发明创造名称：一种治疗肥厚性心肌病的药物组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：184220
决定日：2019-07-09
委内编号：1F244611
优先权日：
申请（专利）号：201510178603.5
申请日：2015-04-16
复审请求人：江琴
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：樊婵娟
合议组组长：杜文华
参审员：吕青
国际分类号：A61K31/122,A61K9/08,A61P9/04,A61P9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510178603.5，名称为“一种治疗肥厚性心肌病的药物组合物及其应用”的发明专利申请。申请人为江琴。本申请的申请日为2015年04月16日，公开日为2015年07月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月06日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。驳回决定所依据的文本为申请日2015年04月16日提交的说明书第0001-0019段，说明书摘要和2016年12月16日提交的权利要求1-2。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在制备治疗肥厚性心肌病的药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在制备治疗肥厚性心肌病的药物中的应用，其特征在于：所述的肥厚性心肌病包括左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化。”
驳回决定中指出，对比文件1（CN104262130 A，公开日为2015年01月07日）公开了1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮具有抗肿瘤作用。权利要求1相对于对比文件1公开的技术方案，其区别在于制药用途所涉及的疾病不同。对此，对比文件2（CN101917988A，公开日为2010年12月15日）公开了用于治疗和预防心脏病的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的一种或多种选自式2表示的化合物，或其可药用盐、前体药物、溶剂化物或异构体，所述心脏病选自心脏肥大，说明书还进一步公开了本发明的药物组合物抑制了心肌肥大的发生，从而显示出减少心脏重量和大小的显著效果。对比文件2所公开的化合物与本申请化合物具有类似的母核，结构相似，为了丰富化合物的应用，本领域技术人员有动机将对比文件1所公开的化合物，尝试对比文件2所教导的应用。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。权利要求2的附加技术特征属于肥厚性心肌病的常见类型，因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2同样不具备创造性。
申请人江琴（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年02月09日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了经修改的权利要求书（共1页1项），所述修改涉及将原权利要求1和2合并为新的权利要求1。复审请求人认为：对比文件1公开了1,2,3,4-四氢-1, 2, 5-三羟基-6, 7-二甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽酮具有抗肿瘤作用，但并未公开其具有抗心肌病的药理作用。虽然对比文件2公开的化合物母核与本发明化合物母核类似，但是母核上的5个取代基均不同，因此本领域技术人员基于对比文件2公开的内容是很难确定本发明化合物是否具有治疗和预防心脏病的生物活性。本发明通过异丙肾上腺素造成心肌肥厚模型CWL-168治疗组大鼠全心肥厚指数、左心室心肌肥厚指数和右心室心肌肥厚指数明显减小，因此，权利要求1相对于对比文件1和对比文件2及本领域公知常识的结合是非显而易见的，具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在制备治疗肥厚性心肌病的药物中的应用，其特征在于：所述的肥厚性心肌病包括左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2公开的化合物结构非常接近于权利要求1，并且明确公开了所述心脏病选自心脏肥大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心绞痛和心肌梗塞，并进一步公开了本发明的药物抑制了心肌肥大的发生，显示出减少心脏重量和大小的显著效果，因此权利要求1不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月08日向复审请求人发出复审通知书，由于复审请求人地址更改，合议组于2019年04月15日重新发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于制药用途不同，对比文件1为抗肿瘤，权利要求1为治疗肥厚性心肌病，包括左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化。对此，对比文件2公开了一类可用于治疗和预防心脏病的药物组合物，其中治疗有效量的化合物可选自式2b，所述心脏病选自心脏肥大、心力衰竭…，说明书还进一步公开了现有技术已知基于萘醌的化合物作为抗癌药物已受到广泛关注，而本发明的药物组合物则基于治疗或预防心脏肥大和心力衰竭相关的心脏病进行研究，可知组合物抑制了心肌肥大的发生，从而显示出减少心脏重量和大小的显著效果。通过对取代基的选择和组合可知，通式2b的范围内涵盖了化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，即对比文件2公开了包括1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在内的一类通式化合物2b能扩大萘醌类化合物原有的抗癌作用，进一步用于治疗心肌肥大等心脏疾病。在此基础上，为了丰富化合物的应用，本领域技术人员有动机将对比文件1所公开的化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，通过常规实验验证对比文件2所教导的治疗心肌肥大（即心肌肥厚）等心脏病应用，其效果也是可以预期的，而且左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化也属于肥厚性心肌病的常见类型，是易于选择的。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。复审请求人于2019年05月24日提交了意见陈述书，但未对申请文件进行修改。复审请求人的意见陈述与提出复审请求时提交的意见陈述完全相同，未对复审通知书的审查意见做出回应。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
(1)审查文本的认定
复审请求人在复审请求时提交了经修改的权利要求书（共1项1页），所述修改涉及将原权利要求1和2合并为新的权利要求1。经审查，所述修改符合专利法实施细则第61条第1款以及专利法第33条的有关规定。故本复审决定针对的文本如下：申请日2015年04月16日提交的说明书第0001-0019段，说明书摘要和2018年02月09日提交的权利要求第1项。
(2) 专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请而言，权利要求1请求保护1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在制备治疗肥厚性心肌病的药物中的应用，其特征在于：所述的肥厚性心肌病包括左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化。对比文件1公开了萘醌类化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，并具体公开了其作为抗肿瘤药物进行开发，可以是药物上可接受的任何一种剂型（参见说明书摘要以及第[0020]-[0021]段）。由此可见，对比文件1公开了化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮用于制备抗肿瘤药物的用途。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于制药用途不同，对比文件1为抗肿瘤，权利要求1为治疗肥厚性心肌病，包括左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化，基于上述区别技术特征，确定本申请需要解决的技术问题是提供扩大已知化合物的医药用途。
对此，对比文件2公开了一类可用于治疗和预防心脏病的药物组合物，其中治疗有效量的化合物可选自式2b，如下
其中：R1和R2可选自C1-C6低级烷氧基…；X可选自C(R)…，其中R可各自独立地是氢…；R3、R4、R5、R6、R7和R8可各自独立地氢，羟基…，所述心脏病选自心脏肥大、心力衰竭…（参见权利要求1，8和20），说明书还进一步公开了现有技术已知基于萘醌的化合物作为抗癌药物已受到广泛关注，而本发明的药物组合物则基于治疗或预防心脏肥大和心力衰竭相关的心脏病进行研究，实施例1-3中通过横向主动脉缩窄（即主动脉弓缩窄术，TAC）模型测试化合物降低心脏重量/体重（HW/BW）和心脏重量/胫骨长度（HW/TL）的比率等（所用TAC模型为本领域在体研究心肌肥厚的常规模型，参见文献1：吴立玲等，《心血管病理生理学第2版》，北京大学医学出版社，2009年8月，第72页），结论可知所述组合物抑制了心肌肥大的发生，从而显示出减少心脏重量和大小的显著效果（参见说明书第0014-0015段以及0234段）。
由上，通过对取代基的选择和组合可知，通式2b的范围内涵盖了化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，即对比文件2公开了包括1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮在内的一类通式化合物2b能扩大萘醌类化合物原有的抗癌作用，进一步用于治疗心肌肥大等心脏疾病。在此基础上，为了丰富化合物的应用，本领域技术人员有动机将对比文件1所公开的化合物1,2,3,4-四氢-1,2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，通过常规实验验证对比文件2所教导的治疗心肌肥大（即心肌肥厚）等心脏病应用，其效果也是可以预期的，而且左室肥厚、右室肥厚、心肌纤维化也属于肥厚性心肌病的常见类型（参见文献2：周晓东等，《西京超声诊断科工作手册》，第四军医大学出版社出版，2012年11月，第204页），是易于选择的，本申请中也没有关于治疗具体类型的心肌肥厚具有意料不到的效果的记载。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）复审请求人的意见
对此，合议组认为，对比文件1公开了萘醌化合物1,2,3,4-四氢-1, 2, 5-三羟基-6, 7-二甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽酮具有抗肿瘤作用，而对比文件2认为现有的萘醌类化合物多用于抗癌，并提出了将萘醌类化合物用于治疗或预防心脏肥大和心力衰竭等相关心脏病的新用途，其中所涉及的萘醌类化合物通式2b中即涵盖了化合物1,2,3,4-四氢-1, 2, 5-三羟基-6, 7-二甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽酮。虽然对比文件2中没有明确涉及化合物1,2,3,4-四氢-1, 2, 5-三羟基-6, 7-二甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽酮，但教导了包括其在内的通式化合物具有治疗或预防心肌肥大，减少心脏重量和大小等作用，在此基础上，为了扩大已知化合物的医药应用，本领域技术人员有启示通过常规实验验证通式2b中的具体化合物1,2,3,4-四氢-1, 2, 5-三羟基-6, 7-二甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽酮治疗或预防心肌肥大（肥厚）的作用，其效果也是可以预期的。另外，本申请通过异丙肾上腺素造成心肌肥厚模型，测得治疗组大鼠全心肥厚指数（HW/BW）、左心室心肌肥厚指数和右心室心肌肥厚指数减少，其与对比文件1中使用的TAC模型均是本领域在体研究心肌肥厚的常规模型（参见文献2），其效果在对比文件1的基础上也可预期，并不能证明具有意料不到的技术效果。因此，权利要求1的创造性不予成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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