发明创造名称：用于体内递送的脂质体
外观设计名称：
决定号：184241
决定日：2019-07-06
委内编号：1F259948
优先权日：
申请（专利）号：201380060395.8
申请日：2013-11-19
复审请求人：理工研究与开发基金公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田晓明
合议组组长：姚张欢
参审员：楼杜鹃
国际分类号：A61K9/127
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的发明相对于对比文件所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该对比文件以解决其存在的技术问题的启示，并且该发明的技术方案能够产生有益的技术效果，则要求保护的发明相对于现有技术而言是非显而易见的，具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380060395.8，名称为“用于体内递送的脂质体”的发明专利申请。申请人为理工研究与开发基金公司。本申请的申请日为2013年11月19日，最早优先权日为2012年11月19日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月25日发出驳回决定，以权利要求1-28不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2015年05月19日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-140段、说明书附图、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2018年01月16日提交的权利要求第1-28项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含共价结合至脂质体的脂质体-锚定的血脑屏障(BBB)识别肽的组合物，所述共价结合是通过所述脂质体脂双层内琥珀酸基团的羧基和所述肽的氨基之间的肽键结合，其中所述肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)。
2. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体进一步包括SEQ ID NO：1的肽和SEQ ID NO：2的肽。
3. 权利要求1所述的组合物，其中所述结合是通过脂质体脂双层内的琥珀酸基团羧基端和至少一个间隔氨基酸氨基基团之间的肽键而结合。
4. 权利要求1所述的组合物，其中所述肽由氨基酸序列AHRERMS(SEQ ID NO：6)组成。
5. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体进一步包括脑治疗化合物。
6. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体进一步包括脑探测剂。
7. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体包括胆固醇(Ch)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
8. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体包括胆固醇(Ch)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-丝氨酸](DOPS)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
9. 权利要求7所述的组合物，其中Ch、DOPC和DOPE的重量比为1:1:1。
10. 权利要求8所述的组合物，其中Ch、DOPS和DOPE的重量比为1:1:1。
11. 权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被冻干。
12. 权利要求1所述的组合物，其中脂质体的直径在l0nm至200nm之间。
13. 权利要求5所述的组合物在制备用于治疗脑病理的药物中的应用。
14. 权利要求1所述的组合物在制备用于将脂质体递送至脑中药物中的应用。
15. 权利要求13所述的应用，其中所述大脑病理为：基底神经节疾病、慢性脑损伤、代谢性脑疾病、脑内炎症、脑血管疾病、小脑疾病、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、杭廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、下丘脑疾病、颅内高血压、脑软化、脑瘤、脑炎、神经轴性营养不良、脑水肿、颅内高血压、硬膜下积液、帕金森病或谢尔德弥漫性脑硬化。
16. 权利要求13或14所述的应用，其中所述药物是系统药物。
17. 制备权利要求1所述的组合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)将下述溶解于乙醇或氯仿中：(1)胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；或(2)胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-丝氨酸](DOPS)和l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；
(b)将肽添加至步骤(a)的混合物，所述肽包含至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，所述氨基酸序列结合至0.1-1mol％浓度的l,2-二油酰基-sn-甘油-3-琥珀酸盐或1,2-二油酰基-sn-甘油-3-琥珀酸盐；
(c)去除所述氯仿并获得干燥的脂质膜；和
(d)在等渗缓冲液中水合所述干燥的脂质膜。
18. 权利要求17所述的方法，其中Ch、DOPC和DOPE的重量比或Ch、DOPS和DOPE的重量比为1:1:1。
19. 权利要求17所述的方法，其中所述脂质体的直径在10nm至200nm之间。
20. 权利要求17所述的方法，进一步包括通过50nm至100nm孔过滤器挤出所述脂质体。
21. 权利要求17所述的方法，进一步包括冻干所述脂质体。
22. 权利要求17所述的方法，进一步包括在等渗缓冲液中将亲水性药物以等于在药物比干燥脂质体为2:1至100:1范围内的w/w比的量装载至所述脂质体上。
23. 权利要求17所述的方法，进一步包括将脂溶性药物装载至所述脂质体上，包括：
(a)将包含所述脂溶性药物和所述脂质体的装载组合物加热至高于相变型温度0.01℃至5℃的温度，从而获得油包水乳状液；
(b)将所述装载组合物冷却至低于相变型温度0.01℃至10℃的温度，从而获得水包油乳状液。
24. 权利要求23所述的方法，其中步骤(a)和(b)形成重复至少两次的循环。
25. 权利要求23所述的方法，其中所述加热和所述冷却以1℃至10℃/min的速率进行。
26. 权利要求23所述的方法，其中所述加热是加热至75℃至95℃之间的温度。
27. 权利要求23所述的方法，其中所述冷却是冷却至50℃至70℃之间的温度。
28. 通过权利要求17-27中任意一项所述的方法获得的脂质体。”
驳回决定中引用下列对比文件：
对比文件1：Functionalization with ApoE-derived peptides enhances the interaction with brain capillary endothelial cells of nanoliposomes binding amyloid-beta peptide，Francesca Re，等，《Journal of Biotechnology》，第156卷，第341-346页，公开日期2011年07月06日
对比文件2：CN101351214 A，公开日期2009年01月21日
对比文件3： A new liposome-based gene delivery system targeting lung epithelial cells using endothelin antagonist，Nahum Allon，等，《Journal of Controlled Release》，第160卷，第217-224页，公开日期2011年11月06日
驳回决定认为：权利要求1请求保护包含脂质体和结合至所述脂质体的肽的组合物。对比文件1公开了载脂蛋白E修饰的纳米脂质体能够穿过血脑屏障(BBB)，并具体公开了合成在C-末端包含半胱氨酸残基的ApoE衍生肽（141-150片段或其串联二聚体），并且通过利用与纳米脂质体表面的马来酰亚胺集团发生半胱氨酸反应来修饰脂质体，还公开了ApoE肽序列CWG（即间隔氨基酸）-(LRKLRKRLLR)-NH2（参见摘要，第342页 2.2部分）。权利要求1与其相比区别在于肽包括的氨基酸序列不同，共价结合方式不同。对比文件2公开了具有序列D-Arg-L-Glu-L-Arg或序列L-Arg-D-Glu-L-Arg的肽及其衍生物，所述肽有效用于治疗神经变性病症如阿尔兹海默病，并且用作认知增强剂，所述肽优选地包括不多于1,2,5,10,15,20,25或30个额外的氨基酸残基，所述肽可以包含邻近人APP328-330氨基酸残基找到的RER序列的残基，如在WO02/083729中所述。所述肽可以由序列rER，rERM，和rERMS中的任一种组成或包括序列rER，rERM，和rERMS中的任一种；或者由序列ReR，ReRM，和ReRMS中的任一种组成或者包括序列ReR，ReRM，和ReRMS中的任一种。备选地，或者另外地，所述肽可以包含额外的非标准氨基酸；修饰的氨基酸，特别是通过甲基化、酰胺化、乙酰化、或用其它化学基团取代而修饰的氨基酸；提供一种药物制剂，其包括包含具有序列 rER或序列ReR的肽、或所述肽的衍生物的化合物。所述制剂可以包括药用载体。可以用于本发明的递送系统包括，例如，水性和非水性凝胶、乳膏、复乳、微乳、脂质体、油膏、水和非水溶液......；Ac-rER穿过BBB并且结合与RER结合的相似的位点（参见摘要，说明书第3页最后1段-第4页第2段，第4页第4段，第5页第1段，第13页第5段）。而对比文件1中的脂质体也是为了递送药物通过BBB至脑部，治疗阿尔茨海默病（参见摘要），本领域技术人员为了扩大修饰脂质体的肽的种类，有动机考察对比文件2中的肽，说明书中也没有记载该替换取得了任何预料不到的技术效果。对于共价结合方式，在对比文件1公开的基础上，根据氨基酸不同选择不同的反应修饰脂质体是本领域的常规手段。因此对比文件1-2与公知常识结合得到权利要求1的技术方案，对本领域技术人员来说显而易见，权利要求1不具备创造性。对比文件1还公开了ApoE-NL的直径是136nm,146nm（参见第344页表1），权利要求2-14进一步限定的技术特征或被对比文件1或2公开，或属于本领域公知常识，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-14也不具备创造性。权利要求17请求保护制备结合至肽的脂质体的方法。在前述结合至肽的脂质体的技术方案不具备创造性的基础上，对比文件3公开了一种基于脂质体的基因递送系统，并具体公开了脂质体的制备方法：脂质体的基本组成是摩尔比为1:1:1的Ch/DOPE/DOPC或Ch/DOPE/DOPS......磷脂和胆固醇溶解于氯仿中......将缀合的靶向肽以0.2-0.5mol%的浓度加入到混合物；40°C条件下旋转蒸发2h除去溶剂，将干燥的脂质膜在PBS中水化2h（参见第218页 2.2部分），本领域技术人员有动机参考对比文件3的步骤。因此，在所述脂质体不具备创造性的情况下，制备方法权利要求17也不具备创造性。对比文件3还公开了脂质体进行5次冻融循环，随后通过200nm孔径的聚碳酸酯过滤器挤出脂质体；可以通过额外的冻融循环，随后通过100-nm和50-nm孔径的聚碳酸酯过滤器挤出，进一步降低脂质体的尺寸（参见第218页 2.2部分），权利要求18-27进一步限定的技术特征或被对比文件1或3公开，或属于本领域公知常识，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求18-27也不具备创造性。基于上述评述，通过权利要求17-27中任一方法获得的脂质体的权利要求28也不具备创造性。驳回决定还认为，对比文件2公开的肽及其衍生物与载脂蛋白E具有相同的作用，且未限定于3个氨基酸长的肽，权利要求1中氨基酸序列SEQ ID NO：5与对比文件2中肽同属于β-淀粉样蛋白识别序列，且对比文件2中记载了优选的额外残基如WO02/083729所述，该文献中记载的序列SEQ ID NO：19即本申请氨基酸序列SEQ ID NO：5；本申请的运载效力、选择性和可忽略的免疫原性的效果可以基于对比文件1预期，说明书附图2记载的是序列SEQ ID NO：1和2，并非权利要求1所述的序列SEQ ID NO：5，因此权利要求1-28不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月04日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求第1-26项，共3页。复审请求人认为：（1）对比文件2本身作为药物治疗病症，而并非引导包含药物的组合物穿过BBB；对比文件2不仅使用了3个氨基酸长的短肽用于“增强认知功能”，而且被限制于3个氨基酸长且含有乙酰基的肽，本申请范围不包括含有乙酰基的肽。本领域技术人员不会延长所述3个氨基酸长的肽，也不会利用于穿透BBB的目的。此外对比文件2利用了其游离形式的神经治疗剂，不是被锚定或暴露用于识别。（2）对比文件1-3都没有公开修改后的权利要求请求保护的保护SEQ ID NO：5的脂质体－锚定的BBB识别肽以及通过所述脂质体双层内琥珀酸基团的羧基和所述肽的氨基之间的肽键而使得识别肽与脂质体共价结合。（3）携带SEQ ID NO：5的本发明的脂质体作为脑运载组合物具有显著的运载效力和选择性（靶向肽），其具有可以忽略的免疫原性。因此认为本申请具备创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 包含共价结合至脂质体的脂质体-锚定的血脑屏障(BBB)识别肽的组合物，所述共价结合是通过所述脂质体脂双层内琥珀酸基团的羧基和所述肽的氨基之间的肽键结合，其中所述肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，其中所述脂质体包含脑治疗化合物、脑探测剂、或其组合。
2. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体进一步包括SEQ ID NO：1的肽和SEQ ID NO：2的肽。
3. 权利要求1所述的组合物，其中所述结合是通过所述脂质体脂双层内的琥珀酸基团羧基端和至少一个间隔氨基酸的氨基基团之间的肽键而结合。
4. 权利要求1所述的组合物，其中所述肽由氨基酸序列AHRERMS(SEQ ID NO：6)组成。
5. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体包括胆固醇(Ch)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
6. 权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体包括胆固醇(Ch)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-丝氨酸](DOPS)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
7. 权利要求5所述的组合物，其中Ch、DOPC和DOPE的重量比为1:1:1。
8. 权利要求6所述的组合物，其中Ch、DOPS和DOPE的重量比为1:1:1。
9. 权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被冻干。
10. 权利要求1所述的组合物，其中脂质体的直径在l0nm至200nm之间。
11. 权利要求1所述的组合物在制备用于治疗脑病理的药物中的应用。
12. 权利要求1所述的组合物在制备用于将脂质体递送至脑中药物中的应用。
13. 权利要求11所述的应用，其中所述脑病理为：基底神经节疾病、慢性脑损伤、代谢性脑疾病、脑内炎症、脑血管疾病、小脑疾病、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、杭廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、下丘脑疾病、颅内高血压、脑软化、脑瘤、脑炎、神经轴性营养不良、脑水肿、颅内高血压、硬膜下积液、帕金森病或谢尔德弥漫性脑硬化。
14. 权利要求11或12所述的应用，其中所述药物是系统药物。
15. 制备权利要求1所述的组合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)将下述溶解于乙醇或氯仿中：(1)胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；或(2)胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-丝氨酸](DOPS)和l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；
(b)将肽添加至步骤(a)的混合物，所述肽包含至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，所述氨基酸序列结合至0.1-1mol％浓度的l,2-二油酰基-sn-甘油-3-琥珀酸盐或1,2-二油酰基-sn-甘油-3-琥珀酸盐；
(c)去除所述氯仿并获得干燥的脂质膜；和
(d)在等渗缓冲液中水合所述干燥的脂质膜。
16. 权利要求15所述的方法，其中Ch、DOPC和DOPE的重量比或Ch、DOPS和DOPE的重量比为1:1:1。
17. 权利要求15所述的方法，其中所述脂质体的直径在10nm至200nm之间。
18. 权利要求15所述的方法，进一步包括通过50nm至100nm孔过滤器挤出所述脂质体。
19. 权利要求15所述的方法，进一步包括冻干所述脂质体。
20. 权利要求15所述的方法，进一步包括在等渗缓冲液中将亲水性药物以等于在药物比干燥脂质体为2:1至100:1范围内的w/w比的量装载至所述脂质体上。
21. 权利要求15所述的方法，进一步包括将脂溶性药物装载至所述脂质体上，包括：
(a)将包含所述脂溶性药物和所述脂质体的装载组合物加热至高于相变型温度0.01℃至5℃的温度，从而获得油包水乳状液；
(b)将所述装载组合物冷却至低于相变型温度0.01℃至10℃的温度，从而获得水包油乳状液。
22. 权利要求21所述的方法，其中步骤(a)和(b)形成重复至少两次的循环。
23. 权利要求21所述的方法，其中所述加热和所述冷却以1℃至10℃/min的速率进行。
24. 权利要求21所述的方法，其中所述加热是加热至75℃至95℃之间的温度。
25. 权利要求21所述的方法，其中所述冷却是冷却至50℃至70℃之间的温度。
26. 通过权利要求15-25中任意一项所述的方法获得的脂质体。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）修改后的权利要求1中新增加的脑治疗化合物和脑探测剂组合的技术方案超出了原说明书和权利要求书的范围，不符合专利法第33条的规定；（2）关于创造性的意见与驳回决定中所述相同。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
复审请求人于2019年06月11日提交了意见陈述书和修改后的权利要求第1-26项（共3页）。复审请求人在意见陈述书中未陈述新的理由，新提交的权利要求书相对于2018年09月04日提交复审请求时提交的权利要求书仅修改了权利要求1和13，具体如下：
“1. 包含共价结合至脂质体的脂质体-锚定的血脑屏障(BBB)识别肽的组合物，所述共价结合是通过所述脂质体脂双层内琥珀酸基团的羧基端和所述肽的氨基之间的肽键结合，其中所述肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，其中所述脂质体包含脑治疗化合物、或脑探测剂。
13. 权利要求11所述的应用，其中所述脑病理为：基底神经节疾病、慢性脑损伤、代谢性脑疾病、脑内炎症、脑血管疾病、小脑疾病、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、杭廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、下丘脑疾病、颅内高血压、脑软化、脑瘤、脑炎、神经轴性营养不良、脑水肿、颅内低血压、硬膜下积液、帕金森病或谢尔德弥漫性脑硬化。”
复审请求人于2019年06月19日再次提交了意见陈述书和修改后的权利要求第1-26项（共3页）。复审请求人在意见陈述书中未陈述新的理由，新提交的权利要求书再次修改了权利要求1和13，具体如下：
“1. 包含共价结合至脂质体的脂质体-锚定的血脑屏障(BBB)识别肽的组合物，所述共价结合是通过所述脂质体脂双层内琥珀酸基团的羧基和所述肽的氨基之间的肽键结合，其中所述肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，其中所述脂质体包含脑治疗化合物、或脑探测剂。
13. 权利要求11所述的应用，其中所述脑病理为：基底神经节疾病、慢性脑损伤、代谢性脑疾病、脑内炎症、脑血管疾病、小脑疾病、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、杭廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、下丘脑疾病、颅内高血压、脑软化、脑瘤、脑炎、神经轴性营养不良、脑水肿、颅内高血压、硬膜下积液、帕金森病或谢尔德弥漫性脑硬化。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年06月19日提交了修改后的权利要求1-26项，相对于驳回决定针对的权利要求而言，所作修改包括：将驳回决定针对的权利要求5和6合并形成新的权利要求1，该修改是基于原始提交的说明书第[0009]、[0020]、[0026]-[0028]段作出的；在权利要求3中“脂质体”之前增加“所述”二字，将“氨基酸氨基基团”修改为“氨基酸的氨基基团”，适应性修改了驳回针对的权利要求7-28的编号和引用关系，形成新的权利要求5-26，其中还将新的权利要求13中“所述大脑病理”修改为“所述脑病理”，但是其具体限定的病理种类没有改变，这些修改对权利要求的保护范围没有实质影响。因此，上述修改没有超出原说明书和权利要求书记载的范围，克服了前置意见指出的修改超范围的缺陷，符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本为，2015年05月19日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-140段、说明书附图、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2019年06月19日提交的权利要求第1-26项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的发明相对于对比文件所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该对比文件以解决其存在的技术问题的启示，并且该发明的技术方案能够产生有益的技术效果，则要求保护的发明相对于现有技术而言是非显而易见的，具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本案，权利要求1请求保护包含共价结合至脂质体的脂质体-锚定的血脑屏障(BBB)识别肽的组合物，所述共价结合是通过所述脂质体脂双层内琥珀酸基团的羧基和所述肽的氨基之间的肽键结合，其中所述肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)，其中所述脂质体包含脑治疗化合物、或脑探测剂。
对比文件1是最接近的现有技术，公开了载脂蛋白E修饰的纳米脂质体能够增强与脑毛细血管内皮细胞的相互作用，递送药物通过BBB至脑部，治疗阿尔茨海默病，并具体公开了合成在C-末端包含半胱氨酸残基的ApoE衍生肽（141-150片段或其串联二聚体），并且通过利用与纳米脂质体表面的马来酰亚胺基团发生半胱氨酸反应来修饰脂质体；还具体公开了ApoE肽序列CWG（即间隔氨基酸）-(LRKLRKRLLR)-NH2（参见摘要，第342页 2.2部分）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于，肽的氨基酸序列不同，共价结合的方式不同，且权利要求1的脂质体中还包含脑治疗化合物或脑探测剂。
驳回决定和前置审查意见均认为，本申请说明书的附图2不能代表权利要求1请求保护的技术方案所产生的效果，本申请实际解决的技术问题是提供一种可替代的脂质体-肽的组合物，而对比文件2公开的肽与载脂蛋白E具有相同的作用，并没有限制于3个氨基酸长的肽，其与本申请权利要求1均为β-淀粉样蛋白识别序列，本领域技术人员为了扩大修饰脂质体的肽的种类有动机考察对比文件2的肽，共价结合方式和脂质体进一步包括的物质都是本领域技术人员基于对比文件1教导容易选择的，因此认为权利要求1不具备创造性。
对此，合议组认为：
说明书附图2为评估静脉内注射之后脂质体在小鼠脑内的转运和释放及其有效载荷的脑切片的显微图，其试验样品虽然仅涉及SEQ ID NO：1和2，但是，从说明书整体内容来看，本申请说明书中效果实验部分制备了包含氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)的所述脂质体-肽制剂2A，描述了其“具有最少的体内生物作用，因此这些肽可用作将缀合物靶向至脂质体用于BBB连接和穿过……”，并且通过小鼠实验结果表明，结合RERMS（SEQ ID NO：1）肽的脂质体能够有效穿过BBB递送至脑（参见说明书第[0129]-[0139]段和附图2），其中RERMS（SEQ ID NO：1）肽仅比HRERMS(SEQ ID NO：5)肽多1个氨基酸残基，二者属于同类肽，本领域技术人员基于说明书中的描述和本领域的技术常识能够合理推测包含氨基酸序列HRERMS(SEQ ID NO：5)的所述脂质体-肽制剂即权利要求1的技术方案也能够有效穿过BBB递送至脑。因此，基于上述区别和说明书的描述，权利要求1的技术方案实际要解决的技术问题是如何改换肽序列修饰脂质体仍然可以使该脂质体有效穿过BBB递送物质至脑。
对比文件2公开了具有序列D-Arg-L-Glu-L-Arg或序列L-Arg-D-Glu-L-Arg的肽及其衍生物，所述肽有效用于治疗神经变性病症如阿尔兹海默病，并且用作认知增强剂；所述肽优选地包括不多于1,2,5,10,15,20,25或30个额外的氨基酸残基，所述肽可以包含邻近人APP328-330氨基酸残基找到的RER序列的残基，如在WO02/083729中所述，所述肽可以由序列rER，rERM，和rERMS中的任一种组成……所述肽可以包含额外的非标准氨基酸，修饰的氨基酸，特别是通过甲基化、酰胺化、乙酰化、或用其它化学基团取代而修饰的氨基酸；提供一种药物制剂，其包括包含具有序列 rER或序列ReR的肽、或所述肽的衍生物的化合物，可以用于本发明的递送系统包括脂质体等；Ac-rER穿过BBB并且结合与RER结合的相似的位点（参见摘要，说明书第3页最后1段-第4页第2段，第4页第4段，第5页第1段，第13页第5段），其中对比文件2引用的WO02/083729中记载的序列SEQ ID NO：19即本申请的序列SEQ ID NO：5。由此可见，虽然对比文件2没有限制于3个氨基酸长的肽，但是对比文件2教导的是所述RER类似肽（例如与本申请权利要求1所述肽相同的序列SEQ ID NO：5）本身作为药物治疗神经变性病症，该肽作为药物本身被脂质体递送，或者该肽自身能够穿过BBB并结合与RER结合相似的位点，对比文件2并未具体公开所述肽是以与脂质体共价结合的方式递送，更没有公开所述肽与脂质体结合后能够使修饰后的脂质体穿过BBB并有效递送药物至脑，即对比文件2没有教导基于β-淀粉样蛋白识别能够使得所述肽修饰后的脂质体穿过BBB并有效递送药物至脑；而且，在对比文件1所教导的技术方案中，所述载脂蛋白E修饰的纳米脂质体能够增强与脑毛细血管内皮细胞的相互作用，从而递送药物通过BBB至脑部，而对比文件2中公开的是Ac-rER穿过BBB并且结合与RER结合的相似的位点，两篇对比文件中研究对象穿过BBB的机理也不同，不能说明对比文件2的肽与对比文件1中的载脂蛋白E具有相同的作用，因此，对比文件2没有给出改换肽序列以解决上述技术问题的教导。虽然共价结合方式和脂质体进一步包括的脑治疗剂等物质都是本领域技术人员基于对比文件1教导容易选择的，但是在上述现有技术的基础上，本领域技术人员没有动机用对比文件2的肽序列替换对比文件1脂质体-肽组合物中的肽序列，不能显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案。如前所述，本申请靶向脂质体具有穿过BBB和在脑中释放其有效载荷的能力，因此权利要求1也能够产生有益的技术效果。
综上所述，合议组认为，权利要求1的技术方案相对于对比文件1和2而言具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。同理，直接或间接引用权利要求1的权利要求2-14也符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。另外，对比文件3公开的是脂质体的制备方法，未公开关于所述组合物的上述区别特征以及未给出解决上述技术问题的启示，因此基于前述相同理由，涉及制备方法的方法权利要求15-25和产品权利要求26也符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定和前置审查意见中认为本申请不具备创造性的理由不成立。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月25日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所确定的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起3个月内可以向北京知识产权法院起诉。
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