发明创造名称：药物组合物
外观设计名称：
决定号：183038
决定日：2019-07-05
委内编号：1F251915
优先权日：2008-07-28
申请（专利）号：201510088695.8
申请日：2009-07-27
复审请求人：武田药品工业株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：凌宇静
合议组组长：张岩峰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K31/4439，A61K47/34，A61P1/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510088695.8，名称为“药物组合物”的发明专利申请。申请人为武田药品工业株式会社。本申请的申请日为2009年07月27日，优先权日为2008年07月28日，公开日为2015年07月22日。本申请是申请号为200980137602.9的发明申请的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月01日发出驳回决定，以本申请权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2015年02月26日提交的说明书摘要，2015年11月13日提交的说明书第1-1413段（即第1-164页），以及2017年09月11日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 稳定化的固体制剂，其包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分、赋形剂和作为稳定剂的酸性化合物，
所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐，
所述赋形剂为，当赋形剂溶解或分散在水中时，具有的pH为4.5或更高的赋形剂，且选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，结晶纤维素，乳糖，蔗糖，淀粉，玉米淀粉，二氧化钛(TiO2)和轻质二氧化硅，
所述酸性化合物是下列的有机酸或其盐：富马酸或其盐。
2. 权利要求1的固体制剂，其中非肽药物活性组分的pKa值比有机酸或其盐的pKa值高。
3. 权利要求1的固体制剂，其中非肽药物活性组分是有机酸盐。
4. 权利要求1的固体制剂，其中赋形剂是选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇，羟丙基纤维素和结晶纤维素。
5. 权利要求1的固体制剂，其中非肽药物活性组分是与不饱和羧酸成的盐。
6. 权利要求1的固体制剂，其中所述富马酸或其盐是富马酸。
7. 权利要求1的固体制剂，其中所述非肽药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐。
8. 权利要求1的固体制剂，其中，赋形剂:酸性化合物＝1:0.0001～1:1，所述比例为重量比。
9. 权利要求1的固体制剂，其中，所述稳定化是指保存稳定化。
10. 权利要求1的固体制剂，其中，所述稳定化是指抑制所述药物活性成分在固体制剂中形成分解产物。”
驳回决定认为：权利要求1要求保护一种稳定化的固体制剂。对比文件1（WO2007026916A1，公开日2007年03月08日）公开了一种作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-（杂）芳基取代的1-H-吡咯衍生物，并具体公开了本发明化合物优选为经口制剂以片剂、颗粒、胶囊（即固体制剂）等形式给药；可用于制备本发明的药物组合物的药学上可接受的载体，包括用于固体剂型的赋形剂……，也可以根据需要使用其他常用的药物添加剂例如防腐剂、酸味剂等；酸味剂包括例如柠檬酸（柠檬酸酐）、酒石酸、苹果酸等（即酸性化合物）（参见说明书第47页第19-35行，第50页第16-17行）；作为化合物（I），特别优选1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺或其盐（参见说明书第4页第15-16行，第5页第20-31行）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：1）以富马酸替代柠檬酸、酒石酸或苹果酸；2）增加了赋形剂、并给出其具体种类和溶解或分散在水中后的pH值。基于上述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是：如何获得一种稳定的固体药物制剂。针对区别技术特征1），富马酸、柠檬酸、酒石酸和苹果酸，都是药物制备时常用的酸味剂类型。在对比文件1公开了酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的情形下，本领域技术人员很容易想到以其同类别的药用辅料富马酸来替代上述酸味剂，与药物活性成分组合。针对区别技术特征2），对比文件1公开了可用于制备本发明的药物组合物的药学上可接受的载体，包括用于固体剂型的赋形剂……，赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐、氧化钛等（参见说明书第47页第19-35行，第48页第1-2行），即对比文件1公开了在组合物中增加赋形剂的技术启示，而且，赋形剂是固体药物制备时的常用辅料，交联羧甲纤维素钠等是赋形剂的常用种类，它们的使用对于本领域技术人员是显而易见的，且效果可以预料。而上述赋形剂溶解或分散在水中时，pH为4.5或更高是它们本身具有的性质，对固体制剂的组成没有影响。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上获得权利要求1所要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-10的附加技术特征或已被对比文件1所公开，或是本领域的常规选择，或其所限定的稳定化的定义并不影响制剂组成。因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人武田药品工业株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的修改替换页（共2页12项），所做修改在于：将原权利要求1中的“所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐”修改为“其中所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐”，将酸性化合物限定为“是有机酸，所述有机酸是富马酸”，以及进一步限定了“其中所述固体制剂是膜包衣片剂；且其中所述富马酸包含在所述片剂的片芯中”从而形成新的权利要求1；删除原权利要求3、5-7；增加了新的方法权利要求7-12；并适应性修改了其余权利要求的撰写形式和编号。复审请求人认为：首先，对比文件1所披露的酸性化合物用作酸味剂，而权利要求1所涉及的酸性化合物用作稳定剂。酸性化合物在对比文件1和权利要求1中所发挥的作用不同，本领域技术人员在对比文件1基础上没有动机出于使制剂得以稳定的目的而将作为酸味剂的酸性化合物改用作稳定剂且将其引入到制剂中，更不用说富马酸是对比文件1所没有披露或暗示的。而本申请说明书表明权利要求1能够实现本申请所需要的稳定作用。其次，权利要求1不涉及在膜包衣片剂的膜中包含富马酸的技术方案。由此排除了富马酸如对比文件1所披露的那样作为酸味剂的用途，且由此使在权利要求1中使用富马酸的目的与对比文件1是不同的。因此，本申请权利要求1及其他各项权利要求具有创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 稳定化的固体制剂，其包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分、赋形剂和作为稳定剂的酸性化合物，
其中所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；
其中所述赋形剂当溶解或分散在水中时具有的pH为4.5或更高且为选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉、二氧化钛(TiO2)和轻质二氧化硅；
其中所述酸性化合物是有机酸，所述有机酸是富马酸；
其中所述固体制剂是膜包衣片剂；且
其中所述富马酸包含在所述片剂的片芯中。
2. 权利要求1的固体制剂，其中所述非肽药物活性组分的pKa值比所述有机酸的pKa值高。
3. 权利要求1的固体制剂，其中所述赋形剂是选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、羟丙基纤维素和结晶纤维素。
4. 权利要求1的固体制剂，其中所述赋形剂:所述酸性化合物＝1:0.0001～1:1，其中所述比例为重量比。
5. 权利要求1的固体制剂，其中所述稳定化是指保存稳定化。
6. 权利要求1的固体制剂，其中所述稳定化是指抑制所述药物活性成分在所述固体制剂中形成分解产物。
7. 使包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分和赋形剂的固体制剂稳定化的方法，该方法包括将酸性化合物作为稳定剂加入到该固体制剂中，
其中所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；
其中所述赋形剂当溶解或分散在水中时具有的pH为4.5或更高且为选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉、二氧化钛(TiO2)和轻质二氧化硅；
其中所述酸性化合物是有机酸，所述有机酸是富马酸；
其中所述固体制剂是膜包衣片剂；且
其中将所述富马酸加到所述片剂的片芯中。
8. 权利要求7的方法，其中所述非肽药物活性组分的pKa值比所述有机酸的pKa值高。
9. 权利要求7的方法，其中所述赋形剂是选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、羟丙基纤维素和结晶纤维素。
10. 权利要求7的方法，其中所述赋形剂:所述酸性化合物＝1:0.0001～1:1，其中所述比例为重量比。
11. 权利要求7的方法，其中所述稳定化是指保存稳定化。
12. 权利要求7的方法，其中所述稳定化是指抑制所述药物活性成分在所述固体制剂中形成分解产物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，无论对比文件1中的酸味剂的添加目的为何，其已公开了药物活性成分和酸味剂，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等的组合。在对比文件1的基础上，本领域技术人员在使用上述酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的同时也实现了制剂稳定的功能，且本领域技术人员很容易想到以其同类别的药用辅料“富马酸”来替代上述酸味剂，与对比文件1中的药物活性成分组合。因此在使用富马酸及其盐的同时也能够实现稳定功能。此外，对比文件1已明确公开“人们期望称作质子泵抑制剂的有效抑制胃酸分泌的药剂在酸性条件下的不稳定性得到改进；由于化合物（I）即使在酸性条件下仍然稳定，这使得该化合物可以作为常规的片剂等经口给药，无需配制成包有肠溶衣的制剂”，即是否制备膜包衣片属于本领域的一般选择，且并不影响制剂稳定性。另外，比较样品24和样品36、40，二者药物活性组分不同，分别是化合物A和化合物B，所检测的分解产物也不同，分别是U-6和U-1。而现有技术（例如对比文件1）已经公开了化合物A中添加包括例如柠檬酸（柠檬酸酐）、酒石酸、苹果酸等的酸性化合物。由于化合物A与富马酸的特定组合并非与最接近的现有技术进行比较，化合物A表和化合物B表的抑制率结果比较并不能够佐证采用化合物A与富马酸、且所述富马酸包含在所述片剂的片芯中的特定组合取得了无法由对比文件1预料的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）关于专利法实施细则第61条第1款：权利要求7-12为新增加的方法权利要求，不属于为消除驳回决定指出的缺陷所做的修改，不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。2）关于创造性：对比文件1公开了本发明提供具有优异的胃酸分泌抑制作用并表现出抗溃疡活性等的化合物（I）等（参见说明书摘要，说明书第4页第15-16行，第5页第20-21行，第47页第19-35行，第48页第1-2行，第50页第16-17行）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：1）限定了活性组分为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；2）限定了赋形剂溶解或分散在水中后的pH值及其具体种类；3）以富马酸替代柠檬酸、酒石酸或苹果酸，并将其作为稳定剂，限定了固体制剂是稳定化的膜包衣片剂以及富马酸包含在片剂的片芯中。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是获得一种稳定的固体药物制剂。针对区别技术特征1），对比文件1已经公开了1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐，而化合物的富马酸盐也是本领域中常见的化合物的盐形式，因此，选择1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐为活性组分是本领域技术人员的常规选择。针对区别技术特征2），如前所述，对比文件1已经公开了赋形剂包括例如乳糖、蔗糖等（参见说明书第47页第34行至第48页第1行），其中轻质硅酸酐、氧化钛即轻质二氧化硅、二氧化钛。而交联羧甲纤维素钠等也都是赋形剂的常用种类。以它们中的一种或几种作为赋形剂是本领域技术人员的常规选择。且使用上述赋形剂的技术效果是本领域技术人员可以预料的。同时，上述赋形剂溶解或分散在水中时，pH为4.5或更高是它们本身具有的性质，而选择具有此种pH值的赋形剂也是本领域技术人员根据制剂的稳定性等因素通过常规试验就可以筛选确定的。针对区别技术特征3），在对比文件1公开了酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的情形下，本领域技术人员很容易想到以其同类别的药用辅料富马酸来替代上述酸味剂，与药物活性成分组合。对比文件1还公开了化合物（I）具有低毒性而且水溶解性优异（参见说明书第7页倒数第1行）。而本领域还公知，富马酸可用作水溶性药物的稳定剂（参见《有机药物质谱鉴定》，贺尊诗等主编，吉林科学技术出版社，1996年02月第1版，第57页）。因而为了使本申请水溶性活性成分化合物（I）更加稳定，本领域技术人员也有动机用富马酸来替代上述柠檬酸、酒石酸和苹果酸，同时起到稳定剂和酸味剂的作用。膜包衣片剂是本领域常见的固体制剂，将药物制备成膜包衣片也是本领域技术人员的常规选择。同时，因为富马酸可用作水溶性药物的稳定剂，因此将其包含在片剂的片芯中，再将片剂包薄膜衣也是本领域技术人员的常规选择。由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段获得权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-6的附加技术特征或是本领域的公知常识，或是本领域技术人员的常规选择，或其限定的稳定化的定义并不影响制剂组成。因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月22日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的修改替换页（共1页5项），所做修改在于：将权利要求4的内容限定到权利要求1中，并在权利要求1中增加了“其中所述赋形剂在固体制剂中的重量百分含量为20-99.8％；所述药物活性组分:所述赋形剂＝1:0.25-1:998，其中所述比例为重量比；所述酸性化合物在固体制剂中的重量百分含量是0.01-50％；所述药物活性组分∶所述酸性化合物＝1:0.00125-1:200，其中所述比例为重量比”的技术特征从而形成新的权利要求1，删除了权利要求4、7-12，并适应性修改了权利要求的编号。复审请求人认为本申请具有创造性的理由为：对比文件1中药物活性成分化合物（I）不是水溶性化合物，是难溶性的。《有机药物质谱鉴定》中公开的是富马酸可以用作水溶性药物的稳定剂，而不是针对难溶性药物。本申请中的富马酸是起到抑制药物的分解产物增加这样的稳定剂效果。而《有机药物质谱鉴定》并没有公开本申请这样的稳定剂作用。对比文件1并没有公开或教导能够改善保存稳定性的添加成分。本申请实现了由对比文件1无法想到的效果，具有优异的保存稳定性。
答复复审通知书时提交的附件如下：
附件1：《中华人民共和国药典》，2005年版（二部），国家药典委员会编，化学工业出版社，凡例ⅩⅢ，复印件共2页。
复审请求人答复复审通知书时新修改的权利要求书为：
“1. 稳定化的固体制剂，其包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分、赋形剂和作为稳定剂的酸性化合物，
其中所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；
其中所述赋形剂当溶解或分散在水中时具有的pH为4.5或更高且为选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉、二氧化钛(TiO2)和轻质二氧化硅；
其中所述酸性化合物是有机酸，所述有机酸是富马酸；
其中所述固体制剂是膜包衣片剂；且
其中所述富马酸包含在所述片剂的片芯中；
其中所述赋形剂在固体制剂中的重量百分含量为20-99.8％；
所述药物活性组分:所述赋形剂＝1:0.25-1:998，其中所述比例为重量比；
所述酸性化合物在固体制剂中的重量百分含量是0.01-50％；
所述药物活性组分∶所述酸性化合物＝1:0.00125-1:200，其中所述比例为重量比；
所述赋形剂∶所述酸性化合物＝1:0.0001-1:1，其中所述比例为重量比。
2. 权利要求1的固体制剂，其中所述非肽药物活性组分的pKa值比所述有机酸的pKa值高。
3. 权利要求1的固体制剂，其中所述赋形剂是选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、羟丙基纤维素和结晶纤维素。
4. 权利要求1的固体制剂，其中所述稳定化是指保存稳定化。
5. 权利要求1的固体制剂，其中所述稳定化是指抑制所述药物活性成分在所述固体制剂中形成分解产物。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月22日答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页（共1页5项）。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的文本是复审请求人于分案申请递交日2015年02月26日提交的说明书摘要，2015年11月13日提交的说明书第1-1413段（即第1-164页），以及2019年03月22日提交的权利要求第1-5项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，本申请权利要求1要求保护稳定化的固体制剂，其包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分、赋形剂和作为稳定剂的酸性化合物，
其中所述药物活性组分是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；
其中所述赋形剂当溶解或分散在水中时具有的pH为4.5或更高且为选自下列中的任何一种或多种：甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉、二氧化钛(TiO2)和轻质二氧化硅；
其中所述酸性化合物是有机酸，所述有机酸是富马酸；
其中所述固体制剂是膜包衣片剂；且
其中所述富马酸包含在所述片剂的片芯中；
其中所述赋形剂在固体制剂中的重量百分含量为20-99.8％；
所述药物活性组分:所述赋形剂＝1:0.25-1:998，其中所述比例为重量比；
所述酸性化合物在固体制剂中的重量百分含量是0.01-50％；
所述药物活性组分∶所述酸性化合物＝1:0.00125-1:200，其中所述比例为重量比；
所述赋形剂∶所述酸性化合物＝1:0.0001-1:1，其中所述比例为重量比。
对比文件1公开了以下内容：本发明提供具有优异的胃酸分泌抑制作用并表现出抗溃疡活性等的化合物（I），特别优选1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，以及本发明化合物优选为经口制剂以片剂、颗粒、胶囊等形式给药；可用于制备本发明的药物组合物的药学上可接受的载体，包括用于固体剂型的赋形剂……，赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐、氧化钛等，也可以根据需要使用其他常用的药物添加剂例如防腐剂、酸味剂等；酸味剂包括例如柠檬酸（柠檬酸酐）、酒石酸、苹果酸等（参见说明书摘要，说明书第4页第15-16行，第5页第20-21行，第47页第19-35行，第48页第1-2行，第50页第16-17行）。其中片剂、颗粒、胶囊即固体制剂，酸味剂即酸性化合物。即对比文件1公开了包含带有伯或仲氨基的非肽药物活性组分、赋形剂和酸性化合物的药物组合物。由此可见，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征为：1）限定了活性组分为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；2）限定了赋形剂溶解或分散在水中后的pH值及其具体种类；3）以富马酸替代柠檬酸、酒石酸或苹果酸，并将其作为稳定剂，限定了固体制剂是稳定化的膜包衣片剂以及富马酸包含在片剂的片芯中；4）限定了赋形剂、酸性化合物在固体制剂中的重量百分含量、药物活性成分与赋形剂的重量比、药物活性成分与酸性化合物的重量比、赋形剂与酸性化合物的重量比。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是获得一种稳定的固体药物制剂。
而针对区别技术特征1），对比文件1已经公开了1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐，而化合物的富马酸盐也是本领域中常见的化合物的盐形式，因此，选择1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐为活性组分是本领域技术人员的常规选择。
针对区别技术特征2），如前所述，对比文件1已经公开了赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐、氧化钛等（参见说明书第47页第34行至第48页第1行），其中轻质硅酸酐、氧化钛即轻质二氧化硅、二氧化钛。以上述赋形剂中的一种或几种作为赋形剂是本领域技术人员的常规选择。而交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮也都是赋形剂的常用种类，以它们中的一种或几种作为赋形剂也是本领域技术人员的常规选择。且使用上述赋形剂的技术效果也是本领域技术人员可以预料的。同时，上述赋形剂溶解或分散在水中时，pH为4.5或更高是它们本身具有的性质，而选择具有此种pH值的赋形剂也是本领域技术人员根据制剂的稳定性等因素通过常规试验就可以筛选确定的。
针对区别技术特征3），本领域公知，富马酸与柠檬酸、酒石酸和苹果酸同类，都是制备药物时常用的酸味剂类型，富马酸可用作泡腾片剂中的酸性成分（参见《药用辅料手册》R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒编，郑俊民主译，北京：化学工业出版社，2004年07月，第290-291页）。因而，在对比文件1公开了酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的情形下，本领域技术人员有动机以其同类别的药用辅料富马酸来替代上述酸味剂，与药物活性成分组合。虽然对比文件1没有明确指出柠檬酸等可以起到稳定剂的作用，但在使用了上述酸味剂的情况下，该技术效果是客观存在的，即当制剂中存在上述酸味剂时，客观上就能产生稳定的技术效果，该效果并非新产生的技术效果。因此，本领域技术人员可以合理预期本申请在使用同类的酸味剂富马酸后也会产生所述稳定的技术效果。膜包衣片剂是本领域常见的固体制剂，其与普通片剂相比具有提高药物稳定性，掩盖不良气味，避免药物对胃有刺激作用或能避免被胃液破坏等作用，因此为了获得稳定的固体制剂，将药物制备成膜包衣片也是本领域技术人员的常规选择。同时，将富马酸包含在片剂的片芯中，再将片剂包薄膜衣也是本领域技术人员的常规选择。
针对区别技术特征4），赋形剂、酸性化合物在固体制剂中的重量百分含量、药物活性成分与赋形剂的重量比、药物活性成分与酸性化合物的重量比、赋形剂与所述酸性化合物的重量比是本领域技术人员根据赋形剂和富马酸的性质及其对制剂产品所起的作用，通过试验筛选就可以确定的。
由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段获得权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定了所述非肽药物活性组分的pKa值比有机酸的pKa值高。而对比文件1公开的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐是化学式I所示化合物的优选例，且其是“含有碱性基团仲氨基或伯氨基的非肽药物活性组分”的下位概念，当其与富马酸反应生成1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐后，其pKa值比单纯有机酸的pKa值高是本领域的公知常识。因此当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3进一步限定了赋形剂的种类。而对比文件1公开了赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐、氧化钛等（参见说明书第47页第34行至第48页第1行）。羟丙基纤维素也是赋形剂的常用种类，选择甘露糖醇、羟丙基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种作为赋形剂也是本领域技术人员的常规选择，且使用上述赋形剂的技术效果也是可以预料的。因此当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4和5进一步限定了稳定化的定义。如前所述，对比文件1已经公开了如下内容：人们期望称作质子泵抑制剂的有效抑制胃酸分泌的药剂在酸性条件下的不稳定性得到改进；由于化合物（I）即使在酸性条件下仍然稳定，这使得该化合物可以作为常规的片剂等经口给药，无需配制成包有肠溶衣的制剂（参见说明书第2页第21-23行，第8页第1-4行）。且进一步地，本申请固体制剂中还含有稳定剂富马酸，并包衣以使制剂更加稳定。因此，药物活性成分稳定化的问题已经得到解决。而其限定的稳定化的定义并不影响制剂组成。因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求4-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）本申请说明书第0719段记载了 “当制备本发明的药物组合物时，可以在制粒步骤或混合步骤中以粉末形式加入‘酸性化合物’。另外，通过在制粒步骤溶解或分散在粘合剂溶液中或在膜包衣步骤溶解或分散在膜包衣溶液中，可以喷涂酸性化合物” 。即根据本申请说明书的记载可知，本申请药物活性成分的稳定与酸性化合物的加入方式无关，即酸性化合物无论是添加在片芯中，还是添加在膜包衣溶液中，均可实现对本申请药物活性成分的稳定作用。也即无论对比文件1中的酸味剂的添加目的是什么，其已公开了药物活性成分和酸味剂，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等的组合。在对比文件1的基础上，本领域技术人员在使用上述酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的同时客观上也实现了制剂稳定的功能。且如前所述，本领域公知，富马酸与柠檬酸、酒石酸和苹果酸同类，都是制备药物时常用的酸味剂类型，富马酸可用作泡腾片剂中的酸性成分（参见《药用辅料手册》R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒编，郑俊民主译，北京：化学工业出版社，2004年07月，第290-291页）。因而，在对比文件1公开了酸味剂如柠檬酸、酒石酸、苹果酸的情形下，本领域技术人员有动机以其同类别的药用辅料富马酸来替代上述酸味剂，与药物活性成分组合，并同时实现制剂稳定的功能。2）本申请说明书表47是化合物A的膜包衣片剂保存之前和保存之后的总分解产物和分解产物U-6的结果，其中样品24涉及实施例22的膜包衣片剂；表50是化合物B的膜包衣片剂保存之前和保存之后的总分解产物和分解产物U-1的结果，其中样品36涉及实施例32的膜包衣片剂、样品40涉及实施例36的膜包衣片剂。其中化合物A为本申请要求保护的药物活性成分。复审请求人将样品24和样品36、40比较结果列在了化合物A表和化合物B表中，并由此得出，就富马酸的稳定化作用而言，对于化合物A的效果比对于化合物B的效果要好很多，显著抑制了分解生成物。然而比较样品24和样品36、40可知，二者药物活性组分不同，分别是化合物A和化合物B，所检测的分解产物也不同，分别是U-6和U-1。而现有技术（例如对比文件1）已经公开了化合物A中添加包括例如柠檬酸（柠檬酸酐）、酒石酸、苹果酸等的酸性化合物。由于表47与50的比较并非是包含化合物A与富马酸的特定组合与最接近的现有技术例如化合物A与柠檬酸的组合进行比较，因此化合物A表和化合物B表的抑制率结果比较并不能够佐证采用化合物A与富马酸、且所述富马酸包含在所述片剂的片芯中的特定组合取得了无法由对比文件1预料的技术效果。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下复审审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月01日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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