发明创造名称：环烷基取代的咪唑衍生物
外观设计名称：
决定号：183889
决定日：2019-07-09
委内编号：1F265569
优先权日：2010-03-18
申请（专利）号：201610239073.5
申请日：2011-03-14
复审请求人：第一三共株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨永明
合议组组长：毕雯倩
参审员：尹晓娟
国际分类号：C07D233/64,C07D405/12,C07D413/06,C07D403/06,C07D401/06,C07D401/12,A61K31/4172,A61K31/4178,A61K31/5377,A61K31/454,A61K31/4439,A61P7/02,A61P9/10,A61P11/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术整体上不存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且取得了有益的技术效果，则该发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610239073.5，名称为“环烷基取代的咪唑衍生物”的发明专利申请（下称本申请），申请人为第一三共株式会社，申请日为2011年03月14日，优先权日为2010年03月18日，公开日为2016年07月27日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年07月27日以权利要求1-25不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于分案提交日2016年04月15日提交的权利要求第1-25项，说明书第1-114页（即第[0001]-[0306]段）、说明书附图和说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸，
(2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
(2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯，
(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,
(2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
(2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸，
(2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
(2S)-5-[({[(环己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
(2S)-5-({[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，
和
(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为
(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐。
3.一种药物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
4.一种TAFIa抑制剂，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种血纤蛋白溶解促进剂，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
6.一种用于由血纤蛋白溶解的抑制引起的疾病的预防性或治疗性药，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种用于血栓形成或栓塞或其后遗症的预防性或治疗性药，其中所述血栓形成或栓塞或其后遗症选自：急性冠状动脉综合征；静脉血栓栓塞；外科手术后出现在心血管系统中的血栓形成或栓塞；人工关节置换术后的血栓形成或栓塞；涉及炎症的血管内疾病；外周血管障碍衍生或涉及的疾病；涉及肿瘤的疾病；和血栓或栓子引起的器官障碍，所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的预防性或治疗性药，其中所述血栓形成或栓塞或其后遗症选自：心肌梗塞，稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛；深静脉血栓形成和肺栓塞；血管再生成术、血管成形术、支架植入术或分流手术后出现在心血管系统中的血栓形成或栓塞；膝关节置换术或髋关节置换术后的血栓形成或栓塞；脓毒症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC)；外周动脉闭塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病；固体癌和血癌；肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞。
9.一种用于血栓形成或栓塞的预防性或治疗性药，其中所述血栓形成或栓塞选自：接触体内异物引起的疾病；和血液和体外医学装置之间的接触引起的疾病，所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的预防性或治疗性药，其中所述血栓形成或栓塞是与体内异物的接触引起的疾病，其中所述异物是医学装置。
11.权利要求10的预防性或治疗性药，其中所述医学装置选自：用于关节置换的人工关节、血管导管、人造血液、血液支架和人工瓣膜。
12.权利要求9的预防性或治疗性药，其中所述体外医学装置选自：用于心脏手术的心肺机和用于血液透析的医学装置。
13.一种用于与血栓形成或栓塞相关或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的预防性或治疗性药，其中所述疾病选自：肺病；肾病；肝病；涉及纤维蛋白眼中沉积的眼疾；器官移植或切除术后的器官功能障碍；微血栓引起的微循环障碍；和涉及癌细胞迁移或转移的疾病或症状，所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的预防性或治疗性药，其中所述疾病选自：肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化和慢性栓塞性肺动脉高压；肾小球肾炎、肾梗塞和糖尿病肾炎；肝纤维化、肝炎和肝硬化；和血栓形成的微血管病。
15.权利要求14的预防性或治疗性药，其中所述疾病选自：急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾炎性肾病和急进型肾小球肾炎。
16.一种针对心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的治疗药物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种药用组合物，其含有权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
19.一种注射用药物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种注射用TAFIa抑制剂，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种针对心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的注射用治疗药物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种针对血栓栓塞衍生的疾病的治疗药物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或药学上可接受的盐。
23.一种注射药用组合物，其含有权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.权利要求23的药用组合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
25.一种药用组合物，其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗凝血剂、抗血小板药、涉及血纤蛋白溶解的酶、抗癌药、抗炎药、抗纤维化药物、降血压药、抗肺动脉高压药和免疫抑制药的一种或两种或更多种药物。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN1443173A，公开日2003年09月17日）制备例109公开化合物的区别在于取代基不同：权利要求1化合物在咪唑环1位的取代基为特定立体构型的甲基环己基而非丙基、在NH端的基团为其他取代的羰基基团而非叔丁氧羰基，且权利要求1的化合物具有特定立体构型而对比文件1公开的化合物为外消旋体。基于上述区别技术特征，权利要求1要解决的技术问题为提供具有TAFIa抑制活性的其他咪唑类化合物。此外，对比文件1还公开了包括制备例109公开的化合物在内的具有TAFIa抑制活性的式（I）化合物及其相关取代基的定义，并且指出上述化合物包括其前体药物，适合的前体药物包括式(II)、式(III)的前体药物，式（I）化合物存在两种或多种立体构型，式（IA）化合物为优选的立体构型化合物。本领域技术人员结合对比文件1公开通式相应基团的启示对具体取代基做出选择和替换并对立体构型也做出常规选择，并且采用例如甲基等低级烷基替换H等本领域结构改造惯用手段，能够显而易见地得到权利要求1的技术方案，且根据说明书记载，权利要求1的上述选择和替换并未给技术方案整体带来预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2请求保护的化合物为权利要求1的最后一个化合物，鉴于与权利要求1不具备创造性的相同理由，权利要求2也不具备创造性。（3）权利要求3-25请求保护包含权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或其用途。如前所述，所述化合物相对于对比文件1不具备创造性，而且对比文件1公开了所述化合物具有TAFIa抑制活性和包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂并对其用途做出了具体限定，因此权利要求3-25相对于对比文件1和本领域惯用手段的结合是显而易见的，不具备创造性。（4）申请人的陈述意见不具有说服力：①本申请说明书中并未公开与权利要求1请求保护的声称为实施例15化合物的前药的11个化合物的吸收、分布、代谢、排泄过程相关的任何数据，并且无证据表明这11个化合物进入体内后必然分解为实施例15的化合物并发挥药效，而基于现有技术本领域技术人员也无法预期这11个化合物在体内必然分解为实施例15的化合物并发挥药效，因此，在缺少这11个化合物的体内/体外相关实验数据的前提下，所述化合物是否具有TAFIa酶抑制活性是未知的。②如上所述，本申请并未实际解决技术问题，在此基础上无论对比文件1将R1基团限定为C3-C7环烷基的论述是否错误，无论对比文件1是否明确给出该位点为反式4-甲基环己基的技术启示，在其并未实际解决任何技术问题的前提下，本申请的创造性不能被认可。
申请人第一三共株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月09日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求书。复审请求人认为：（1）本申请的活性实验数据为体外测定，对于前药没有办法采用体外测定，因此未给出这11个化合物的活性数据，但给出了游离胺即实施例15化合物的活性，且本申请所要保护的化合物使用的前药部分属于已知前药部分，它们具有已知的在体内释放游离药物的代谢途径，所以不必要求证明当前权利要求的化合物在体内代谢以释放实施例15的化合物。（2）对比文件1定义R1基团为C3-C7环烷基属于笔误，且对比文件1并未教导该位点为反式4-甲基环己基，而本申请的化合物引入4-甲基取代环己基取得了预料不到的技术效果。因此本申请是非显而易见的，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：化学是实验学科，化合物是否具备某种活性或是否属于前药是难以根据化合物结构预期的，某一基团在特定化合物中属于前药基团并不能认为其在任意化合物中都属于前药基团，况且也并无证据表明所有的酯基、酰胺基在体内都会被水解为相应的游离羧酸/游离胺来发挥药效；本申请缺少请求保护的声称是实施例15活性化合物的前药物的11个化合物的体内/体外实验数据，无法确认本申请解决了技术问题，也就谈不上预料不到的技术效果，因此不论对比文件1公开的将R1基团限定为C3-C7环烷基是否为笔误，是否给出该位点为反式4-甲基环己基的技术启示都不能认可其创造性。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组经合议认为本案事实已经清楚，可以做出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在复审程序中没有修改申请文件，本复审请求审查决定依据的审查文本与驳回文本相同，即：复审请求人于分案提交日2016年04月15日提交的权利要求第1-25项，说明书第1-114页（即第[0001]-[0306]段）、说明书附图和说明书摘要（下称决定文本）。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果发明的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术整体上不存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且取得了有益的技术效果，则该发明具有创造性。
1.权利要求1请求保护一种选自所述11种具体化合物的化合物或其药学上可接受的盐（详见案由部分）。
对比文件1公开了如式(I)的具有TAFIa抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和多晶型，并公开了一系列化合物，例如(±)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(参见对比文件1说明书第4页、制备例109)：
(I) （制备例109的化合物）
权利要求1与对比文件1制备例109的化合物相比，区别在于：①对比文件1制备例109化合物在咪唑环N-1位的基团为丙基、在NH端的基团为叔丁氧羰基，权利要求1化合物与之对应的基团分别为特定立体构型的3-甲基环己基和其他取代的羰基基团；②对比文件1制备例109的化合物为外消旋体，权利要求1的化合物具有特定的2S立体构型。
本申请涉及具有优异的TAFIa抑制活性的新的环烷基取代的咪唑衍生物，提供如式(I)所示具有特定结构的环烷基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐及其药物，具有优异的TAFIa抑制活性，
（I）
其中各基团定义详见说明书第0002-0004、0014-0016段。
本申请公开了参考实施例1-18、实施例1-41，制备并用1HNMR等表征了一系列具体化合物，其中实施例1-14分别制备了5-氨基-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸[式85]、5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式87]、5-氨基-2-{[1-(反式-4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式89]、5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式91]、5-氨基-2-{[1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式92]、(2RS)-5-氨基-2-({1-[(1R,3s,5S)-双环[3.1.0]己烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸[式95]、5-氨基-2-{[1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式97]、5-氨基-2-{[1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式99]、5-氨基-2-{[1-(3-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式100]、5-氨基-2-[(1-环庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸[式101]、5-氨基-2-({1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸[式5-氨基-2-({1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸[式103]102]、2-[(1-金刚烷-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸[式104]、5-氨基-2-{[1-(反式-4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式105]；实施例15制备了(2R)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式108]、(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式109]；实施例24-26分别制备了2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸[式129]、2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸[式132]、2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸[式135]；实施例33制备了5-氨基-2-{[1-(3,3-二甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式152]；实施例34制备了(2R,4S)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式157]和(2S,4S)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式158]；实施例35制备了(2R,4R)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸 [式163]和(2S,4R)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式164]；实施例36-40分别制备了4-(氨基甲基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸盐酸盐[式167]、5-氨基-2-{[1-(顺式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式171]、5-氨基-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸盐酸盐[式174]、5-氨基-2-{[1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式177]和(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物[式178]。
本申请说明书还公开了以实施例15制备的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸为原料，在实施例19-23和27-32中分别制备并表征了本申请权利要求1所列具体化合物。本申请说明书还公开以WO2002/014285（即对比文件1同族申请）中的实施例7的化合物用作对照记为化合物A，通过试验实施例1确定了试验物质的TAFIa酶抑制活性、测试实施例2通过测定血浆凝块溶解的时间评价促进血纤蛋白溶解活性（都以化合物AWO2002/014285中的实施例7的化合物用作对照，结果列于表3、表4和试验实施例3公开了制备的实验物在血栓栓塞大鼠模型中促进血纤蛋白溶解活性的评价，认为本申请化合物表现出优异的TAFIa抑制活性、优异的促进血纤蛋白溶解活性和优异的体内促进血纤蛋白溶解活性，并用作治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的药物。还公开在制备实施例1-6中，分别以实施例1化合物、实施例2化合物、实施例3化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物制备硬胶囊剂、)软胶囊剂、片剂、混悬剂、霜剂和注射剂（参见本申请说明书第0290-0305段、表3和表4）。
基于上述公开内容和区别特征，本申请权利要求1相对于对比文件1解决的技术问题是改进咪唑衍生物TAFIa抑制活性，提供一种更具活性的TAFIa抑制剂。
对比文件1还公开了在式(I)化合物中，X是N或CH，优选CH，n是0-3，R1是a)直链或支链的C1-6烷基，b)直链或支链C1-6链烯基，c)直链或支链C1-6炔基，d)杂环，e)芳族杂环，f)芳基，g)氢，所述基团(a)、(b)和(c)可选地进一步以被C3-7环烷基、芳基、芳族杂 环、杂环、OR11、NR11R12、S(O)pR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、 SO2NR11R12、卤素和NHSO2R11取代，R1可以连接在咪唑环上的任意位置（参见对比文件1说明书第4-5页）。优选的式(I)化合物包括其中咪唑在任意位置被R1取代和在C2或C4位被氨基酸片段取代，特别优选R1连接于咪唑部分的N1的(I)化合物和R1连接于咪唑的C4的式(I)化合物，优选地，R1是芳基、C3-7环烷基、C1-6链烯基或C1-6烷基；更 优选地，R1是芳基、C1-6链烯基或C1-6烷基，更优选地，R1是CF3基团或C1-6烷基，其中所述烷基可选地被C3-7环烷基、芳族杂环、OR11、CO2R11、NR11SO2R12或芳基取代。更优选地，R1是C1-6烷基，可选地被C3-4环烷基或芳基取代。最优选地，R1是C1-3烷基（参见对比文件1说明书第8页）。
由此可见，首先，对比文件1虽然给出了取代基的具体定义范围，特别是R1的具体选择范围和连接于咪唑部分N的具体取代基团，但是R1最原始的定义范围内并没有包括R1可以为C3-7环烷基，只是公开了R1可选地进一步被C3-7环烷基取代；在对比文件1公开的R1优选范围时出现了C3-7环烷基是R1优选项之一，按照本领域技术人员的通常理解，优选的范围通常是从已经存在的范围内挑选出的比原范围更小的范围，然而联系对比文件1公开的上下文内容可知，R1为C3-7环烷基并未存在于R1最初定义的范围内，而且该定义也没有在对比文件1的其他地方再次出现过。因此认为对比文件1没有公开或给出R1为C3-7环烷基的技术启示符合本领域技术人员的通常理解，即使本领域技术人员有动机采用基团替换等本领域结构改造的惯用手段对对比文件1制备例109化合物进行结构修饰，式(I)化合物也不可能在咪唑部分N-1位置上直接连接环烷基，C3-7环烷基仅可连接于选自(a)、(b)和(c)的基团，因为没有证据显示本申请这种改变是本领域技术人员进行结构改造时能够想到的惯用置换手段，因此本申请是非显而易见的。
其次，即使本领域技术人员根据对比文件1公开内容和本领域公知常识，能够选择R1为C3-7环烷基，甚至R1为环己基，但是对比文件1并没有公开或教导R1可被烷基取代，对比文件1没有公开或教导R1为4-甲基环己基，即使甲基等低级烷基替换H属于本领域结构改造的常规手段，但是对比文件1根本没有公开或教导在环己基上的取代选择在4-位和选择反式立体化学，甲基以反式构象在对位取代环己基并连接咪唑部分N1位置上对已知的TAFIa抑制剂咪唑衍生物进行结构修饰所得化合物TAFIa抑制活性IC50值远远小于环己基无甲基取代的非立体化学构型的咪唑衍生物的TAFIa抑制活性IC50值（参见本申请表3实施例编号1、2），因此本申请是非显而易见的。
再次，在本申请说明书公开的化合物的TAFIa抑制活性如表3所示，其中用作对照的化合物A是WO2002014285A的优选的实施例7制备的化合物 ( )-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸，其实就是对比文件1的实施例7制备的化合物，其TAFIa抑制活性IC50值为0.034，大于本申请制备的4-甲基以反式构象在对位取代环己基并连接咪唑部分N-1位置的化合物的TAFIa抑制活性IC50值，特别是远远大于本申请实施例15的15(2S型)化合物的TAFIa抑制活性IC50值0.0078；在促进血纤蛋白溶解活性方面，实施例15的15(2S型)化合物具有12nM的血浆凝块溶解，而化合物A的值为65nM，再次显示实施例15的15(2S型)化合物具有更高活性，而且本领域公知酯类药物和酰胺类药物最常见的代谢是水解反应，酯类药物生成羧酸类化合物和相应的醇，酰胺类药物水解生成相应的羧酸和氨基化化合物（参见：汤光，周士琨编写，《药物制剂化学》，人民卫生出版社，第302-304页，1981年；或徐萍，吴艳芬主编，《药物化学》，北京大学医学出版社，第363-364页，2008年），本申请权利要求1请求保护的11个具体化合物均是以实施例15的15(2S型)化合物为原料制备形成酰胺、酯等前体药物，当其在体内代谢释放实施例15的15(2S型)化合物，显然本申请表3已公开了实施例15的15(2S型)化合物相较于对比文件1的实施例7化合物出乎意料地提升了TAFIa抑制活性。
综上所述，本领域技术人员没有任何动机想到用4-甲基以反式构象取代环己基并连接咪唑部分N-1位置上的方式对已知的TAFIa抑制剂咪唑衍生物进行结构修饰，而且所得的具有2S立体构型的化合物的TAFIa抑制活性得到出乎意料的提升，对比文件1对此没有公开或教导，本申请作为一个整体相对于对比文件1是非显而易见的，因此相对于对比文件1具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
2.在权利要求1相对于对比文件1具有创造性的情况下，从属权利要求2相对于对比文件1也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
3.权利要求3-25请求保护包含权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或其具体用途，将这些权利要求与对比文件1进行对比发现，所述权利要求涉及的化合物都存在上述权利要求1或2所述化合物与对比文件1公开化合物的区别。因此，基于以上对权利要求1所述相同的理由，权利要求3-25相对于对比文件1也具有创造性。
综上所述，权利要求1-25相对于对比文件1具有创造性，驳回决定和前置意见中有关本申请相对于对比文件1不具有创造性的理由不能成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月27日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以上述决定文本为基础继续进行审批程序。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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