发明创造名称：体外培养胚胎的自动化监控
外观设计名称：
决定号：183417
决定日：2019-07-08
委内编号：1F245922
优先权日：
申请（专利）号：201380055588.4
申请日：2013-08-29
复审请求人：尤尼森斯繁殖技术公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李肖蕖
合议组组长：王慧梅
参审员：潘俊宇
国际分类号：C12N5/073，G06K9/00，C12N5/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第5条第1款，专利法第22条第3款
决定要点
：由于人胚胎的工业或商业目的的应用，与社会公德相违背，如果发明创造的实施有赖于人胚胎干细胞，则该发明创造属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380055588.4，名称为“体外培养胚胎的自动化监控”的发明专利申请。申请人为尤尼森斯繁殖技术公司。本申请的申请日为2013年08月29日，最早优先权日为2012年08月30日，公开日为2015年07月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月17日以权利要求1-47不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请，驳回决定所依据的文本为2015年04月23日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-318段（即第1-35页）、说明书附图图1-图14（即第1-14页）、说明书摘要和摘要附图，以及2017年08月22日提交的权利要求第1-47项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法，所述方法包含以下步骤：
a)获得包含与第一组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第一数据集，
b)获得包含与第二组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第二数据集，
c)通过从所述第一数据集和或第二数据集中剔除形态动力学参数异常值来修正所述第一数据集及所述第二数据集，
d)计算来自所述修正的第一数据集的特定形态动力学参数与来自所述修正的第二数据集的对应的形态动力学参数之间的差异，
e)监测所述的形态动力学差异，进而检测出所述第一组胚胎及所述第二组胚胎的发育条件的变化，以及还包含当形态动力学差异高出预定义水平时发出警告。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的步骤c)是任选的。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的步骤c)是非任选的。
4. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二数据集包含最新的胚胎数据。
5. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中重复所述步骤a)-d)并且连续地用最新的胚胎数据更新所述第二数据集。
6. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二数据集包含选自特定时间段或选自预定义数量的最新的胚胎的最新的胚胎数据。
7. 根据以上权利要求任一项所述的方法，其中所述预定义水平被确定为高出来自所述第一数据集的一个或多个形态动力学参数的标准偏差的预定义水平。
8. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中重复所述步骤a)-d)， 从而连续地测量发育条件。
9. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数异常值中至少一个被定义成相对异常值。
10. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数异常值中至少一个被定义成绝对异常值。
11. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，还包含监测所剔除的异常值的数目的步骤。
12. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中将所述形态动力学参数异常值从所述数据集中排除。
13. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中将具有一个或多个形态动力学参数异常值的胚胎的所有形态动力学参数从所述数据集中排除。
14. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二组胚胎是所述第一组胚胎的子集以使所述第二数据集是所述第一数据集的子集。
15. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中将所述第二组胚胎选作最新的胚胎，例如预定义数量的胚胎作为最新的胚胎，例如来自预定义时间段例如预定义小时数、预定义天数、预定义周数或预定义月数的最新的胚胎。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中将所述预定义数量的胚胎或预定义时间段被确定为用户输入。
17. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数选自以下的群组：
-卵裂到n卵裂球胚胎的时间，tn，其中n＝{1,…,8}，
-细胞周期的持续时间cc1、cc2、cc2b、cc3、cc2_3及cc4，
-同步性s2、s3、s3a、s3b及s3c，
-在特定的预定义时间点时的卵裂球数，
-细胞和/或细胞器移动的发生时间、程度或持续时间，
-这些形态动力学参数的任意组合。
18. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，还包含计算所述形态动力学参数的运行平均值或运行中值的步骤。
19. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，还包含计算所述形态动力学参数的平均(均)值、中值、方差值和/或标准差值的步骤。
20. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中以下是一个形态动力学参数：
其中i＝{1,2,3,4}，ccim是cci的平均值或中值，以及cciv是cci的方差。
21. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中胚胎的至少一个形态动力学参数通过以下步骤来建立：获得与观察期期间胚胎发育相关的多个特征的值和通过以预定义的方式组合所获得值与所述多个特征的对应参照值之间的差异来确定所述至少一个形态动力学参数的值。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述参照值是从针对至少一个参照胚胎所获得的所述多个特征的值确定的。
23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中组合所述所获得值与所述参照值之间的差异的所述步骤考虑到与每个所述参照值相关的加权值。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述加权值是从针对具有已知的发育潜力的多个参照胚胎所获得的所述多个特征的值以统计学的方式确定的。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述加权值是从针对所述多个参照胚胎所获得的值的方差确定的。
26. 根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数表示对胚胎的形态学发育的规律性的度量。
27. 根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述多个特征包含胚胎的多个细胞周期持续时间，cci。
28. 根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述多个特征包含胚胎随后的细胞分裂之间的多个时间差，Δtj。
29. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数中至少一个基于广义不规则变量GIV，所述GIV根据以下确定：
其中cci是胚胎的一系列细胞周期持续时间，ccim是在参照群体的胚胎中所观察到的对应系列的平均细胞周期持续时间，cciv是在所述参照群体中所观察到的对应系列的各自细胞周期持续时间的方差值，以及n是构成所述细胞周期持续时间系列的细胞周期持续时间的数目。
30. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述形态动力学参数中至少一个基于广义时间变量GTV，所述GTV根据以下确定：
其中Δtj是胚胎的一系列随后的细胞分裂的时间差，Δtjm是在参照群体的胚胎中所观察到的对应系列的平均值，Δtjv是在所述参照群体中所观察到的对应系列的随后的细胞分裂的各自时间差的方差，以及k是构成该系列的时间差的数目。
31. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中形态动力学参数异常值选自以下组群：从1细胞直接卵裂至3细胞且cc2<>
32. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中短周期胚胎(SCC)和/或长周期胚胎(LCC)被定义成具有形态动力学参数异常值的胚胎。
33. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一组胚胎和/或第二组胚胎是已在一组特定条件下受精、保存和/或培养的胚胎。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述第一组胚胎已在不同于所 述第二组胚胎的一组条件下受精。
35. 根据权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述条件选自以下组群：受精治疗的类型、保存诸如冷冻保存、培养温度、培养基类型、特定培养箱、特定治疗诸如激素治疗、激素治疗、抽吸、雄性因子、特定培养箱、培养温度、培养基类型、油类型、PGD治疗、移植、冷冻保存、解冻、培养箱外时间、受精治疗次数。
36. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二组胚胎是经特定人员处理的胚胎。
37. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二组胚胎是来源于预定义的胚胎供体的胚胎。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中所述预定义的胚胎供体选自以下组群：比预定义年龄更年轻或更年长的个体、在特定治疗或刺激方案中的胚胎供体、在特定的受精治疗中的胚胎供体、具有特定诊断诸如遗传性染色体疾病、Hiv、Hep、PCO的胚胎供体、当前或过去暴露于辐射或有害化学物质的个体、当前或过去使用药物的个体、具有比预定义水平更高或更低的BMI的个体、吸烟者、非吸烟者、具有正常或异常月经周期的个体。
39. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一组胚胎选自所有着床胚胎、结局已知的着床胚胎、导致了继续妊娠、活生儿、胎儿心搏(FHB)、和/或胎囊的着床胚胎。
40. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二组胚胎选自以下组群：
a)所有受精胚胎，
b)已被选择用于冷冻或移植的胚胎，
c)已被选择用于移植的胚胎，
d)已被有资格的胚胎学家归类为“良好质量胚胎”(GQE)的胚胎，
e)已着床的胚胎。
41. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中通过图像采集监测所 述胚胎，例如每小时图像采集至少一次，例如每半小时图像采集至少一次，例如每二十分钟图像采集至少一次，例如每十五分钟图像采集至少一次，例如每十分钟图像采集至少一次，例如每五分钟图像采集至少一次，例如每两分钟图像采集至少一次，例如每分钟图像采集至少一次。
42. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述胚胎是借助于延时显微镜设备监测的。
43. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述胚胎已体外受精。
44. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述胚胎是在培养箱中培养和/或监测的。
45. 根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述胚胎是人胚胎。
46. 一种用于确定胚胎质量的系统，其包含用于实施权利要求1至45中任一项的步骤的装置。
47. 一种计算机，其包含构成实施权利要求1至45所述的方法的装置的计算机代码部分。”
驳回决定的具体理由是：权利要求1请求保护一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法。对比文件1（CN1675354A，公开日期：2005年09月28日）公开了一种体外受精方法，并具体公开了一种用于体外制备哺乳动物前期胚胎的系统（参见说明书第25页第1-4段，第36页第3段，第38页第1-4段）。该系统包含显微镜并连接一个照相机，可以对所述照相机进行调节从而获取细胞或细胞培养物的图像。系统每个驻留室的氧压和压力可以通过计算机扫描所述室或所述气密箱体中的胚胎图像来进行控制，所述图像是通过照相机摄取的。可以将所述图像与预先贮存的一系列图像进行比较，所述预先贮存的图像几乎共同构成了一部由不同发育途径组成的电影，所述途径包括产生质量好的、质量适中的、质量差的胚泡和/或干细胞和/或干细胞和/或干细胞系的途径和导致细胞死亡的途径（第一数据）。预先贮存的图像通过计算机程序连接成包括培养条件的信息。通过将培养物中的配子或细胞的图像（第二数据）与预先贮存起来的图像进行比较可以由计算机程序确定是否需要调整培养条件以便获得最好质量或预定质量的胚泡、干细胞或干细胞系，并在监控屏上的诸如闪烁或高亮度的指示器显示何时计算机程序发现需要进行培养条件的调整。可以手工或自动调整包括例如温度和氧压在内的培养条件。胚胎的质量等级可以由诸如细胞数目、细胞匀整性(尺寸的匀整性)和裂殖程度等因素决定的，尤其胚泡中的细胞总数也是质量等级。在IVF实验室中于显微镜下观察到的胚胎质量能够比较合理地预测通过移入胚胎而导致妊娠的机会。本申请权利要求1同对比文件1公开的内容相比，区别在于：本申请采用形态动力学参数进行胚胎发育条件的检测，对比文件1采用图像比较的方式进行培养条件的调节，而且本申请涉及多个胚胎的检测。根据上述区别技术特征，权利要求1所要解决的技术问题是将时差成像用于评估胚胎动力学参数的方法。对比文件2（CN102576027A，公开日期：2012年07月11日）公开了一种成像并评估胚胎等细胞发育状况的方法，其中具体公开了（参见权利要求1-37、说明书第9-11页第0089-0099段）：测量胚胎的细胞参数以获得细胞参数测量结果，用所述结果评估胚胎的发育潜力，其中细胞参数是通过时差显微术测量的，细胞参数包括细胞分裂事件的持续时间、胞质分裂1和胞质分裂2之间的时间间隔等（即形态动力学参数）；通过显微镜获取数码图像，将图像储存于计算机，通过图像比较预测细胞运动和分裂。即对比文件2给出了将显微镜成像用于细胞动力学参数测定的技术启示。而多个胚胎的检测是基于单个胚胎的基础上进行的，其原理上相同，且根据生产操作及成本的需要对多个胚胎进行同时监测并因此获得一个数据集是常规的手段。本领域技术人员为了有效调节胚胎培养条件获得质量良好的胚胎，对数据集中的异常值进行修正是容易做到的。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对异常值的修订步骤是否为任选，为相对异常或绝对异常并从数据集中排除都是容易做到的，因此权利要求2-3，8-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求4-6的附加技术特征其已经被对比文件1公开（参见说明书第38页第2-3段，第39页1-2段），因此权利要求4-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。以数据参数的标准偏差来设定预定义标准是本领域常规操作，因此权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。为了验证以参数比较确定的胚胎质量指导胚胎培养条件的变化是否适当可行，本领域技术人员从预先贮存信息对应的胚胎组中选取一部分作为被测样品进行验证是容易想到的，因此权利要求14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了当细胞培养后启动该程序，可手动键入细胞的发育阶段来启动环境控制程序（参见说明书第39页第2段），从而将预定的数量或时间的胚胎作为被测定胚胎获取其参数值是容易做到的，因此权利要求15-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了裂球数、胚胎卵裂的时间等可拥有评价胚胎的质量（参见说明书第25页第1段、第26页第1段），而细胞周期的持续时间等也是本领域内用于胚胎质量评价的常用参数。至于参数的选取和取值，本领域技术人员根据自身实验目的，基于现有技术，很容易获得，因此权利要求17-32不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于对比文件1公开的内容，本领域技术人员基于自身实验目的选取合适的胚胎进行尝试是容易做到的，因此权利要求33-40也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求41-45的附加技术特征或被对比文件1公开或是本领域常规使用的，因此权利要求41-45也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于权利要求1-45的评述，当权利要求1-45涉及的体外胚胎发育条件的检测方法不具备创造性时，其涉及的检测系统及设备同样不具备创造性，因此，权利要求46-47也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人尤尼森斯繁殖技术公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月02日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了经修改的权利要求书全文替换页（共6页47项），其中所作修改在于：将权利要求1步骤d) 中的“第一数据集的特定形态动力学参数”修改为“第一数据集的特定形态动力学参数的平均特征”，将“第二数据集的对应的形态动力学参数”修改为“第二数据集的对应的形态动力学参数的平均特征”。复审请求人认为：对比文件1本身的目的在于改善针对哺乳动物卵母细胞和胚胎的培养条件，采用的具体手段是改变氧压，没有教导检测培养条件中的变化/异常，其发明构思在于，发现“与一组胚胎发育相关的形态动力学参数”的统计学变化——即与一组胚胎发育相关的形态动力学参数的平均特征的差异——可用来指示培养条件的变化/异常；该变化可能是积极的变化，也可能是消极的变化（即异常，触发警报）。根据对比文件1所公开的内容至多能想到的也仅是将多个培养细胞逐一与预贮存图像进行比较，从而改善各培养细胞的质量。本发明通过统计学参数分析，比较第一和第二数据集的平均特征，能够预警并调整培养条件。对比文件2也不能弥补对比文件1的缺陷。因此本申请具备创造性。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法，所述方法包含以下步骤：
a)获得包含与第一组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第一数据集，
b)获得包含与第二组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第二数据集，
c)通过从所述第一数据集和或第二数据集中剔除形态动力学参数异常值来修正所述第一数据集及所述第二数据集，
d)计算来自所述修正的第一数据集的特定形态动力学参数的平均特征与来自所述修正的第二数据集的对应的形态动力学参数的平均特征之间的差异，
e)监测所述的形态动力学差异，进而检测出所述第一组胚胎及所述第二组胚胎的发育条件的变化，以及还包含当形态动力学差异高出预定义水平时发出警告。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）复审请求人指出对比文件1是在培养阶段主动改变氧压，从而改善所培养细胞的质量。然而，对比文件1公开了通过将培养物中的配子或细胞的图像（第二数据集）与预先贮存起来的图像进行比较可以由计算机程序确定是否需要调整培养条件以便获得最好质量或预定质量的胚泡、干细胞或干细胞系。即对比文件1明确公开了通过与预先设置的数据相比较来确定细胞培养状态进而确定是否需要调整培养条件，与本申请的思路相同。且氧压等也是培养条件的一种。（2）复审请求人强调本申请颠覆了识别来自IVF治疗的一批胚胎中的能存活胚胎的方法是比较所记录的（由形态动力学参数表示的）细胞分裂的时间模式与所记录的过去的治疗周期的胚胎的细胞分裂的时间模式。实际上复审请求人声称的上述模式是将培养的胚胎参数与对照胚胎参数进行比对，进而确定是否可用于后续实验，这显然与对比文件1公开的技术方案不同。复审请求人强调本申请是两个数据集之间进行的比较，对比文件1是单个胚胎同数据集进行的比较。然而，本领域内进行胚胎培养的过程中为了生产操作、成本、数据严谨性等目的在同一培养体系中采用多个平行样品同时培养，并对监控数据取均值等进行比较是常规手段。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-45要求保护一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法，其步骤包括：获得包含与第一和第二组胚胎的发育相关的形态动力学参数的数据集，其中所述的胚胎包括人胚胎，而且权利要求38-39限定了胚胎的类型，可知所述胚胎包括人胚胎，权利要求45明确限定了所述胚胎为人胚胎。而且根据本申请说明书的记载，本发明最自然地用于人胚胎（参见第[0017]段）；说明书中第[0018]、[0149]、[0186]-[0187]和[0316]-[0317]段等也记载了涉及人胚胎的内容。由此可见，本申请权利要求1-45和说明书中包含针对人胚胎的自动化检测方法，属于人胚胎的工业或商业目的的应用，因此违反社会公德，属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。即使申请人删除了说明书和权利要求书中涉及人胚胎的内容和技术方案，权利要求1-47仍然不具备创造性。具体理由为：权利要求1请求保护一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法。根据说明书的记载可知，第一组胚胎一般为参照组或对照组，第二组胚胎可为受到监测并与对照组比较的胚胎组（见说明书第126段）。对比文件1公开了一种对比预先贮存的图像（第一图像）与待测细胞图像（第二图像）进而监测包括温度和氧压在内的培养条件，从而对不同培养条件进行调整的方法（参见说明书第25页第1-4段，第36页第3段，第38页第1-4段）。本申请权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：本申请采用形态动力学参数的统计学方法比较指示胚胎发育条件的变化/异常，而对比文件1采用图像比较的方式进行培养条件的调节。基于该区别特别，权利要求1实际解决的技术问题是采用形态动力学统计学分析的方法比较检测胚胎发育条件的变化和/或异常。对比文件2公开了一种成像并评估胚胎等细胞发育状况的方法（参见权利要求1-37，说明书第9-11页第[0089]-[0099]段，实施例1），其给出了将显微镜时差成像分析用于细胞动力学参数测定，并对大量的测定结果进行统计学分析的技术启示。对于统计学分析而言，对异常值进行修正、获得数据集的平均值并进行比较以显示差异是常规技术手段。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-44的附加技术特征或者被对比文件1或2公开，或者为本领域常规技术或常规选择，因此，权利要求2-45不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求46请求保护一种用于确定胚胎质量的系统，权利要求47请求保护一种计算机。对比文件1公开了一种用于体外制备哺乳动物前期胚胎的系统（参见说明书第25页第1-4段，第36页第3段，第38页第1-4段），权利要求46、47要求保护的技术方案与对比文件1相比，区别特征在于具体的装置或计算机代码不同。对比文件2给出了采用显微镜时差成像分析用于细胞动力学参数测定，并利用计算机和算法对大量的测定结果进行统计学分析的技术启示（参见权利要求1-37，说明书第9-11页第[0089]-[0099]段，实施例1），而设计相应的代码是根据统计需要容易编写的。因此权利要求46、47不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月18日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）不符合专利法第5条第1款规定的问题不属于明显实质性缺陷，不应被依职权审查。（2）本发明的方法不利用胚胎本身，不涉及使用或者操作人胚胎的任何步骤，不属于应用人胚胎本身用于商业或工业目的，而是一种检测发育条件的变化和/或异常的方法。本发明的目的是通过保证体外培育的胚胎的发育条件最终获得健康的个体，有利于人类福祉，不影响第三方或公众利益，本发明的方法适当应用不会违背社会公德。中国国家知识产权局也授权了与人类胚胎有关的其他专利，并提供了相关专利作为附件1-4，分别如下：
附件1：专利申请号为200610012750.6，授权公告号为CN 100446051 C的中国发明专利申请授权文本，授权公告日2008年12月24日，复印件共1份8页；
附件2：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为200780027901.8，授权公告号为CN 101495619 B，授权公告日2014年01月08日，复印件共31页；
附件3：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为201380040406.6，授权公告号为CN 104508123 B，授权公告日2017年08月22日，复印件共55页；
附件4：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为201080047415.4，授权公告号为CN 102576027 B，授权公告日2014年10月01日，复印件共78页。
（3）本发明的发明构思在于测量多组培养之间的统计学差异，快速检测出不期望的差异或趋势，这种差异能够表明胚胎的生长质量、获得质量、操作条件等的变化。对比文件1公开的是通过根据细胞培养物的发育阶段改变氧压从而提高成功妊娠可能性的方案，需要将各胚胎的图像与事先贮存图像中的一种（即质量好的一个胚泡的图像）单独比较，进而调整培养条件，实质上是一种检测发育条件异常的方法，不涉及发育条件的异常检测。对比文件2利用形态动力学参数评估胚胎的发育潜力，而其中的统计学分析仅在确定与形态学事件有关的基因的背景下讨论，与细胞的形态动力学参数的比较无任何相关性，因此也没有提供教导促使本领域技术人员通过两组数据集的特定形态动力学参数的平均特征来检测发育条件的变化。因此本申请具备创造性。
复审请求人于2019年06月27日再次提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共7页46项），相对于2018年03月02日提交的权利要求书，所做的修改是删除原权利要求46和47，根据原权利要求1和46、47的记载，修改后的权利要求1和2的主题分别为“一种用于确定胚胎质量的系统”并限定“其包含用于实施一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法的装置”和“一种计算机”并限定“其包含构成实施一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的方法的装置的计算机代码部分”，其中所述方法包含原权利要求1中的步骤a）-e）。并适应性地修改原权利要求2-45的编号、引用关系和主题。复审请求人在意见陈述中认为：（1）修改后的权利要求已经克服了权利要求中涉及人胚胎的商业和工业目的的应用的问题。（2）本发明的系统/计算机所实施的步骤能够在形态动力学差异高出预定义水平时发出警告，能够使得使用者以比现有技术更快的时间确定发育条件中的潜在有害的变化/异常，因为对比文件1和对比文件2中由胚胎发育条件变化所引起的发育问题仅能在发现IVF成功率统计学上显著下降时才能被确定。而对比文件2没有出现任何与检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常相关的内容。因此本发明的技术方案相对于对比文件1和2不是显而易见的，具备创造性。复审请求人提交的修改后的权利要求书如下：
“1. 一种用于确定胚胎质量的系统，其包含用于实施一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法的装置，所述方法包含以下步骤：a)获得包含与第一组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第一数据集，
b)获得包含与第二组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第二数据集，
c)通过从所述第一数据集和/或第二数据集中剔除形态动力学参数异常值来修正所述第一数据集及所述第二数据集，
d)计算来自所述修正的第一数据集的特定形态动力学参数的平均特征与来自所述修正的第二数据集的对应的形态动力学参数的平均特征之间的差异，
e)监测所述的形态动力学差异，进而检测出所述第一组胚胎及所述第二组胚胎的发育条件的变化，以及还包含当形态动力学差异高出预定义水平时发出警告。
2. 一种计算机，其包含构成实施一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的方法的装置的计算机代码部分，所述方法包含以下步骤：
a)获得包含与第一组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第一数据集，
b)获得包含与第二组胚胎的发育相关的形态动力学参数的第二数据集，
c)通过从所述第一数据集和或第二数据集中剔除形态动力学参数异常值来修正所述第一数据集及所述第二数据集，
d)计算来自所述修正的第一数据集的特定形态动力学参数的平均特征与来自所述修正的第二数据集的对应的形态动力学参数的平均特征之间的差异，
e)监测所述的形态动力学差异，进而检测出所述第一组胚胎及所述第二组胚胎的发育条件的变化，以及还包含当形态动力学差异高出预定义水平时发出警告。
3. 根据权利要求1或2所述的系统或计算机，其中所述的步骤c)是任选的。
4. 根据权利要求1或2所述的系统或计算机，其中所述的步骤c)是非任选的。
5. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二数据集包含最新的胚胎数据。
6. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中重复所述步骤a)-d)并且连续地用最新的胚胎数据更新所述第二数据集。
7. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二数据集包含选自特定时间段或选自预定义数量的最新的胚胎的最新的胚胎数据。
8. 根据以上权利要求任一项所述的系统或计算机，其中所述预定义水平被确定为高出来自所述第一数据集的一个或多个形态动力学参数的标准偏差的预定义水平。
9. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中重复所述步骤a)-d)，从而连续地测量发育条件。
10. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数异常值中至少一个被定义成相对异常值。
11. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数异常值中至少一个被定义成绝对异常值。
12. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，还包含监测所剔除的异常值的数目的步骤。
13. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中将所述形态动力学参数异常值从所述数据集中排除。
14. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中将具有一个或多个形态动力学参数异常值的胚胎的所有形态动力学参数从所述数据集中排除。
15. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二组胚胎是所述第一组胚胎的子集以使所述第二数据集是所述第一数据集的子集。
16. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中将所述第二组胚胎选作最新的胚胎，例如预定义数量的胚胎作为最新的胚胎，例如来自预定义时间段例如预定义小时数、预定义天数、预定义周数或预定义月数的最新的胚胎。
17. 根据权利要求15所述的系统或计算机，其中将所述预定义数量的胚胎或预定义时间段被确定为用户输入。
18. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数选自以下的群组：
-卵裂到n卵裂球胚胎的时间，tn，其中n＝{1,…,8}，
-细胞周期的持续时间cc1、cc2、cc2b、cc3、cc2_3及cc4，
-同步性s2、s3、s3a、s3b及s3c，
-在特定的预定义时间点时的卵裂球数，
-细胞和/或细胞器移动的发生时间、程度或持续时间，
-这些形态动力学参数的任意组合。
19. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，还包含计算所述形态动力学参数的运行平均值或运行中值的步骤。
20. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，还包含计算所述形态动力学参数的平均(均)值、中值、方差值和/或标准差值的步骤。
21. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中以下是一个形态动力学参数：
其中i＝{1,2,3,4}，ccim是cci的平均值或中值，以及cciv是cci的方差。
22. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中胚胎的至少一个形态动力学参数通过以下步骤来建立：获得与观察期期间胚胎发育相关的多个特征的值和通过以预定义的方式组合所获得值与所述多个特征的对应参照值之间的差异来确定所述至少一个形态动力学参数的值。
23. 根据权利要求22所述的系统或计算机，其中所述参照值是从针对至少一个参照胚胎所获得的所述多个特征的值确定的。
24. 根据权利要求22或23所述的系统或计算机，其中组合所述所获得值与所述参照值之间的差异的所述步骤考虑到与每个所述参照值相关的加权值。
25. 根据权利要求24所述的系统或计算机，其中所述加权值是从针对具有已知的发育潜力的多个参照胚胎所获得的所述多个特征的值以统计学的方式确定的。
26. 根据权利要求25所述的系统或计算机，其中所述加权值是从针对所述多个参照胚胎所获得的值的方差确定的。
27. 根据权利要求22至26中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数表示对胚胎的形态学发育的规律性的度量。
28. 根据权利要求22至27中任一项所述的系统或计算机，其中所述多个特征包含胚胎的多个细胞周期持续时间，cci。
29. 根据权利要求22至28中任一项所述的系统或计算机，其中所述多个特征包含胚胎随后的细胞分裂之间的多个时间差，Δtj。
30. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数中至少一个基于广义不规则变量GIV，所述GIV根据以下确定：
其中cci是胚胎的一系列细胞周期持续时间，ccim是在参照群体的胚胎中所观察到的对应系列的平均细胞周期持续时间，cciv是在所述参照群体中所观察到的对应系列的各自细胞周期持续时间的方差值，以及n是构成所述细胞周期持续时间系列的细胞周期持续时间的数目。
31. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述形态动力学参数中至少一个基于广义时间变量GTV，所述GTV根据以下确定：
其中Δtj是胚胎的一系列随后的细胞分裂的时间差，Δtjm是在参照群体的胚胎中所观察到的对应系列的平均值，Δtjv是在所述参照群体中所观察到的对应系列的随后的细胞分裂的各自时间差的方差，以及k是构成该系列的时间差的数目。
32. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中形态动力学参数异常值选自以下组群：从1细胞直接卵裂至3细胞且cc2<>
33. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中短周期胚胎(SCC)和/或长周期胚胎(LCC)被定义成具有形态动力学参数异常值的胚胎。
34. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第一组胚胎和/或第二组胚胎是已在一组特定条件下受精、保存和/或培养的胚胎。
35. 根据权利要求34所述的系统或计算机，其中所述第一组胚胎已在不同于所述第二组胚胎的一组条件下受精。
36. 根据权利要求34至35中任一项所述的系统或计算机，其中所述条件选自以下组群：受精治疗的类型、保存诸如冷冻保存、培养温度、培养基类型、特定培养箱、特定治疗诸如激素治疗、激素治疗、抽吸、雄性因子、特定培养箱、培养温度、培养基类型、油类型、PGD治疗、移植、冷冻保存、解冻、培养箱外时间、受精治疗次数。
37. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二组胚胎是经特定人员处理的胚胎。
38. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二组胚胎是来源于预定义的胚胎供体的胚胎。
39. 根据权利要求38所述的系统或计算机，其中所述预定义的胚胎供体选自以下组群：比预定义年龄更年轻或更年长的个体、在特定治疗或刺激方案中的胚胎供体、在特定的受精治疗中的胚胎供体、具有特定诊断诸如遗传性染色体疾病、Hiv、Hep、PCO的胚胎供体、当前或过去暴露于辐射或有害化学物质的个体、当前或过去使用药物的个体、具有比预定义水平更高或更低的BMI的个体、吸烟者、非吸烟者、具有正常或异常月经周期的个体。
40. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第一组胚胎选自所有着床胚胎、结局已知的着床胚胎、导致了继续妊娠、活生儿、胎儿心搏(FHB)、和/或胎囊的着床胚胎。
41. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述第二组胚胎选自以下组群：
a)所有受精胚胎，
b)已被选择用于冷冻或移植的胚胎，
c)已被选择用于移植的胚胎，
d)已被有资格的胚胎学家归类为“良好质量胚胎”(GQE)的胚胎，
e)已着床的胚胎。
42. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中通过图像采集监测所述胚胎，例如每小时图像采集至少一次，例如每半小时图像采集至少一次，例如每二十分钟图像采集至少一次，例如每十五分钟图像采集至少一次，例如每十分钟图像采集至少一次，例如每五分钟图像采集至少一次，例如每两分钟图像采集至少一次，例如每分钟图像采集至少一次。
43. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述胚胎是 借助于延时显微镜设备监测的。
44. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述胚胎已体外受精。
45. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述胚胎是在培养箱中培养和/或监测的。
46. 根据以上权利要求中任一项所述的系统或计算机，其中所述胚胎是人胚胎。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年06月27日第二次提交复审无效宣告意见陈述时提交了经修改的权利要求书全文替换页（共7页46项），经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此本复审请求审查决定所针对的文本为：2015年04月23日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-318段（即第1-35页）、说明书附图图1-图14（即第1-14页）、说明书摘要和摘要附图，以及2019年06月27日提交的权利要求第1-46项。
关于专利法第5条第1款
专利法第5条第1款规定，对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造，不授予专利权。
由于人胚胎的工业或商业目的的应用，与社会公德相违背，如果发明创造的实施有赖于人胚胎干细胞，则该发明创造属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。
就本案而言，
本申请说明书中记载，本发明最自然地用于人胚胎（参见第[0017]段）；说明书中还记载了例如，附图图7a-c显示了来自八家IVF诊所的包含4181个IVF处理的大量数据资料中的形态动力学参数（参见说明书第[0118]段）；第[0149]段记载了第一组胚胎导致了活生儿、胎儿心搏、和/或胎囊；第[0186]-[0187]段记载了本发明人进行了一项大的临床研究，涉及多个人胚胎并监测发育，及其研究发现结果；实施例1中也记载了对来自从不同诊所得到的1397个人胚胎的一组数据进行同样的计算（参见第[0316]-[0317]段）等等涉及人胚胎的内容。由此可见，本申请说明书中包含针对人胚胎的自动化检测方法，其属于人胚胎的工业或商业目的的应用，因此违反社会公德，属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。
对于复审请求人答复复审通知书时提交的关于本申请符合专利法第5条第1款的规定的意见陈述，合议组认为：（1）虽然本申请已经删除了权利要求1-45，但是说明书中仍然涉及大量直接对人胚胎进行自动化检测的技术内容和技术方案，仍然利用了人类胚胎，属于不符合专利法第5条第1款规定的内容。由于专利法第5条规定的是“对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造”，因此其针对的是整个发明的权利要求书、说明书和附图，不仅仅是针对权利要求书。即使复审请求人删除了权利要求中不符合专利法第5条第1款规定的内容，说明书中的相关内容仍然不符合专利法第5条第1款的规定。（2）本案中，说明书实施例1还对来自从不同诊所得到的人胚胎样本的数据进行同样的计算，并且根据说明书第[0186]段的记载，“本发明人进行了一项大的临床研究，涉及多个人胚胎并监测发育，所述发育不仅仅持续到囊胚形成为止，而且进一步持续到有胚胎着床的迹象为止。在这项研究中，观察到着床胚胎(也就是，移植并随后成功着床的胚胎)与那些未着床胚胎(也就是，移植但没有成功着床的胚胎)之间的发育的时间模式的重要差异。通过将着床作为终点，不仅评价了胚胎的囊胚形成能力，还评价了随后高度必要的过程，例如孵化和在子宫中的成功着床”。可见，对人胚胎的发育情况的监测的目的是选择适合后续的移植和着床的胚胎。由于对本申请请求保护的技术方案的实施过程本身就意味着工业或商业目的的应用，当需要对人类胚胎进行监测时，其技术方案本身就是一种利用人胚胎进行工业或商业目的的应用的技术方案，其本质上违背了社会公德，不能被授予专利权。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别特征，而现有技术中已经给出将该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且该技术方案没有取得预料不到的技术效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
就本案而言：
权利要求1请求保护一种用于确定胚胎质量的系统，包括用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的计算机实施方法的装置，并具体限定了实施方法的步骤。根据说明书的记载可知，第一组胚胎一般为参照组或对照组，第二组胚胎可为受到监测并与对照组比较的胚胎组（见说明书第126段）。对比文件1公开了一种体外受精方法，其中具体公开了一种用于体外制备哺乳动物前期胚胎的系统（参见说明书第25页第1-4段，第36页第3段，第38页第1-4段），该系统包含显微镜并连接一个照相机，可以对所述照相机进行调节从而获取细胞或细胞培养物的图像。系统每个驻留室的氧压和压力可以通过计算机扫描所述室或所述气密箱体中的胚胎图像来进行控制，所述图像是通过照相机摄取的。可以将所述图像与预先贮存的一系列图像进行比较，所述预先贮存的图像几乎共同构成了一部由不同发育途径组成的电影，所述途径包括产生质量好的、质量适中的、质量差的胚泡和/或干细胞和/或干细胞和/或干细胞系的途径和导致细胞死亡的途径（第一数据）。预先贮存的图像通过计算机程序连接成包括培养条件的信息。通过将培养物中的配子或细胞的图像（第二数据）与预先贮存起来的图像进行比较可以由计算机程序确定是否需要调整培养条件以便获得最好质量或预定质量的胚泡、干细胞或干细胞系，并在监控屏上的诸如闪烁或高亮度的指示器显示何时计算机程序发现需要进行培养条件的调整。可以手工或自动调整包括例如温度和氧压在内的培养条件。胚胎的质量等级可以由诸如细胞数目、细胞匀整性(尺寸的匀整性)和裂殖程度等因素决定，尤其胚泡中的细胞总数也是质量等级。在IVF实验室中于显微镜下观察到的胚胎质量能够比较合理地预测通过移入胚胎而导致妊娠的机会。可见，对比文件1公开了一种体外制备哺乳动物前期胚胎的系统，该系统包括检测装置，可以对比预先贮存的图像（第一图像）与待测细胞图像（第二图像）进而监测包括温度和氧压在内的培养条件，从而对不同培养条件进行调整。本申请权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：（1）本申请的系统仅用于确定胚胎质量，而对比文件1公开的是哺乳动物前期胚胎制备系统，因此具体的装置不同；（2）本申请采用形态动力学参数的统计学方法比较指示胚胎发育条件的变化/异常，而对比文件1采用图像比较的方式进行培养条件的调节。基于该区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种采用形态动力学统计学分析的方法比较检测胚胎发育条件的变化和/或异常的系统。对比文件2公开了一种成像并评估胚胎等细胞发育状况的方法，其中具体公开了（参见权利要求1-37、说明书第9-11页第[0089]-[0099]段，实施例1、2）：测量胚胎的细胞参数以获得细胞参数测量结果，用所述结果评估胚胎的发育潜力，其中细胞参数是通过时差显微术测量的，细胞参数包括细胞分裂事件的持续时间、胞质分裂1和胞质分裂2之间的时间间隔等（即形态动力学参数）；通过显微镜获取数码图像，将图像储存于计算机，通过图像比较预测细胞运动和分裂。具体追踪了242个正常受精的胚胎并且证实了培养至第5天或第6天的样品中正常和停滞的胚胎的分布。为了解释可能成为形态学事件的基础的分子机制，对有关基因的表达谱进行分析，采用geNorm法计算每个基因相对于参照基因GAPDH和RPLPO以及相对于基因平均值的表达值，并进行统计学分析，以确定正常和不正常胚胎之间的统计学上的显著差异。即对比文件2给出了将显微镜时差成像分析用于细胞动力学参数测定，并对大量的测定结果进行统计学分析的技术启示。对于统计学分析而言，对异常值进行修正、获得数据集的平均值并进行比较以显示差异是常规技术手段。而根据数据采集、分析的需要设置不同的装置用于采集或分析数据是本领域技术人员根据需要可以常规设置的，并且权利要求1中并没有限定具体的装置种类，因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规技术手段获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2要求保护一种计算机，其包括构成实施一种用于自动化检测体外培养胚胎的发育条件的变化和/或异常的方法的装置的计算机代码部分，并限定了具体步骤。对比文件1公开了一种用于体外制备哺乳动物前期胚胎的系统，包括通过计算机程序确定是否需要调整培养条件（参见说明书第25页第1-4段，第36页第3段，第38页第1-4段），可见对比文件1也公开了一种计算机。权利要求2与对比文件1相比，区别特征在于（1）具体代码不同；（2）本申请采用形态动力学参数的统计学方法比较指示胚胎发育条件的变化/异常，而对比文件1采用图像比较的方式进行培养条件的调节。基于该区别特别，权利要求2实际解决的技术问题是提供一种采用形态动力学统计学分析的方法比较检测胚胎发育条件的变化和/或异常的计算机。对比文件2给出了采用显微镜时差成像分析用于细胞动力学参数测定，并利用计算机和算法对大量的测定结果进行统计学分析的技术启示，而设计相应的代码是根据统计需要容易编写的。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2获得权利要求2的技术方案是显而易见的，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-4、9-15引用了在前的权利要求，对步骤c）及参数异常值的选取、测量方式和排除方式以及数据集的包含方式进行了进一步限定。对异常值的修订步骤是否为任选，重复测量步骤从而连续地测量是本领域技术人员可以常规选择的，为相对异常或绝对异常并从数据集中排除以及选择子集都是统计学分析中的常规分析方式。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求3-4、9-115也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5-7，16-17引用了在前的权利要求，对第二数据集的胚胎数据进行了进一步限定。对比文件1中公开了（参见说明书第38页第2-3段，第39页1-2段）培养物的图像以一定的时间间隔被传送至计算机；并公开了预先贮存的图像几乎共同构成了一部由不同发育途径组成的电影，所述途径包括产生质量好的、质量适中的、质量差的胚泡和/或干细胞和/或干细胞和/或干细胞系的途径和导致细胞死亡的途径；还公开了细胞培养的环境控制程序通过培养的细胞的图像来控制，当细胞培养后启动该程序，可手动键入细胞的发育阶段来启动，也可通过细胞图像来启动，也就是说可选定特定时间段内的图像。将受监测的胚胎组的数据随时更新作为第二数据集与第一数据集进行比较是显而易见的。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求5-7、16-17也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8引用了在前的权利要求，对其中的预定义水平进行了进一步限定。以数据参数的标准偏差来设定预定义标准是统计学的常用方法，对比文件2也公开了类似的使用标准差的统计方式（参见说明书第[0190]段）。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求18-33引起了在前的权利要求，进一步限定了形态动力学参数及其异常值的选取。对比文件1公开了裂球数、胚胎卵裂的时间等可用于评价胚胎的质量（参见说明书第25页第1段、第26页第1段）。对比文件2公开了检测的细胞参数包括细胞分裂事件的持续时间、胞质分裂1和胞质分裂2之间的时间间隔等（参见权利要求1-37、说明书第9-11页0089-0099，实施例1）。至于其他参数的选取和取值，本领域技术人员根据自身实验目的，基于现有技术和数理统计方法，能获得合适的形态动力学参数及其计算和比较方法。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求18-33也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求34-41引用了在前的权利要求，进一步限定了第一组及第二组胚胎的类型。基于对比文件1公开的内容，本领域技术人员可以基于自身实验目的选取合适的动物胚胎进行尝试，而对于不同条件下受精、保存或培养胚胎过程中条件的选择，例如受精治疗类型、保存类型等都是本领域常规选择的条件类型。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求34-41也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求42、43、45引用了在前的权利要求，进一步限定了图像的采集方式，权利要求42、43限定的附加技术特征已经在对比文件1中公开（参见说明书第38页第1-2段）；而对于权利要求43的附加技术特征，对比文件2已公开了用时差显微术测量细胞参数（参见权利要求1-37、说明书第9-11页[0089]-[0099]，实施例1），本领域技术人员有动机采用延时显微镜设备进行胚胎的监测。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求42、43、45也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求44、46引用了在前的权利要求，进一步限定了胚胎的类型，对比文件1公开上述附加技术特征（参见说明书第12页第2段、第23页第6段）。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求44、46不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求人答复复审通知书时提交的关于本申请符合专利法第22条第3款的规定的意见陈述，合议组认为：对比文件1公开了一种对比预先贮存的图像（第一图像）与待测细胞图像（第二图像）进而监测包括温度和氧压在内的培养条件，从而对不同培养条件进行调整的方法，包括测量监测组胚胎在不同培养条件下的发育状况，进而与对预先存储的图像组进行比较以获得胚胎发育状态和质量等级的数据，其实质上也是一种检测体外培养胚胎的发育条件和/或异常的方法。本申请采用形态动力学参数表征胚胎质量并对其数值进行统计学分析进而获得胚胎的发育条件和/或异常的数据，虽然对比文件1没有公开测量多组培养之间的统计学差异并通过数理统计的方式可以快速检测、比较不同的变化和差异，然而对比文件2公开了对胚胎进行形态动力学参数的测量、收集并进行统计学分析以评估细胞发育状况的技术方案，比如具体追踪了242个正常受精的胚胎并且证实了培养至第5天或第6天的样品中正常和停滞的胚胎的分布，对200多个胚胎的正常和停滞的胚胎的分布的分析必然包括统计学分析；还明确记载了通过统计学分析的方法，比较分析基因的表达谱，以确定正常和不正常胚胎之间的统计学上的差异（参见实施例1、2）。即对比文件2给出了在胚胎细胞发育过程中检测形态动力学参数并对比进行统计分析的技术启示，而具体的统计学方法的使用和参数的计算都是常规的数理统计方式。根据该方法制备相应的系统、装置或计算机是本领域常规技术。对于复审请求人声称的本发明的系统/计算机所实施的步骤能够在形态动力学差异高出预定义水平时发出警告，能够使得使用者以比现有技术更快的时间确定发育条件中的潜在有害的变化/异常，这些效果是在采用统计学分析的方法分析形态动力学参数后即可获得的结论，是由大量获取数据并进行统计分析获得的，是本领域技术人员根据现有技术可以预期的。因此，本领域技术人员有动机在对比文件1的基础上结合对比文件2的技术手段得到本申请的技术方案，其是显而易见的。因此，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
