发明创造名称：FTY720在制备预防与治疗缺血性脑卒药物中的应用
外观设计名称：
决定号：183411
决定日：2019-07-06
委内编号：1F258943
优先权日：
申请（专利）号：201610107863.8
申请日：2016-02-26
复审请求人：南京医科大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡嘉蕴
合议组组长：陈蕾
参审员：江炜
国际分类号：A61K31/137，A61P9/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点
：如果某种疾病的治疗和预防在本领域中存在实质性的区别，那么某药物对该疾病具有治疗作用的现有技术不能破坏该药物预防所述疾病的制药用途的新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610107863.8，名称为“FTY720在制备预防与治疗缺血性脑卒药物中的应用”的发明专利申请。申请人为南京医科大学。本申请的申请日为2016年02月26日，公开日为2016年06月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月28日发出驳回决定，以本申请权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2016年02月26日提交的说明书附图图1-图9、说明书摘要，2016年06月24日提交的说明书第1-72段（即第1-11页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表以及2018年01月23日提交的权利要求第1项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. FTY720在制备预防缺血性脑卒中药物中的应用，所述FTY720的结构式如下：
。”
驳回的具体理由为：对比文件1（刘峻峰，“FTY720（芬戈莫德）治疗缺血性脑卒中动物实验的系统评价”，《中华医学会第十七次全国神经病学学术会议论文汇编（下）》，第696页，公开日：2014年09月18日）公开了FTY720治疗缺血性脑卒中动物实验的系统评价，结果显示FTY720治疗组梗死体积较对照组缩小且有统计学差异，实验组神经功能较对照组有一定程度改善且有统计学差异，提示FTY720治疗缺血性脑卒中的动物实验有一定的神经保护作用（参见第696页右栏第3、4段）。药物对于疾病的预防和治疗作用通常具有相同的作用机制并且无法严格区分，在对比文件1公开了FTY720能够治疗缺血性脑卒中的基础上，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
申请人南京医科大学 (下称复审请求人)对上述驳回决定不服，于2018年08月21日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了修改后的权利要求书（共1页1项）和意见陈述书。所作修改为：将权利要求1的制药用途改为机理性限定。修改后的权利要求1为：
“1. FTY720在减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用，其特征在于，pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用。”
复审请求人认为：本申请的权利要求1与对比文件1相比至少有如下的区别技术特征：本申请权利要求请求保护FTY720在减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用，并公开了pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用。因此，权利要求1具备新颖性。对比文件1并未公开任何关于FTY720在减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用的描述，即本申请所要求保护的上述区别技术特征是非显而易见的，具有实质性的特点。而且，本发明揭示pFTY720对缺血性脑损伤所致星形胶质细胞的活化增殖与炎症反应依赖于S1PR3受体，通过下游的TLR2/4受体及PI3K/NF-κB信号通路调控星形胶质细胞的炎症反应，为pFTY720对星形胶质细胞功能的调控提供新机制。因此，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，修改后的权利要求1属于专利法第25条第1款第（3）项的情形，且是对驳回决定所针对的权利要求1“FTY720在制备预防缺血性脑卒中药物中的应用”的机制表征，对比文件1已公开FTY720对缺血性脑卒中具有神经保护作用，因此即使修改为制药用途权利要求的形式，仍相对于对比文件1不具备新颖性。因此坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：(1) 权利要求1请求保护FTY720在减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用。“减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应”是对疾病防治机理的限定，根据说明书的记载，通过该机理作用最终防治的疾病是缺血性脑卒中（参见说明书第[0012]段），而且所述的应用是以有生命的动物体（包括离体样本）为实施对象，以获得FTY720对同一主体相应疾病的防治效果为直接目的（参见说明书第[0031]-[0032]段）。所以，权利要求1请求保护的应用属于疾病的治疗方法。因此，权利要求1属于专利法第25条第1款第（三）项所述疾病的诊断和治疗方法的范围，不能被授予专利权。（2）即使复审请求人将权利要求1修改为“FTY720在制备减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应的药物中的应用”以克服该请求保护的主题不能被授予专利权的实质性缺陷，修改后的权利要求1仍然不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。具体理由为：权利要求1中以机理“减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应”、“pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用”限定了FTY720的医药用途，而根据说明书的记载，其最终防治的疾病是缺血性脑卒中（参见说明书第[0012]段）。因此，权利要求1实际请求保护的仍然是FTY720防治缺血性脑卒中的医药用途。而对比文件1公开了已有实验提示FTY720治疗缺血性脑卒中的动物实验有一定的神经保护作用（参见第696页右栏第1、3、4段）。由此可见，权利要求1请求保护的技术方案已经被对比文件1公开，二者属于相同的技术领域，可以解决相同的技术问题，获得相同的技术效果。（3）针对复审请求人陈述的意见，合议组认为：权利要求1中的机理形式的限定并不能使得本发明中FTY720防治缺血性脑卒中的用途与对比文件1已经公开的用途区别开来。因此，权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，从而也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。综上所述，复审请求人陈述的意见不能证明本发明的技术方案具备新颖性和创造性。
复审请求人于2019年03月22日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共1页1项），将权利要求1的应用中的“减轻”修改为“预防”。修改后的权利要求1为：
“1.FTY720在制备预防氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应的药物中的应用，其特征在于，pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用。”
复审请求人认为：本申请的权利要求1与对比文件1相比至少有如下的区别技术特征：本申请权利要求请求保护FTY720在预防氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用，并公开了pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用。因此，权利要求1具备新颖性。另外，对比文件1公开了FTY720治疗缺血性脑卒中动物实验的系统评价，但仅仅进行了动物实验，且未明确指出FTY720可以安全有效地在预防或治疗缺血性脑卒中中应用。而本申请发现了FTY720预防缺血性脑卒中的作用机理（氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应），并证实了FTY720可以安全有效地预防缺血性脑卒中。因此，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。复审请求人还以匹格列酮、埃他卡林为例证明药物在预防、急性期治疗和慢性期治疗时的作用机制往往是不同的，有时候甚至治疗效果是相反的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审程序中，复审请求人于2019年03月22日提交了权利要求书全文修改替换页（共1页1项）。经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：申请日2016年02月26日提交的的说明书附图图1-图9、说明书摘要，2016年06月24日提交的说明书第1-72段（即第1-11页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表以及2019年03月22日提交的权利要求第1项。
关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明或实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。 根据该款规定，如果某种疾病的治疗和预防在本领域中存在实质性的区别，那么某药物对该疾病具有治疗作用的现有技术不能破坏该药物预防所述疾病的制药用途的新颖性。
权利要求1请求保护FTY720在制备预防氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应的药物中的应用，其特征在于，pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用。权利要求1中仅以机理“氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应”、“pFTY720依赖于星形胶质细胞上的SIPR3受体，通过调节TLR2/4受体和PI3K/NF-κB炎症信号通过发挥作用”限定了FTY720的制药用途。而根据说明书的记载，“本发明要解决的技术问题是，提供FTY20在制备预防与治疗缺血性脑卒中药物中的应用。……本发明发现预给低剂量(0.5mg/kg.d)FTY720连续给药1周、脑缺血再灌1小时开始及脑缺血后1天至再灌5周持续给予FTY720(2mg/kg.d)治疗能够减轻局灶性脑缺血再灌注模型大鼠的神经损伤，FTY720能够抑制缺血性脑损伤引起的星形胶质细胞的增殖与活化以及降低脑缺血诱发的致炎因子的释放。研究进一步应用原代培养的星形胶质细胞制备离体缺血缺氧模型-氧糖剥夺并给予pFTY720干预发现，pFTY720能够减轻氧糖剥夺所诱导的星形胶质细胞的炎症反应，其发挥此作用依赖于S1PR3受体，并调节炎症有关的TLR2/4受体及PI3K/NF-κB信号通路。”（参见说明书第[0005] 、[0012]段）。所以，本申请的FTY720最终针对的疾病是缺血性脑卒中。因此，权利要求1实际请求保护的是FTY720在制备预防缺血性脑卒中的药物中的应用。而且根据说明书的记载，本申请通过动物试验验证了预处理（即缺血性脑卒中模型建造前一周预给药FTY720）、急性期（即大鼠脑缺血90分钟、再灌注1小时后给药FTY720）以及长期持续治疗（即大鼠脑缺血90分钟、再灌注1小时后给药FTY720后继续连续给药5周）三种情况下给药FTY720对缺血性脑卒中具有神经保护作用（参见说明书第4-8页实施例1-4，附图图1-9）。
对比文件1公开了FTY720治疗缺血性脑卒中动物实验的系统评价和Meta分析，结果显示FTY720治疗组梗死体积较对照组缩小且有统计学差异，实验组神经功能较对照组有一定程度改善且有统计学差异，提示FTY720治疗缺血性脑卒中的动物实验有一定的神经保护作用（参见第696页右栏第1、3、4段）。所以，对比文件1公开了FTY720对缺血性脑卒中的治疗用途，但是并没有明确公开FTY720可用于预防缺血性脑卒中，也没有公开FTY720可用于预防权利要求1所述的发病机制或者其可用于预防其他与上述机制相关的疾病。而本领域技术人员已知，对于脑血管疾病（例如缺血性脑卒中）的预防分为三级预防，一级预防是疾病发生前针对脑血管病高危致病因素的一级预防，以降低健康人群中脑血管病高危因素来降低脑卒中的发病率为最终目的。主要措施包括定期检测血压、定期体检、改变不健康生活方式、科学饮食、有效控制慢性病；二级预防是在脑血管病危险因素发生后积极开展临床治疗，将危险因素的危害降到最低，主要措施包括以降压药和饮食控制等方式控制血压、预防性应用抗凝血药或抗血小板药等药物治疗心脏病、应用口服降血糖药或胰岛素治疗糖尿病、应用调脂药物或饮食控制等方式控制血脂异常、应用阿司匹林或手术治疗颈动脉狭窄、肥胖人群减重；三级预防是预防和降低再次发生脑卒中的危险，主要措施是按照二级预防的要求尽可能针对危险因素干预以及针对发病特点有重点的预防。而对于缺血性脑卒中的治疗，通常采用的治疗方式或治疗药物包括降血压、溶栓、抗栓、神经保护等（参见《脑血管病基础与临床》，孙斌等主编，金盾出版社出版，2014年07月第1版，第60-65页；《循证老年病学》，董碧蓉主编，四川大学出版社出版，2014年12月第1版，第262-263页）。由此可见，对缺血性脑卒中具有神经保护作用的药物不一定对缺血性脑卒中有预防作用。因此，在对比文件1没有直接或隐含公开FTY720在制备预防缺血性脑卒中的药物中的应用，或者其在制备预防权利要求1所述的发病机制中的应用，或者其在预防其他与上述机制相关的疾病中的应用的情况下，权利要求1与对比文件1相比具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
驳回决定和前置审查意见中认为：对于药物在预防、急性期治疗和慢性期治疗时的作用机制而言，基于绝大多数药物的作用效果本领域技术人员通常认为是一致的，并且预防和治疗作用之间实质并不能严格区分。依据本申请说明书并未记载FTY720在预防、治疗中存在作用机制的差别，其揭示的作用机制并不能影响本领域技术人员对于预防、治疗作用一致性的常规判断。对此，合议组认为，现有技术中并未公开或教导治疗缺血性脑卒中的药物能用于预防缺血性脑卒中，因此，仅根据对比文件1公开的FTY720治疗缺血性脑卒中的动物实验有一定的神经保护作用的技术内容，不能直接认定对比文件1实质上公开了FTY720可以用于预防缺血性脑卒中。此外，由于未见对比文件1公开了FTY720预防权利要求1的发病机制的用途，也未见现有技术指出对氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应的作用机制的预防和治疗是相同的，因而，也不能认定对该机制作用的预防和治疗不能区分。
复审通知书中指出：权利要求1请求保护FTY720在减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应中的应用，因此，权利要求1属于专利法第25条第1款第（三）项所述疾病的诊断和治疗方法的范围，不能授予专利权。同时假设复审请求人即使将权利要求修改为“FTY720在制备减轻氧糖剥夺诱导的星型胶质细胞损伤与炎症反应的药物中的应用”，由于权利要求1实际上请求保护的是FTY720防治缺血性脑卒中的医药用途，而对比文件1已经公开了FTY720治疗缺血性脑卒中的动物实验有一定的神经保护作用，因此，权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。对此，复审请求人将权利要求1修改为制药用途权利要求，并删除了涉及FTY720治疗缺血性脑卒中的技术方案，从而克服了权利要求1不能被授予专利权和不具备新颖性的缺陷。
因此，修改后的权利要求1已经克服了驳回决定、前置审查意见通知书和复审通知书所指出的所有缺陷。
根据以上事实和理由，本案合议组做出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月28日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定针对的文本的基础上继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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