环
外观设计名称：
决定号：183459
决定日：2019-07-10
委内编号：1F257161
优先权日：2013-02-25
申请（专利）号：201480010238.0
申请日：2014-02-25
复审请求人：科学研究国家中心 国立蒙彼利埃高等化学学院 蒙彼利埃大学 巴黎第十三大学 巴黎南大学-巴黎十一大
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田丽丽
合议组组长：何瑜
参审员：魏永燕
国际分类号：A61K31/665,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款和第3款
决定要点
：如果发明专利申请请求保护的技术方案与现有技术公开的技术方案实质上相同，两者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题并具有相同的技术效果，则该技术方案不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480010238.0，名称为“具有抗转移活性的糖-类似物含磷杂环”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为科学研究国家中心，国立蒙彼利埃高等化学学院，蒙彼利埃大学，巴黎第十三大学，巴黎南大学-巴黎十一大(2015年12月22日由科学研究国家中心，国立蒙彼利埃高等化学学院，蒙彼利埃第一大学，蒙彼利埃第二大学，巴黎第十三大学，巴黎南大学-巴黎十一大变更而来)。本申请的申请日为2014年02月25日，优先权日为2013年02月25日，公开日为2016年01月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月24日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-8、11-19、21-22、24-25不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定，权利要求9-10、19-25不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。驳回决定所依据的文本为2015年08月24日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-32页、说明书附图第1-4页和说明书摘要；2017年12月12日提交的权利要求第1-25项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 化合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途，该化合物对应于以下通式(1)：
其中：
Y代表氧、硫或硒原子，
Z代表O、S、Se、NH或基团NR6，其中R6是任选地经取代的芳基或烷基，
R1代表氢原子、任选地经取代的烷基或环烷基，或芳基或杂芳基，
R2a代表氢或卤素原子、叠氮基团(N3)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、1H-[1,2,3]三唑基或基团-X-R2，X代表氧、硫或硒原子、基团NH或NR7，其中R7是任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，并且R2代表任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基团(-C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰胺基团，或X-R2代表基团P(O)R2'R6'，其中R2'和R6'彼此独立地表示任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、OH、烷氧基或芳氧基，
R3和R4彼此独立地代表任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地R3和R4一起形成式-R3-R4-二价基团，其中-R3-R4-代表任选地经取代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，或直链亚烷基，
R5代表氢原子或基于烃的基团，该基团包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。
2. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于Y为氧原子。
3. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于Z为氧原子。
4. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于X代表O或NH，
5. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于-R3-R4-代表4-甲氧基苯亚甲基。
6. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于所述直链亚烷基为亚乙基。
7. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于所述杂原子是氧。
8. 如权利要求1所要求的用途，其特征在于Y＝Z＝O。
9. 如权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于R2a代表氢或卤素原子、碳酸酯或1H-[1,2,3]三唑基。
10. 如权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于R3和R4中至少一个为任选取代的糖基。
11. 如权利要求1－8所要求的用途，其特征在于基团R5选自以下组：
其中R14、R15和R16彼此独立地代表氢原子、任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地R15和R16一起形成式-R15-R16-二价基团，其中-R15-R16-代表任选地经取代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基或环己基亚甲基，或者直链亚烷基。
12. 如权利要求11所要求的用途，其特征在于-R15-R16-代表4-甲氧基苯亚甲基。
13. 如权利要求11所要求的用途，其特征在于所述直链亚烷基为亚乙基。
14. 如前述权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于其选自以下式(2)或(3)化合物：
其中R1、R2a、R3、R4、Y和Z是如权利要求1中所定义，R14、R15和R16彼此独立地代表氢原子、芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地R15和R16一起形成式-R15-R16-二价基团。
15. 如前述权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于该化合物选自下式的化合物：
其中R1和R2a是如权利要求1中所定义，并且Bn代表苄基。
16. 如前述权利要求1－8中任一项所要求的化合物的用途，其特征在于该化合物选自下式的化合物：
其中R1是如权利要求1中所定义，Bn代表苄基，R19和R32彼此独立地代表氢原子、芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环烷基、酰基。
17. 如权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于R2a代表基团-X-R2，其中X＝NH。
18. 如权利要求17所要求的用途，其特征在于X-R2是NHC(O)R12，其中R12代表芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环烷基。
19. 如权利要求1－8中任一项所要求的用途，其特征在于R2a代表基团-X-R2，其中R2是芳基或杂芳基。
20. 如权利要求19所要求的用途，其特征在于R2是杂芳基。
21. 医药组合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途，其特征在于该医药组合物包含与一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂相组合的至少一种如前述权利要求中任 一项所定义的式(1)化合物。
22. 根据权利要求21所述的用途，其特征在于该患者患有一种选自以下的癌症：多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌。
23. 根据权利要求22所述的用途，其特征在于该患者患有多形性胶质母细胞瘤。
24. 如权利要求21－23中任一项所要求的用途，其特征在于该医药组合物包含至少一种有机溶剂和至少一种表面活性剂。
25. 如权利要求21－23中任一项所要求的用途，其特征在于该组合产物包含：至少一种细胞毒性化合物。”
驳回决定认为： 1、对比文件1（WO2009/004096A1，公开日为2009年01月08日）公开了一种治疗癌症的式I化合物，
其中：Y代表氧、硫或硒原子，优选氧原子，Z代表O、S、Se、NH或基团NR6，其中R6是芳基或任选地经取代的烷基，优选氧原子；R1代表氢原子、任选地经取代的烷基或芳基，X代表氧、硫或硒原子、基团NH或NR7，其中R7是任选地经取代的烷基或芳基，X优选O或NH；R2代表芳基、任选地经取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基团(-C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰胺基团，或X-R2代表基团P(O)R2'R6'，其中R2'和R6'彼此独立地表示芳基、任选地经取代的烷基、OH、烷氧基或芳氧基，R3和R4彼此独立地代表芳基、任选地经取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺，或替代地R3和R4一起形成式-R3-R4-二价基团，其中-R3-R4-代表任选地经取代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基以及其取代的衍生物优选4-甲氧基苯亚甲基、直链亚烷基如优选亚乙基。R5代表氢原子或基于烃的基团，该基团包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子；优选氧原子（参见权利要求1）；还公开了本发明式（I）化合物可作为治疗癌症（即癌细胞）、预防癌症的药物组合物的活性成分；在本申请中，癌细胞代表具有发展成为癌症的典型特征的细胞，典型特征如不受控制的细胞增殖、具有转移能力等（参见第21页第5-25行）。可见，对比文件1公开的上述通式化合物可用于预防、治疗癌细胞转移且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。因此，权利要求1的内容已经被对比文件1所公开，即权利要求1不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。权利要求16要求保护如权利要求1-8中任一项所要求的化合物的用途，基于权利要求1的评述理由，权利要求16也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
2、从属权利要求2-8、11-15、17-20的附加技术特征已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求2-8、11-15、17-20也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
3、权利要求9进一步限定了R2a（对应对比文件1中的“-X-R2”位置）还可选自其他基团。为获得更多含磷杂环化合物用于抗癌症转移，本领域技术人员有动机采用本领域常规取代基对对比文件1所公开的含磷杂环相应位置进行结构改造进而得到本申请的技术方案，且说明书也并未记载上述化合物带来了任何预料不到的技术效果。所以，权利要求9不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。权利要求10进一步限定了R3/R4基团。基于权利要求9评述的类似理由，权利要求10也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
4. 权利要求21要求保护医药组合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途。对比文件1公开了包含本发明抗癌药物的组合物为液体形式，如水包油或油包水乳剂（参见第21页第30-35行），其必然含有药学上可接受的赋形剂或载体。在上文已经评述了上述权利要求的用途不具备新颖性或创造性的情况下，权利要求21相应也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性或专利法第22条第3款规定的创造性。
5、从属权利要求22-23进一步限定了癌症。对比文件1还公开了所治疗癌症类型包括肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤等（参见第21页第15-25行）。因此，乳腺癌的技术方案已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求22不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。至于非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤，其仅仅是本领域常规的癌症的种类，将含磷杂环化合物用于上述癌症转移是本领域技术人员容易想到的。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性或创造性的情况下，权利要求22-23也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
6、从属权利要求24进一步限定了医药组合物中的成分。对比文件1公开了包含本发明抗癌药物的组合物的水包油或油包水乳剂，水包油或油包水乳剂中必然含有有机溶剂和表面活性剂。从属权利要求25进一步限定了该组合产物包含至少一种细胞毒性化合物。对比文件1还公开了本发明药物组合物还可包含一种或多种抗肿瘤药物（即细胞毒性化合物）（参见说明书第21页第25-30行）。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求24-25不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定；在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求24-25也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人科学研究国家中心，国立蒙彼利埃高等化学学院，蒙彼利埃大学，巴黎第十三大学，巴黎南大学-巴黎十一大（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月27日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。
复审请求人在提出复审请求时提交如下参考文献：
参考文献C：“Cancer metastasis as a therapeutic target”,Jonathan Sleeman等，《EUROPEAN JOURNAL OF CANCER》，第46期，第1177-1180页，2010年12月31日，英文复印件共4页；
参考文献D：“Migrastatics——Anti-metastatic and Anti-invasion Drugs:Promises and Challenges”,Aneta Gandalovicová等，《Trends in Cancer》,第3卷，第6期，第391－406 页，2017年06月，英文复印件共16页；
参考文献E：“Metastasis:a therapeutic target for cancer”,Patricia S Steeg等，《Nat Clin Pract Oncol》，第5卷，第4期，第206－219页，2008年04月, 英文复印件共21页；
参考文献F： “Neoadjuvant Chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism”，G.S. Karagiannis等，《Sci. Transl. Med》，第9卷，第397期，第1-30页，2017年07月，英文复印件共30页；
参考文献G：“Prodding the beast: Assessing the impact of treatment-induced metastasis”，J. M. L. Ebos,《Cancer Res》，第75卷，第17期，第3427-3435页，2015年07月30日，英文复印件共10页；
参考文献H：“Chemotherapy enhances metastasis formation via VEGFR-1-expressing endothelial cells”，L. G. M. Daenen等，《Cancer Res》，第71卷，第22期第6976-6985页，2011年10月05日，英文复印件共11页；
参考文献I：“Antiangiogenic agents increase breast cancer stem cells via the generation of tumor hypoxia”，S.J. Conley and E. Gheordunescu,《PNAS》，第109卷，第8期，第2784-2789页，2012年02月21日, 英文复印件共6页；
参考文献J：“Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis”，J. M.L. Ebos, C.R.Lee, W. Cruz-Munoz, G.A. Bjarnason, J. G. Christensen, and R. S. Kerbel,《Cancer Cell》, 第15卷，第3期，第 232-239页，2009年03月03日，英文复印件共17页；
参考文献K:“Host response to short-term, single-agent chemotherapy induces matrix metalloproteinase-9 expression and accelerates metastasis in mice”，S. Gingis-Velitski 等,《Cancer Res》，第71卷，第22期，第6986-6996页，2011年10月06日，英文复印件共12页；
参考文献L：“The challenge of targeting metastasis”，Isaiah J等，《Cancer Metastasis Rev》，第34卷，第635-641页，2015年，英文复印件共7页。
复审请求人认为：抗增殖治疗(第一药用)与抗转移治疗(第二药用)是完全不同的两种治疗用途(参见参考文献D、L)。对比文件1中仅仅公开了相应化合物的细胞毒性(抗增殖性能)，能够破坏癌细胞，使得癌体积缩小。尽管对比文件1中公开的产品本身可能具有抗转移性能，但这并不是已知的。对比文件1完全不涉及抗转移治疗，也没有建议抗转移治疗。对比文件1的实验数据证明对比文件1的化合物对能够转移的细胞具有杀伤效果，但这与本申请权利要求1中所述的治疗活性不是相同的。很多抗增殖药物不仅不具有抗转移活性，反而有助于癌症转移，这种作用似乎并不限于紫杉醇这一种抗癌药物，大量的其他抗癌活性成分也有利于出现转移(通用细胞毒治疗中的化疗药) （参见复审请求人在实审阶段时提供的下面两篇参考文献：参考文献A：“Paclitaxel therapy promotes breast cancer metastasis in a TLR4-dependent manner”，Cancer Res. 2014年10月01日 ; 74(19): 5421-5434；参考文献B：“Stress-inducible gene Atf3 in the noncancer host cells contributes to chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis”，Proc Natl Acad Sci U S A. 2017年08月22日; 114(34): E7159-E7168）。许多临床前研究都支持这种几乎所有的癌症治疗都有助于转移扩散的观点。抗增殖药物不一定具有抗转移活性。正如参考文献A、B、C、F、G、H、I、J和K所解释的那样，抗增殖药物可能促进转移的形成。部分药物既具有抗增殖活性，也具有抗转移活性，同时也提出抗增殖药物和抗转移药物的区别（参见参考文献D）。本发明的化合物正是如此。参考文献E讨论了原发瘤和转移的区别和相似性，原发瘤和转移的表达模式是不同的。它们是通过不同的分子途径，药物对它们的影响也是不同的（参考文献E）。因此，不能认为对具有转移能力的癌症细胞的治疗一定就能够预防这些癌症细胞的转移。即使权利要求9-10的化合物与对比文件1公开的化合物相似，本领域技术人员也无法预测具有抗增殖活性的化合物也能够显示抗转移活性，因为两种活性涉及不相关的生理过程。综上，本申请权利要求具备新颖性和创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，虽然复审请求人提供了多份现有技术或非现有技术证据证明对具有转移能力的癌症细胞的治疗不一定就能够预防这些癌症细胞的转移。但对于本领域技术人员而言，为预防癌症转移，必然是将化合物用于已患癌症的患者，其抑制增殖及预防转移的效果是同时发生的。本申请权利要求与对比文件1采用相同的化合物，并施用给相同患者群体（癌症），因此，在实际应用中，本领域技术人员无法将权利要求1的用途与对比文件1的用途相区分。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年01 月17 日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、对比文件1公开了一种治疗癌症的式I化合物（参见权利要求1以及说明书第3页第6行至第4页第3行）；还公开了本发明式（I）化合物可作为治疗癌症（即癌细胞）、预防癌症的药物组合物的活性成分；癌细胞表示具有引起癌症的细胞的典型特征的细胞，例如不受控增殖、永生性、转移潜力、快速生长和高速增殖，以及某些特定形态学特征。癌细胞通常呈肿瘤的形式，但这些细胞可在体内单独存在，或可为不形成肿瘤的癌细胞，例如白血病细胞。癌细胞可与多种类型的癌症相关，包含但不限于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肠癌、乳腺癌、胰脏癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、子宫癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、脑脊髓癌或结直肠癌。本发明医药组合物可用于上文所提到的癌症中的至少一种的治疗（参见第21页第5-25行）；化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移（参见第22页第3-5行）。口服片剂含有至少一种式（1）化合物和各种各样的辅料如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙等（参见第22页第16-25行）。可见，对比文件1公开的上述通式化合物可用于在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。因此权利要求1所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。权利要求16要求保护如权利要求1-8中任一项所要求的化合物的用途。基于评述权利要求1相同的理由，权利要求16也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
2、从属权利要求2-8、11-15、17的附加技术特征已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求2-8、11-15、17也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
3、从属权利要求9的附加技术特征在于R2a代表氢或卤素原子、碳酸酯或1H-[1,2,3]三唑基；从属权利要求10的附加技术特征在于R3和R4中至少一个为任选取代的糖基。而对于本领域技术人员来说，在设计新化合物时，在主结构不变的情况下，对取代基的类型、位置、个数等要素进行微小的变化从而获得具有更好药理活性的新化合物是药物合成领域中的常规技术手段。即为获得更多含磷杂环化合物用于抗癌症转移，本领域技术人员有动机采用本领域常规取代基对对比文件1所公开的含磷杂环相应位置进行结构改造进而得到本申请的技术方案;此外，基于对比文件1公开的“化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移”，本领域技术人员有动机将与对比文件1公开的化合物相似的本申请的权利要求9-10的化合物也用于抗转移活性，且本申请说明书也并未记载上述化合物带来了任何预料不到的技术效果。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性时，从属权利要求9、10不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
4. 从属权利要求18-20对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1进一步公开了X-R2优选NHC(O)R12, 其中R12代表芳基或任选取代的烷基（参见第7页第25-30行）；对比文件1已经公开了R2可选自芳基（参见权利要求1）。即从属权利要求18-19的部分附加技术特征也已被对比文件1公开，而对于从属权利要求18限定的R12代表杂芳基、任选地经取代的环烷基以及从属权利要求19、20限定的R2是杂芳基的技术方案，则是本领域技术人员在对比文件1公开的取代基的教导下，选用任选地经取代的环烷基、杂芳基取代也是本领域技术人员容易想到的，且说明书也并未记载其带来了任何预料不到的技术效果。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性和/或创造性时，从属权利要求18-19也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定，从属权利要求20也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
5、 权利要求21要求保护医药组合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途。对比文件1公开了口服片剂含有至少一种式（1）化合物和各种各样的辅料如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙等（参见第22页第16-25行）。且如评述权利要求1的理由可知，对比文件1公开的上述通式化合物可用于在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。此外，如前所述，上述权利要求的用途不具备新颖性和/或创造性，因此，权利要求21也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定。
6、从属权利要求22-23进一步限定了癌症的类型。对比文件1还公开了所治疗癌症类型包括肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤等（参见第21页第15-25行）。因此，乳腺癌的技术方案已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求22不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。至于非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤，本领域技术人员在对比文件1公开的用于治疗肺癌、神经母细胞瘤的教导下，将式（1）化合物用于非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤也是显而易见的。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性或创造性的情况下，从属权利要求22-23也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求24-25对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1公开了药学上可接受的载体有丙二醇、聚乙二醇，表面活性剂（参见第23页第16-21行）；对比文件1还公开了本发明药物组合物还可包含一种或多种抗肿瘤药物（即细胞毒性化合物）（参见说明书第21页第25-30行）。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性和/或创造性时，从属权利要求24-25也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定。
针对复审通知书，复审请求人于2019 年04 月28 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人提交了如下附件：
附件1：发明人的声明，英文原文和中文译文复印件（中英文复印件共3页）。
复审请求人认为：1、本申请权利要求1并不涉及转移的治疗和/或预防，而涉及在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现或预防转移出现。如本申请说明书第3页最后一段所解释的，术语“抗转移性质”意在一个患有一种癌症的患者中减少或预防转移的出现或扩散的性质。这可通过转移形成的消除或通过转移的尺寸和/或转移位点的数目相对于不存在治疗时会发现的状态的减少来反映。“减少”或“治疗”已经形成的转移不属于本申请权利要求的范围，而是对应于抗增殖的治疗，与本申请要求保护的治疗用途不同的治疗用途。本申请要求保护的治疗减少了出现的（新的）转移的数量，或消除了（新的）转移出现（减少或预防转移出现）。在患有转移性癌症的患者的情形中，本发明化合物特别是针对减少或预防其它转移的出现，而不是转移性癌症的治疗。对比文件1教导了抗增殖治疗的剂量可能会取决于患者是否检测到转移而不同，这只意味着当已经检测到已经形成的转移时，抗增殖治疗中的剂量和服用药物频率可以是不同的；其未公开化合物能够减少转移出现或预防转移出现。对比文件1的化合物治疗具有转移潜力的癌细胞的内容并不意味该化合物必然表现出抗转移活性。对比文件1没有提供如本申请第31-32页表2-4的抗转移活性结果。并提供附件1用以说明对比文件1的发明人在对比文件1的提交日时仍然没有发现对比文件1的化合物具有抗转移活性。2、即使权利要求9-10的化合物与对比文件1的化合物相似，也不能预期具有抗增殖活性的化合物家族也表现出抗转移活性，因为这两种活性意味着不相关的生物学过程。综上，本申请具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审程序中没有修改申请文件，本复审请求审查决定所依据的审查文本与驳回决定所针对的文本相同，即2015年08月24日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文说明书第1-32页、说明书附图第1-4页和说明书摘要；2017年12月12日提交的权利要求第1-25项。
关于专利法第22条第2款和第3款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向专利局提出过申请，并记载在申请日以后（含申请日）公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该款规定，如果发明专利申请请求保护的技术方案与现有技术公开的技术方案实质上相同，两者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题并具有相同的技术效果，则该技术方案不具备新颖性。
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护化合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途，该化合物对应于通式(1)（化合物结构式略）。
对比文件1公开了一种治疗癌症的式I化合物，
其中：Y代表氧、硫或硒原子，优选氧原子，Z代表O、S、Se、NH或基团NR6，其中R6是芳基或任选地经取代的烷基，优选氧原子；R1代表氢原子、任选地经取代的烷基或芳基，
X代表氧、硫或硒原子、基团NH或NR7，其中R7是任选地经取代的烷基或芳基，X优选O或NH；R2代表芳基、任选地经取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基团(-C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰胺基团，或X-R2代表基团P(O)R2'R6'，其中R2'和R6'彼此独立地表示芳基、任选地经取代的烷基、OH、烷氧基或芳氧基，R3和R4彼此独立地代表芳基、任选地经取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺，或替代地R3和R4一起形成式-R3-R4-二价基团，其中-R3-R4-代表任选地经取代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基以及其取代的衍生物优选4-甲氧基苯亚甲基、直链亚烷基如优选亚乙基。R5代表氢原子或基于烃的基团，该基团包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子；优选氧原子（参见权利要求1以及说明书第3页第6行至第4页第3行）；还公开了本发明式（I）化合物可作为治疗癌症（即癌细胞）、预防癌症的药物组合物的活性成分；癌细胞表示具有引起癌症的细胞的典型特征的细胞，例如不受控增殖、永生性、转移潜力、快速生长和高速增殖，以及某些特定形态学特征。癌细胞通常呈肿瘤的形式，但这些细胞可在体内单独存在，或可为不形成肿瘤的癌细胞，例如白血病细胞。癌细胞可与多种类型的癌症相关，包含但不限于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肠癌、乳腺癌、胰脏癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、子宫癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、脑脊髓癌或结直肠癌。本发明医药组合物可用于上文所提到的癌症中的至少一种的治疗（参见第21页第5-25行）；化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移（参见第22页第3-5行）。口服片剂含有至少一种式（1）化合物和各种各样的辅料如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙等（参见第22页第16-25行）。可见，对比文件1公开的上述通式化合物可用于在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。因此，权利要求1的技术方案与该对比文件所公开的技术方案实质上相同并属于同一技术领域，两者解决的技术问题相同，并能产生相同的技术效果，因此权利要求1所要求保护的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
从属权利要求2-3、8进一步限定了Y/Z基团。从属权利要求4进一步限定了X基团。从属权利要求5-6进一步限定了-R3-R4-。从属权利要求7进一步限定R5基团中杂原子的种类。对比文件1还公开了式（I）化合物为Y=Z=O，X优选O或NH，-R3-R4-优选4-甲氧基苯亚甲基、亚乙基，杂原子优选氧原子（参见权利要求1、2）。可见，从属权利要求2-8的附加技术特征已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求2-8也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
从属权利要求9的附加技术特征在于R2a代表氢或卤素原子、碳酸酯或1H-[1,2,3]三唑基；从属权利要求10的附加技术特征在于R3和R4中至少一个为任选取代的糖基。而对于本领域技术人员来说，在设计新化合物时，在主结构不变的情况下，对取代基的类型、位置、个数等要素进行微小的变化从而获得具有更好药理活性的新化合物是药物合成领域中的常规技术手段。即为获得更多含磷杂环化合物用于抗癌症转移，本领域技术人员有动机采用本领域常规取代基对对比文件1所公开的含磷杂环相应位置进行结构改造进而得到本申请的技术方案；此外，基于对比文件1公开的“化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移”，本领域技术人员有动机将与对比文件1公开的化合物相似的本申请的权利要求9-10的化合物也用于抗转移活性，且本申请说明书也并未记载上述化合物带来了任何预料不到的技术效果。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性时，从属权利要求9、10不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
从属权利要求11-14进一步限定了R5。对比文件1还公开了R5选自
其中R14、R15和R16彼此独立地代表氢原子、芳基、任选取代地烷基、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、磺酰胺，或替代地R15和R16一起形成式-R15-R16-二价基团，其中-R15-R16-优选代表亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基或环己基亚甲基，以及其取代的衍生物如4-甲氧基苯亚甲基、直链亚烷基如亚乙基（参见权利要求3）。可见，从属权利要求11-14的通式化合物范围与对比文件1公开的范围相重叠。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求11-14也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
从属权利要求15进一步限定了结构。对比文件1进一步公开了
，其中R1、R2、X如权利要求1所定义，Bn代表苄基（参见权利要求4）。对比文件1公开的通式范围与权利要求15的范围相重叠。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求15也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
权利要求16要求保护如权利要求1-8中任一项所要求的化合物的用途。对此，对比文件1还公开了
其中R1如权利要求1所定义，Bn代表苄基，R19表示氢、芳基或任选取代的烷基（参见权利要求5）。可见，对比文件1公开的上述化合物通式与权利要求16 的化合物通式相重叠，且对比文件1还公开了其可用于癌转移。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求16也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
从属权利要求17对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1已经公开了X优选NH（参见权利要求1）； 即从属权利要求17的附加技术特征已被对比文件1公开，因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，从属权利要求17也不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
从属权利要求18-20对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1进一步公开了X-R2优选NHC(O)R12, 其中R12代表芳基或任选取代的烷基（参见第7页第25-30行）；对比文件1已经公开了R2可选自芳基（参见权利要求1）。即从属权利要求18-19的部分附加技术特征也已被对比文件1公开，而对于从属权利要求18限定的R12代表杂芳基、任选地经取代的环烷基以及从属权利要求19、20限定的R2是杂芳基的技术方案，则是本领域技术人员在对比文件1公开的取代基的教导下，选用任选地经取代的环烷基、杂芳基取代也是本领域技术人员容易想到的，且说明书也并未记载其带来了任何预料不到的技术效果。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性和/或创造性时，从属权利要求18-19也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定，从属权利要求20也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求21要求保护医药组合物在生产用于在患有能够转移的癌症的患者中减少或预防转移出现的药物中的用途。对比文件1公开了口服片剂含有至少一种式（1）化合物和各种各样的辅料如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙等（参见第22页第16-25行）。且如评述权利要求1的理由可知，对比文件1公开的上述通式化合物可用于在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。此外，如前所述，上述权利要求的用途不具备新颖性和/或创造性，因此，权利要求21也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定。
从属权利要求22-23进一步限定了癌症的类型。对比文件1还公开了所治疗癌症类型包括肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤等（参见第21页第15-25行）。因此，乳腺癌的技术方案已经被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求22不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。至于非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤，本领域技术人员在对比文件1公开的用于治疗肺癌、神经母细胞瘤的教导下，将式（1）化合物用于非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤也是显而易见的。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性或创造性的情况下，从属权利要求22-23也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
从属权利要求24-25对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1公开了药学上可接受的载体有丙二醇、聚乙二醇，表面活性剂（参见第23页第16-21行）；对比文件1还公开了本发明药物组合物还可包含一种或多种抗肿瘤药物（即细胞毒性化合物）（参见说明书第21页第25-30行）。因此，当其引用的权利要求不具备新颖性和/或创造性时，从属权利要求24-25也不符合专利法第22条第2款和第3款有关新颖性和/或创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对此，合议组认为：首先，尽管复审请求人提供附件1用以说明对比文件1的发明人在对比文件1的提交日时仍然没有发现对比文件1的化合物具有抗转移活性以及对比文件1的化合物治疗具有转移潜力的癌细胞的内容并不意味该化合物必然表现出抗转移活性。但如前所述，对比文件1不仅公开了权利要求1中的通式（I）化合物，而且还公开了化合物可作为治疗癌症（即癌细胞）、预防癌症的药物组合物的活性成分；化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移。可见，对比文件1的通式（1）化合物不但涉及抗增殖性能还涉及了抗转移的治疗，即对比文件1公开的上述通式化合物可用于在患有能够转移的癌症的患者中减少转移出现且与权利要求1的化合物通式范围相重叠。因此，权利要求1的技术方案与该对比文件所公开的技术方案实质上相同并属于同一技术领域，两者解决的技术问题相同，并能产生相同的技术效果。其次，本申请说明书第224-225段基于本申请第31-32页表2-4记载了“癌细胞迁移的50％降低是在纤连蛋白或玻连蛋白上用浓度低到1到100 nM(SNB75系)的化合物3.48a来获得；癌细胞迁移的50％降低尤其是在纤连蛋白或玻连蛋白上用浓度低到10到100nM的化合物4.2a和5.6d来获得”，可见癌细胞迁移的50％降低是在癌细胞迁移发生后采用化合物所得的结果，因此本申请第31-32页表2-4仅是证明了化合物减少或治疗已经形成的转移的结果，而无法证明减少了出现的（新的）转移的数量，或消除了（新的）转移出现（减少或预防转移出现）。最后，基于对比文件1公开的“化合物的给药剂量依赖于在病人身上是否还发生了转移”，本领域技术人员有动机将与对比文件1公开的化合物相似的本申请的权利要求9-10的化合物也用于抗转移活性。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年04 月24 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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