发明创造名称：取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
外观设计名称：
决定号：183166
决定日：2019-07-09
委内编号：1F259797
优先权日：2012-09-20
申请（专利）号：201380056016.8
申请日：2013-09-18
复审请求人：坦普尔大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈龙飞
合议组组长：吴通义
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380056016.8，名称为“取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途”的发明专利申请。申请人为坦普尔大学。本申请的申请日为2013年09月18日，优先权日为2012年09月20日，公开日为2015年07月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月18日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-34相对于对比文件3(Discovery of a Clinical Stage Multi-Kinase Inhibitor Sodium (E)-2-{2-Methoxy-5-[(2’,4’,6’-trimethoxystyrylsulfonyl)methyl]phenylamino}-acetate(ON 01910.Na): Synthesis, Structure-Activity Relationship,and Biological Activity. M. V. Ramana Reddy等，J. Med. Chem. 2011, 54, 6254–6276.公开日2011年08月03日) 、对比文件4(Biological evaluation of sulfone derivatives as anti-inflammatory and tumor cells growth inhibitory agents. Shih-Hua Fang 等，. International Immunopharmacology. 6 (2006) 1699–1705,公开日2006年12月31日) 和对比文件2(US2009/0124828A1,公开日2009年5月14日)不具备专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为按照进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本中的说明书摘要；2015年09月14日提交的说明书第[0001]-[0845]段；2017年05月25日提交的权利要求1-34项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I化合物或其盐：
Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)
其中：
Q1是被多至5个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自：
氟；溴；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-R10；[-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1的至少4位是如上所述取代的；
Q2选自取代的或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基，其中多至5个取代基选自：
氟；氯；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-SO2-OH；-O-P(＝O)(OR8)2；-O-R10；[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1和Q2中至少一个用除未经取代的苯基以外的取代基取代；
X选自-S-，-S(＝O)-，-CH(R2)-和-N(-R1-)-；
Y选自-N(-R1)-，-S-和-S(＝O)2-；
R1和R2各自独立地选自H和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R3和R4是H；
R5和R6各自独立地选自H；卤代；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羧基，羧酰胺基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)二烷基氨基，或酰基氨基；
或
R5和R6可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R7选自H；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团；和形成盐的无机阳离子或有机阳离子；
R8选自H和(C1-C7)烃基；
R9选自H和-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7；
R10选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
R11选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
m和n各自独立地是0-2；
z是1-2；
条件是如果X是-S-或-S(＝O)-，那么Y是-N(-R1)-。
2. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中Q2是经取代的。
3. 根据权利要求2的化合物或其盐，其中X是-N(-R1-)-或-CH(R2)-；和Y是-S(＝O)2-。
4. 根据权利要求3的化合物或其盐，其中Q1具有至少一个取代基，其是氟或-O-R10。
5. 根据权利要求3的化合物或其盐，其中Q2具有至少一个选自下述的取代基：氯；-O-R10；-NR10R11；和[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z。
6. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Q2具有至少一个选自下述的取代基：氯；-O-R10；-NR10R11；和[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z。
7. 根据权利要求6的化合物或其盐，其中Q2是在其4-位具有取代基的苯基。
8. 根据权利要求7的化合物或其盐，其中Q1是在2-、4-和6-位被(C1-C3)烷氧基取代的苯基，和Q2是在至少4-位被-O-R10或-NR10R11取代的苯基。
9. 根据权利要求8的化合物或其盐，其中Q2是在4-位被-O-R10或-NR10R11取代的和在3-位被-NR10R11、-O-R10或-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z取代的苯基。
10. 根据权利要求1的化合物，选自：
4-氯苄基-4-氟苯乙基硫烷；
1-氯-4-(((4-氟苯乙基)磺酰基)甲基)苯；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯胺；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯酚；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲酯；
2,2'-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)丙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-苯乙酸；
2-(4-氟苯基)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-(4-氯苯基)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-3-苯基丙酸；
2-环丙基-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸；
N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺酰胺；
1,3,5-三甲氧基-2-(2-((4-甲氧基苄基)磺酰基)乙基)苯；
及其盐。
11. 根据权利要求10的化合物，其中所述化合物选自：
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯胺；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯酚；
N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)丙酰胺；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲酯；
1,3,5-三甲氧基-2-(2-((4-甲氧基苄基)磺酰基)乙基)苯；
及其盐。
12. 根据权利要求11的化合物，其中所述化合物是2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸或其盐。
13. 根据权利要求1的化合物，选自：
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺酰胺；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)硫基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
及其盐。
14. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述化合物具有式Ia：
所述方法包括：
将式AA化合物：
与式BB化合物反应：
以产生在反应混合物中的式Ia化合物或其盐，和任选地从反应混合物分离式Ia化合物或其盐，其中Q1，Q2，R3，和R4如权利要求1中所定义，和L是选自Cl、Br和I离去基团。
15. 权利要求14的方法，其中反应在碱存在下发生。
16. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述化合物具有式Ib：
所述方法包括：
氧化式Ia化合物：
以产生在反应混合物中的式Ib化合物或其盐，和任选地从反应混合物分离化合物式Ib或其盐，其中Q1，Q2，R3，和R4如权利要求1中所定义。
17. 权利要求16的方法，其中反应在酸和过氧化物存在下发生。
18. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述化合物具有式Id：
所述方法包括：
将式EE化合物：
与式FF化合物反应：
以产生在反应混合物中的式Id化合物或其盐，和任选地从反应混合物分离式Id化合物或其盐，其中Q1，Q2，R3，和R4如权利要求1中所定义，和L是选自Cl，Br和I的离去基团。
19. 权利要求18的方法，其中反应在碱存在下发生。
20. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述化合物具有式If；
所述方法包括：
反应式Ie化合物：
以产生在反应混合物中的式If化合物或其盐，和任选地从反应混合物分离式If化合物或其盐，其中X，Y，Q1，Q2，R3，和R4如权利要求1中所定义。
21. 权利要求20的方法，其中反应在铂、铑、拉尼镍或钯催化剂中至少一种存在下发生。
22. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述化合物具有式Ii：
所述方法包括：
反应式Ih化合物：
以产生在反应混合物中的式Ii化合物或其盐，和任选地从反应混合物分离式Ii化合物或其盐，其中X，Y，Q1，R3，R4，R5，R6，R7，R9，m，n和z如权利要求1中所定义。
23. 权利要求22的方法，其中反应在碱和化合物L-CH2-(C＝O)-O-(C1-C6-烷基)存在下发生，其中L是卤素。
24. 药物组合物，包含药学上可接受的载体和根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25. 根据权利要求24的药物组合物，其中所述化合物选自：
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺酰胺；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)硫基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
及其药学上可接受的盐。
26. 药物组合物，包含药学上可接受的载体和根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐。
27. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗细胞增殖障碍。
28. 根据权利要求27的用途，其中所述化合物是2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸，或其药学上可接受的盐。
29. 根据权利要求27的用途，其中所述化合物选自：
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺酰胺；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)硫基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯酚；
及其药学上可接受的盐。
30. 根据权利要求27的用途，其中所述细胞增殖障碍是癌症。
31. 根据权利要求30的用途，其中所述细胞增殖障碍是选自下述的癌症：卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤癌；脑癌；和白血病。
32. 化合物4-(2-((4-氯苄基)磺酰基)乙基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
33. 药物组合物，包含药学上可接受的载体和根据权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐。
34. 根据权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗细胞增殖障碍。 ”。
申请人坦普尔大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月03日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了修改的权利要求书共34项以及参考文献1-6，对权利要求修改为仅将权利要求1的 Q2的杂芳基取值删除。复审请求人认为：(1) 对比文件4化合物3在烷烃链上增加不溶的二丙二酸甲酯基团，这使得其更加不溶于水。在化合物3和其它化合物的细胞毒性测试，完全没有提及溶解度参数。化合物3的最高效能经测为20μM，这实际上应视为在体内评价中无活性。(2) 本申请所要求保护的化合物与对比文件3的结构差异导致了稳定性改善且易于合成。本发明的权利要求1化合物的合成比对比文件3的两种几何异构体都更容易，这又带来额外的优势。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 式I化合物或其盐：
Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)
其中：
Q1是被多至5个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自：
氟；溴；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-R10；[-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1的至少4位是如上所述取代的；
Q2选自取代的或未经取代的芳基，其中多至5个取代基选自：
氟；氯；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-SO2-OH；-O-P(＝O)(OR8)2；-O-R10；[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1和Q2中至少一个用除未经取代的苯基以外的取代基取代；
X选自-S-，-S(＝O)-，-CH(R2)-和-N(-R1-)-；
Y选自-N(-R1)-，-S-和-S(＝O)2-；
R1和R2各自独立地选自H和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R3和R4是H；
R5和R6各自独立地选自H；卤代；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羧基，羧酰胺基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)二烷基氨基，或酰基氨基；
或
R5和R6可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R7选自H；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团；和形成盐的无机阳离子或有机阳离子；
R8选自H和(C1-C7)烃基；
R9选自H和-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7；
R10选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
R11选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
m和n各自独立地是0-2；
z是1-2；
条件是如果X是-S-或-S(＝O)-，那么Y是-N(-R1)-。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03 月15 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-34相对于对比文件3、对比文件4、对比文件2不具备专利法第22条第3款有关创造性的规定。
复审请求人于2019 年06 月28 日提交了与提出复审请求时相同的意见陈述书，未修改申请文件，请求人认为本领域技术人员没有动机将对比文件4化合物3在烷烃链上的二丙二酸甲酯基团抛弃。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年09月03日提交了修改的权利要求第1-34项。本复审决定所针对的审查文本是按照进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本中的说明书摘要，2015年09月14日提交的说明书第[0001]-[0845]段；2018年09月03日提交的权利要求1-34项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护式I化合物或其盐。对比文件3公开了以下化合物ON01910.Na 具有抗癌活性(参见摘要)。
在对比文件3的所公开的化合物中，两个苯环相当于该权利要求中式I化合物Q1和Q2；磺酰基相当于式I化合物的Y；磺酰基与右侧苯环之间的-CH2-相当于式I化合物的X。该权利要求与对比文件3公开的技术方案相比较区别特征为：(1)该权利要求化合物中Y和左侧苯环之间的两碳原子的键为单键，而对比文件3中化合物相应位置的键为双键。(2)该权利要求中的苯环上的取代基与对比文件3有所不同。
根据本申请说明的记载，本发明涉及取代的烷基的二芳基衍生物、制备方法和用途，式I化合物可用于治疗细胞增殖障碍，实施例1-38为具体化合物的制备，实施例39为癌细胞测试，其中表2提供了实施例2-38化合物的IC50 (K562、DU145)值。本申请实施例21化合物显示IC50 为0.04μM(K562)和0.15μM (DU145)，而在相同细胞系中对比文件3化合物ON01910.Na显示IC50 0.0075 μM和0.08 μM。由此可见，本申请的实施例化合物21的抗癌活性要比对比文件3中的化合物低。
基于以上区别特征，该权利要求请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种不同的抗癌化合物。
对于区别特征(1)，对比文件4公开了芳基磺酰基化合物3
具有抗癌活性(参见摘要和图1)。由此可见，对比文件4公开了与对比文件3中结构相类似的二芳基磺酰基化合物，并且该化合物中磺酰基和苯环之间的两碳原子的键为单键。因此，对比文件4公开了在二芳基磺酰基化合物中相同位置为单键同样具有抗癌活性的技术启示。在对比文件4公开的技术启示的教导下本领域技术人员有动机将对比文件3中双键改造为单键。此外，在药物设计学中，双键和单键均为两杂环间的常见连接基团（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第83页，1999年），在本领域公知常识的教导下本领域技术人员出于药物设计中对于结合力、连接基团转动性、生物活性等因素的考虑，有动机将对比文件3中双键改造为单键，由于连接基团位于分子内部一般不会改变母核的活性，本领域技术人员可预期对比文件3中双键改造为单键后仍保持抗癌活性。
对于区别特征(2)，该权利要求中的取代基团以及对比文件中的甲氧基基团均是本领域技术人员在对于化合物母核结构进行改造时所采用的常规基团，并且本申请的取代基并未产生预料不到的技术效果。
当权利要求1化合物中Y为非磺酰基，X为非烷基-CH2-时，与对比文件3的区别还在于两苯环之前的X和Y不同，但是X、Y基团皆为本领域的常见连接基团，不会使得母核结构产生较大影响，属于本领域的常规选择，不具有预料不到的技术效果。
当权利要求1中的活性化合物为非盐形式时，该权利要求与对比文件3公开的技术方案相比较进一步的区别还在于限定了活性化合物为非盐形式，由于活性化合物的结构未变将化合物的盐替换为非盐形式是本领域技术人员的常规选择。
综上所述，对于本领域技术人员而言，在对比文件3、4的基础上结合本领域的普通技术知识和常规选择获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求2-12对于权利要求1的化合物或其盐作了进一步限定。其中权利要求12化合物是2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸或其盐，其与对比文件3的化合物的区别仅在于用单键替换双键。对于其他具体化合物，用常见的取代基团对于化合物进行结构修饰是本领域技术人员的常规技术手段。因此，在上述权利要求所引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-12不具备创造性。
权利要求13进一步限定权利要求1的化合物是2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺酰胺；4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)硫基)甲基)-2-甲氧基苯酚；4-(((3,4-二甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯酚及其盐，即说明书实施例36-38的化合物及其盐，其与对比文件3的化合物的区别在于两苯环之前的X和Y不同、用单键替换双键以及苯环上的取代基不同，而根据说明书表2对IC50的记载可知，此外，本申请实施例36-38化合物显示最小IC50 为2.5μM(K562)和15μM (DU145)，而在相同细胞系中对比文件3化合物ON01910.Na显示IC50 0.0075 μM和0.08 μM。由此可见，本申请的化合物36-38的抗癌活性要比对比文件3中的化合物低，并没有预料不到的技术效果，同前述相同的道理，该权利要求所引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求13不具备创造性。
权利要求14请求保护制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法。在该权利要求所引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求与对比文件1公开的技术方案相比较进一步的区别在于限定了制备方法。对比文件2公开了如下制备方法(参见说明书第[0219]段):
由此可见，对比文件2公开了巯基取代溴的反应。虽然对比文件2的制备方法中的化合物存在羰基，但是该羰基并不参与相关的化学反应步骤。因此，本领域技术人员在从对比文件获得技术启示的过程中并不会受到该羰基的影响。即对比文件2公开了与该权利要求相同的取代反应。从反应混合物中分离产物也是本领域技术人员的常规技术手段。因此，对于本领域技术人员而言权利要求14请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求14不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求15对于方法作了进一步限定。对比文件2公开了取代反应是在氢氧化钠的存在下进行。因此，该权利要求所引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求也不具备创造性。
权利要求16请求保护制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法。在该权利要求所引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求与对比文件1公开的技术方案相比较进一步的区别在于限定了制备方法。对比文件2公开了如下制备方法(参见说明书第[0219]段):
由此可见，对比文件2公开了硫醚键氧化为磺酰基的反应。虽然对比文件2的制备方法中的化合物存在羰基，但是该羰基并不参与相关的化学反应步骤。因此，本领域技术人员在从对比文件获得技术启示的过程中并不会受到该羰基的影响。即对比文件2公开了与该权利要求相同的氧化反应。从反应混合物中分离产物也是本领域技术人员的常规技术手段。因此，对于本领域技术人员而言权利要求16请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求16不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求17对于方法作了进一步限定。对比文件2公开了氧化反应在过氧化氢和乙酸存在下进行。因此，该权利要求所引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求也不具备创造性。
权利要求18-23保护了权利要求1的式I化合物或其盐的制备方法。均涉及常见的离去基团参与的取代反应以及常见还原反应。在对比文件2公开了上述制备方法的基础上，本领域技术人员能够对于常见反应方法进行常规选择。因此，对于本领域技术人员而言权利要求18-23请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求18-23不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求24请求保护一种药物组合物。在该权利要求所引用的化合物不具备创造性的基础上，该权利要求与对比文件3公开的技术方案相比较进一步的区别在于限定了药物组合物中还包含载体。在药物组合物中包含载体是本领域技术人员的常规技术手段。因此，对于本领域技术人员而言权利要求24请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求24不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求25-26对于药物组合物作了进一步限定。用常见的取代基团对于化合物进行结构修饰是本领域技术人员的常规技术手段。因此，在该权利要求所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求25-26不具备创造性。
权利要求27请求保护根据权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗细胞增殖障碍。该权利要求所引用的产品权利要求不具备创造性的基础上，对比文件3还公开了其化合物具有抗癌活性。因此，对于本领域技术人员而言权利要求27请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求27不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求28-31对于用途作了进一步限定。用常见的取代基团对于化合物进行结构修饰是本领域技术人员的常规技术手段。因此，在该权利要求所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求28-31不具备创造性。
权利要求32请求保护化合物4-(2-((4-氯苄基)磺酰基)乙基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。对比文件3公开了化合物ON01910.Na具有抗癌活性(参见摘要)。该权利要求与对比文件3公开的技术方案相比较区别特征为：(1)该权利要求化合物中磺酰基和苯环之间的两碳原子的键为单键，而对比文件3中的为双键。(2)该权利要求中的苯环上的取代基与对比文件3有所不同。基于以上区别特征，该权利要求请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种不同的抗癌化合物。参见上述权利要求的评述可知，在对比文件3、4的基础上结合本领域的普通技术知识和常规选择获得权利要求32请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求32不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求33请求保护一种药物组合物。在该权利要求所引用的化合物不具备创造性的基础上，该权利要求与对比文件3公开的技术方案相比较进一步的区别在于限定了药物组合物中还包含载体。在药物组合物中包含载体是本领域技术人员的常规技术手段。因此，对于本领域技术人员而言权利要求33请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求33不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求34请求保护根据权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该权利要求所引用的产品权利要求不具备创造性的基础上，对比文件3还公开了其化合物具有抗癌活性。因此，对于本领域技术人员而言权利要求34请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求34不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
对复审请求人的意见陈述，合议组认为：(1) 在药物设计学中，双键和单键均为两杂环间的常见连接基团（例如可参见《药物设计学》，高等教育出版社，仇缀百主编，第83页，1999年），在本领域公知常识的教导下本领域技术人员出于药物设计中对于结合力、连接基团转动性、生物活性等因素的考虑，有动机将对比文件3中双键改造为单键，由于连接基团位于分子内部一般不会改变母核的活性，本领域技术人员可预期对比文件3中双键改造为单键后仍保持抗癌活性。引入对比文件4是因为对比文件4同样公开了与对比文件3中结构相类似的二芳基磺酰基化合物，并且该化合物中磺酰基和苯环之间的两碳原子的键为单键，这与公知常识的教导一致，因此，对比文件4公开了在二芳基磺酰基化合物中相同位置为单键同样具有抗癌活性的技术启示，在对比文件4公开的技术启示的教导下本领域技术人员有动机将对比文件3中双键改造为单键。况且，没有证据表明对比文件4化合物3在烷烃链上的二丙二酸甲酯基团对于其抗癌活性是必不可少的，本领域技术人员可认为是取代基的常规修饰。此外，本申请说明书中也仅是对于化合物的体外细胞效果进行了评价，并没有记载化合物的体内评价，因此，不能够证明本申请的化合物在体内产生了更优的治疗效果。对于合成容易性和异构体优势性方面，对比文件4通过实验证明了单键结构的二芳基磺酰基化合物同样能够产生抗癌活性。因此，在对比文件4的教导下，本领域技术人员容易想到双键结构并不是二芳基磺酰基化合物产生抗癌活性的必要结构。(2)请求人认为本申请的化合物与对比文件3的化合物相比稳定性更高。然而，在本申请的说明书并未记载并验证本申请化合物具有改善的稳定性，请求人的意见陈述中也未提供相关的实验数据能够证明本申请的化合物具有更高的稳定性。由于不存在能够证明本申请的化合物在稳定性方面具有优势的有效实验数据，因此请求人所声称的稳定效果在原始说明书中并不能得到确认。即便考虑上述效果，将对比文件3中的二芳基磺酰基化合物中的双键替换为单键仅是本领域技术人员基于药物分子设计的常规选择，上述效果也是可以合理预期的。此外，本申请实施例21化合物显示IC50 为0.04μM(K562)和0.15μM (DU145)，而在相同细胞系中对比文件3化合物ON01910.Na显示IC50 0.0075 μM和0.08 μM。由此可见，本申请的化合物21的抗癌活性要比对比文件3中的化合物低，因此在抗癌活性方面本申请中的单键化合物并没有产生预料不到的技术效果。请求人提供的参考文献1-4和6无法确定是否属于公开出版物，无法确定公开时间，参考文献5公开时间在本申请的申请日之后，不能说明现有技术的水平，基于以上理由，请求人提供的参考文献1-6不能够证明本申请的权利要求具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
