发明创造名称：控释鼻腔睾酮凝胶、用于经鼻给药的方法和预充式多剂量施药器系统
外观设计名称：
决定号：183685
决定日：2019-07-04
委内编号：1F246920
优先权日：
申请（专利）号：201280035162.8
申请日：2012-05-15
复审请求人：埃瑟尔斯医药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈蕾
合议组组长：张玲玲
参审员：胡嘉蕴
国际分类号：A61K9/00，A61K9/06，A61K31/568，A61K47/34，A61K47/44，A61P5/26
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280035162.8，名称为“控释鼻腔睾酮凝胶、用于经鼻给药的方法和预充式多剂量施药器系统”的发明专利申请。本申请的申请人于2016年01月08日由“特利默生物医药有限公司”变更为“埃瑟尔斯医药有限公司”。本申请的申请日为2012年05月15日，最早优先权日为2011年05月15日，公开日为2014年05月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月04日发出驳回决定，其理由是：权利要求1-23不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年01月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书摘要，2014年01月15日提交的按照专利合作条约第28条或者第41条修改的说明书附图图1-图32、说明书第1-1625段（即第1-162页）；以及2017年03月06日提交的权利要求第1-23项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 鼻内睾酮凝胶，用于局部给予到鼻腔中，从而控制睾酮在鼻腔给予后经过至少约6小时时间的释放，用于睾酮替代治疗或补充治疗或治疗男性睾酮缺乏或女性性功能障碍，而在剂量寿命期间不引起不可接受的睾酮血液水平峰值，所述鼻内睾酮凝胶包括：
(a)睾酮，其中至少5.0mg的睾酮经鼻给予到鼻腔中；
(b)至少一种亲脂性或部分亲脂性载体；
(c)超溶剂，用于增加睾酮在所述鼻内睾酮凝胶中的溶解度，其中在所述鼻内睾酮凝胶中的所述超溶剂不具有表面活性剂活性；和
(d)控制所述睾酮从所述鼻内睾酮凝胶释放的有效量的粘度调节剂；
其中所述超溶剂是异山梨醇二甲酯。
2. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述亲脂性载体包括油。
3. 权利要求2所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述油是蓖麻油。
4. 权利要求2或3所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述油的存在量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约30％和约98％之间。
5. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述亲脂性载体选自如下亲脂性载体：矿物油、石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸辛酯、硬脂酸甲酯、中链甘油三酯、丙二醇、二辛基癸酸酯、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇及其混合物。
6. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述超溶剂的量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约1％至约80％。
7. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述粘度调节剂包括选自如下增稠剂或胶凝剂：纤维素、纤维素衍生物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、亲脂性胶、丙烯酸聚合物、聚羰乙烯、多糖、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、亲脂性二氧化硅、鲸蜡醇、硬脂酸、蜡、蜂蜡、凡士林、甘油三酯、羊毛脂、山嵛酸甘油酯、菊粉或其混合物。
8. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述粘度调节剂的量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约0.5％至约10％。
9. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述睾酮的量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约0.05％至约10％。
10. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述睾酮的量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约5％至约9％。
11. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述鼻内睾酮凝胶进一步包括选自如下表面活性剂：卵磷脂、多元醇的脂肪酸酯、山梨糖醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐的脂肪酸酯、聚氧乙烯的脂肪酸酯、蔗糖的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇甘油脂肪酸酯或其混合物。
12. 权利要求11所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述表面活性剂是油酰聚乙二醇甘油酯或油酰聚乙二醇甘油酯混合物。
13. 权利要求11或12所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述表面活性剂的量为所述鼻内睾酮凝胶的按重量计约0.05％至约10％。
14. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述鼻内睾酮凝胶的粘度为约1,000cps至约27,000cps。
15. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述鼻内睾酮凝胶用于治疗性腺功能减退症。
16. 权利要求1所述的鼻内睾酮凝胶，其中所述鼻内睾酮凝胶用于治疗低性欲疾患和女性快感疾患。
17. 施药器系统，用于经鼻给予多剂量的受控释放睾酮凝胶，从而将所述受控释放睾酮凝胶沉积在鼻腔内的位于约鼻腔中路上的外壁内表面上，所述施药器系统包括：
(a)预充有多剂量睾酮凝胶的室；
(b)致动器喷嘴，所述致动器喷嘴包括出口通道和尖端，并且具有符合鼻腔内的内表面的形状；
(c)其中所述受控释放睾酮凝胶是权利要求1-16中任一项所述的鼻内睾酮凝胶；和
(d)其中，每个被沉积在鼻腔内的外壁内表面上的所述剂量是均衡的剂量，其具有剂量寿命；因此，每个在内表面上沉积的所述剂量在所述剂量寿命 期间提供治疗有效量的睾酮从受控释放睾酮凝胶的持续释放，从而实现恒定的睾酮血液水平，而无睾酮血液水平显著波动。
18. 权利要求17所述的施药器系统，其中所述施药器系统是无气液体分配系统。
19. 权利要求18所述的施药器系统，其中所述施药器系统是泵。
20. 权利要求17-19中任一项所述的施药器系统，其中所述施药器系统进一步包括分配元件，所述分配元件用于局部地施用所述鼻内睾酮凝胶在所述鼻腔内的所述外侧外壁的约中间部分至约上部分。
21. 权利要求17-19中任一项所述的施药器系统，其中所述施药器系统进一步包括分配元件，所述分配元件用于局部地施用所述鼻内睾酮凝胶在所述鼻腔内外侧外壁的软骨部分周围或下方。
22. 权利要求17-19中任一项所述的施药器系统，其中所述剂量为约60至约180微升。
23. 权利要求17-19中任一项所述的施药器系统，其中所述剂量为约130至约180微升。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（US2010/0311707A1，公开日为2010年12月09日）公开了用于治疗女性性功能障碍等的鼻内给药控释的睾酮凝胶制剂，其代表性制剂的处方构成为睾酮4%、胶体二氧化硅（即粘度调节剂）4%、油酰聚乙二醇甘油酯（属于表面活性剂）4%、蓖麻油（属于“至少一种亲脂性或部分亲脂性载体”）88%，其制剂可在至少10小时内维持非常恒定的血清睾酮水平，适用于激素替代疗法（参见对比文件1摘要、说明书表2及55-56段、图2）。权利要求1中用于治疗女性性功能障碍的方案与对比文件1的区别在于：权利要求1还包含限定类型和性质的超溶剂。基于该区别特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是如何改善睾酮在制剂中的溶解度。对于该区别特征，一方面，在药剂领域普遍存在着改善活性成分溶解度，从而提高制剂载药量和生物利用度的动机，而为了改善药物溶解度而组合使用溶剂、共溶剂/助溶剂等本身也是本领域技术人员的常规选择；另一方面，对比文件2（WO2009/133352A2，公开日为2009年11月05日）也公开了睾酮口服递送脂质组合物，其中为了增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度，典型的增溶剂包括乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚（即权利要求1所述的超溶剂）等或其组合（参见对比文件2说明书第9页最后一段），在此基础上，本领域技术人员为提高睾酮在制剂中的溶解度，有动机引入上述甘油、二乙二醇单乙醚等超溶剂类型。另外，权利要求1所限定的异山梨醇二甲酯也是本领域技术人员基于实际增溶需求，通过对超溶剂类型进行适当调整/选择可确定得到的，且上述超溶剂类型客观上也均不具有表面活性剂活性。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规选择以得到权利要求1请求保护的方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于权利要求1中限定用于睾酮替代治疗或补充治疗或治疗男性睾酮缺乏的并列方案而言，是本领域技术人员基于睾酮在男性体内的生理作用以及现有技术公知的睾酮激素替代/补充疗法等不难想到的，且其剂量寿命内的睾酮血液水平峰值也是本领域技术人员基于对比文件1图2中的恒定血清睾丸水平以及避免不良反应的实际治疗需求等不难设计得到的。因此，上述并列方案也不具备专利法第22条第3款创造性。权利要求2-16的附加技术特征被对比文件1公开，或者是本领域常规选择，因此也不具备创造性。（2）在权利要求1-16任一项所述的鼻内睾酮凝胶均不具备创造性的情况下，为了便于鼻内凝胶给药，将所述凝胶装入鼻用施药器系统中是本领域技术人员的常规选择，其中所述施药器应包含预充有多剂量睾酮凝胶的室以及包括出口通道和尖端、并且具有符合鼻腔内的内表面形状的致动器喷嘴等也是本领域技术人员为实现上述给药而易于想到的；至于权利要求17还限定的凝胶在鼻腔内的特定沉积部位和沉积剂量等，属于具体给药特征类型，对于所述施药器系统本身并不具备实质限定意义。因而权利要求17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求18-23的附加技术特征被对比文件1公开，或者是本领域常规选择，或者对产品结构不具备实质限定意义。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18-23也不具备创造性。
申请人埃瑟尔斯医药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月16日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人陈述意见认为：（1）由于对比文件2未公开本申请的独立权利要求1所记载技术特征“超溶剂，用于增加睾酮在所述鼻内睾酮凝胶中的溶解度”，也完全未提及使用异山梨醇二甲酯作为超溶剂，更不用说本发明所产生的优异溶解效果。从对比文件2所公开的作为溶剂的乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚轻易推及利用未公开的异山梨醇二甲酯作为睾酮的超溶剂属于后见之明，实际上，并没有证据显示异山梨醇二甲酯是常规选择的超溶剂，而且是适用于本申请的鼻内睾酮凝胶的整体技术方案的特定超溶剂。换言之，即使本领域技术人员有动机使用溶剂作为睾酮的超溶剂，也会依据对比文件2的内容优先选择乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚，而非选择对比文件2未公开的异山梨醇二甲酯。本申请的权利要求1所界定的异山梨醇二甲酯并不是显而易见的。（2）对比文件1、2并没有明确启示“所述超溶剂不具有表面活性剂活性”。综上所述，权利要求1-23具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2教导在睾酮口服递送脂质组合物中，为了增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度，可使用典型的增溶剂包括乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚（即权利要求1所述的超溶剂）等或其组合（参见对比文件2说明书第9页最后一段），在此基础上，本领域技术人员为提高睾酮在制剂中的溶解度，有动机引入上述甘油、二乙二醇单乙醚等超溶剂类型，权利要求1所限定的异山梨醇二甲酯也是本领域技术人员基于增溶需求，通过对超溶剂类型进行适当调整/选择不难确定得到的。本申请也未公开选择异山梨醇二甲酯而非乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚有何意料之外的效果。因此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件1公开了用于治疗女性性功能障碍等的鼻内给药控释的睾酮凝胶制剂（参见说明书摘要、说明书第5页表2及第[0055]-[0056]段、图2）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1限定了睾酮凝胶中还包含超溶剂异山梨醇二甲酯。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是提供睾酮在亲脂性载体中溶解性较好的经鼻控释凝胶制剂的替代方式。对比文件1公开了一些激素在水中具有较低的溶解度，所以从配方中释放出来是限制吸附的步骤（参见说明书第[0050]-[0051]段）。根据对比文件1公开的上述内容，本领域技术人员显然能意识到对于含有睾酮的油性制剂来说，有对睾酮进行增溶的需求。而本领域技术人员熟知常见的增加药物溶解度的手段包括使用混合溶剂和加入表面活性剂作为增溶剂等。对比文件2公开了基于脂质载体的睾酮口服递送药物组合物，并教导为增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度，可使用典型的增溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙醚等或其组合（参见权利要求1、34，说明书第9页第25行-第10页第2行）。同时，本领域还公知药学中常用的溶剂和增溶剂有乙醇、异丙醇、1,2-异丙醇、甘油、丁二醇、山梨醇、乙醚、二甲基异山梨糖醇（即异山梨醇二甲酯）等（参见李安良主编，《生物利用度控制：药物化学原理、方法和应用》，化学工业出版社，2004年06月第1版，第242-244页）。在对比文件1公开的技术方案基础上，为了获得一种睾酮在亲脂性载体中溶解性较好的经鼻控释凝胶制剂的替代方式，本领域技术人员基于实际增溶需求和效果，有动机结合对比文件2和公知常识的教导，采用常规的增溶剂异山梨醇二甲酯来替换对比文件1中的表面活性剂，以获得相近的睾酮增溶效果。另外，根据本申请说明书的记载，也看不出异山梨醇二甲酯的应用为睾酮控释凝胶制剂带来了意料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规选择以得到权利要求1请求保护的方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-16的附加技术特征或是被对比文件1公开，或是本领域常规选择，因此也不具备创造性。（2）在权利要求1-16任一项所述的鼻内睾酮凝胶均不具备创造性的情况下，为了便于鼻内凝胶给药，将上述凝胶装入鼻用施药器系统中是本领域技术人员的常规技术手段，其中所述施药器的结构特征是本领域技术人员的常规选择；凝胶在鼻腔内的特定沉积部位和沉积剂量等对于所述施药器系统本身的结构并不具备实质性限定意义。因而权利要求17请求保护的施药器系统也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）从属权利要求18-23的附加技术特征或是被对比文件1公开，或是本领域的常规选择，因此也不具备创造性。（4）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①常用的增加药物溶解度的手段有使用混合溶剂和加入表面活性剂作为增溶剂等。对比文件2给出了使用诸如乙醇、甘油、二乙二醇单乙醚等或其组合的增溶剂增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度的技术启示，而且还公开了含有上述增溶剂以及部分表面活性剂的剂型系统均表现出对于睾酮显著的溶解能力（参见说明书第15页第16-22行和表1）。本领域技术人员能够预料上述增溶剂和表面活性剂分别能起到一部分使睾酮在含脂介质中增溶的作用。另外，本领域公知常用的溶剂和增溶剂有乙醇、异丙醇、1,2-异丙醇、甘油、丁二醇、山梨醇、乙醚、二甲基异山梨糖醇，使得本领域技术人员基于实际增溶需求和效果，有动机基于常规技术手段选择增溶剂异山梨醇二甲酯来替代对比文件1中的表面活性剂增溶方式，并且能够预期其对亲脂性载体中的睾酮具有增溶作用。对比文件2列举的典型的增溶剂并非穷举，本领域技术人员对增溶剂的选择不会拘泥于对比文件2所教导的特定种类的增溶剂，结合本领域公知的例如“相似相溶”、极性、介电常数等关于化合物在溶剂中的溶解性方面的教导，有动机基于常规实验从常规范围内选择合适的增溶剂。本申请的说明书图18记载了二乙二醇单乙醚和异山梨醇二甲酯对睾酮的溶解度远大于多种脂质载体，其结果符合本领域技术人员根据对比文件2和公知常识的教导而作出的预期，说明书记载的其他试验资料也不能证明本申请对超溶剂的选择取得了预料不到的技术效果。②对比文件1启示了对于睾酮的油性制剂来说有增溶的需求，对比文件2则教导了在睾酮的油性制剂中用增溶剂进行增溶，而且列举的增溶剂大多不具有表面活性，因而即便对比文件1和2都没有明示超溶剂不具有表面活性，本领域技术人员根据对比文件2客观公开的事实仍有动机尝试选择不依赖表面活性的增溶剂对睾酮的油性制剂中的睾酮进行增溶，因而本发明的技术方案仍是显而易见的。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-23不具备创造性。
复审请求人于2019年03月22日针对复审通知书提交了经修改的权利要求书替换页（共3页23项），相对复审通知书针对的权利要求，修改为：独立权利要求1进一步限定睾酮的给药剂量。复审请求人认为：（1）对比文件2表1至3中所列口服用的尺寸00中的典型睾酮浓度的范围是8.5mg至80mg。可见，对比文件2完全未公开权利要求1的给药途径和给药浓度技术特征。（2）对比文件1仅提供用表面活性剂增溶的技术方案，故也未公开或教导经鼻给予睾酮的浓度。即使组合对比文件1和2，也无法轻易得到本申请修改后的独立权利要求1所记载的技术特征，更不用说达到本发明所欲达到的功效，即，经鼻施用后使睾酮受控地释放到男性和女性的全身循环中，在剂量寿命期间提供恒定的有效睾酮血液水平，而不引起不需的睾酮血液水平峰值（参见本申请的说明书第1页第6至8行）。综上，权利要求1-23相较于对比文件1、2与本领域常规选择的结合具备专利法第22条第3款规定的创造性。
答复复审通知书提交的独立权利要求1如下：
“1. 鼻内睾酮凝胶，用于局部给予到鼻腔中，从而控制睾酮在鼻腔给予后经过至少约6小时时间的释放，用于睾酮替代治疗或补充治疗或治疗男性睾酮缺乏或女性性功能障碍，而在剂量寿命期间不引起不可接受的睾酮血液水平峰值，所述鼻内睾酮凝胶包括：
(a)睾酮，其中5.0mg至7.5mg的睾酮经鼻给予到鼻腔中；
(b)至少一种亲脂性或部分亲脂性载体；
(c)超溶剂，用于增加睾酮在所述鼻内睾酮凝胶中的溶解度，其中在所述鼻内睾酮凝胶中的所述超溶剂不具有表面活性剂活性；和
(d)控制所述睾酮从所述鼻内睾酮凝胶释放的有效量的粘度调节剂；
其中所述超溶剂是异山梨醇二甲酯。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年03月22日针对复审通知书提交了权利要求书全文替换页（共3页23项）。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本为：2014年01月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书摘要，2014年01月15日提交的按照专利合作条约第28条或者第41条修改的说明书附图图1-图32、说明书第1-1625段（即第1-162页）；以及2019年03月22日提交的权利要求第1-23项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护鼻内睾酮凝胶。
对比文件1公开了用于治疗女性性功能障碍等的鼻内给药控释的睾酮凝胶制剂，在其说明书第5页表2给出的代表性制剂中处方构成为睾酮4%、胶体二氧化硅（即粘度调节剂下位概念）4%、油酰聚乙二醇甘油酯（一种表面活性剂）4%、蓖麻油（即亲脂性或部分亲脂性载体的下位概念）88%，该制剂对每个鼻孔可递送约4mg睾酮（即，可对两侧鼻孔递送达约8mg睾酮），其制剂可在至少10小时内维持非常恒定的血清睾酮水平，避免了超出正常或低于正常的睾酮水平，适用于激素替代疗法（参见说明书摘要、说明书第5页表2及第[0055]-[0056]段、图2）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了睾酮凝胶中还包含超溶剂异山梨醇二甲酯，并减少了给予到鼻腔的睾酮的剂量。基于上述区别技术特征可以确定，权利要求1实际解决的技术问题是提供睾酮在亲脂性载体中溶解性较好的经鼻控释凝胶制剂的替代方式。
对比文件1公开了一些激素在水中具有较低的溶解度，所以从配方中释放出来是限制吸附的步骤；在制剂与粘膜的水分接触时，表面张力降低组分形成含有活性成分的油滴的能力阻碍了活性成分的沉淀，活性成分的溶解模式变得更有利和有效，因为溶解没有大的变化，这确保了生物等效性，使油性制剂中的睾酮的生理血清水平和激素随时间的稳定持续作用（参见说明书第[0050]-[0051]段）。根据对比文件1公开的上述内容，本领域技术人员显然能意识到对于含有睾酮的油性制剂来说，有对睾酮进行增溶的需求。而本领域技术人员熟知的是，常见的增加药物溶解度的手段包括使用混合溶剂和加入表面活性剂作为增溶剂等。对比文件2公开了基于脂质载体的睾酮口服递送药物组合物，其中为了增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度，典型的增溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙醚等或其组合（参见权利要求1、34，说明书第9页第25行-第10页第2行）。同时，本领域还公知药学中常用的溶剂和增溶剂有乙醇、异丙醇、1,2-异丙醇、甘油、丁二醇、山梨醇、乙醚、二甲基异山梨糖醇（即异山梨醇二甲酯）等（参见李安良主编，《生物利用度控制：药物化学原理、方法和应用》，化学工业出版社，2004年06月第1版，第242-244页）。在对比文件1公开的技术方案基础上，为了获得一种睾酮在亲脂性载体中溶解性较好的经鼻控释凝胶制剂的替代方式，本领域技术人员基于实际增溶需求和效果，有动机结合对比文件2和公知常识的教导，采用常规的增溶剂异山梨醇二甲酯来替换对比文件1中的表面活性剂，以获得相近的睾酮增溶效果。本领域技术人员也有动机基于常规的实验手段并根据实际增溶需求和效果选择异山梨醇二甲酯的含量，以及根据实际药效、增溶效果、制剂安全性等因素确定睾酮给药剂量范围。另外，根据本申请说明书的记载，也看不出异山梨醇二甲酯的应用和对睾酮剂量的选择为睾酮控释凝胶制剂带来了意料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规选择以得到权利要求1请求保护的方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-5对亲脂性载体的种类及用量作了进一步的限定，权利要求7-8对粘度调节剂的种类及用量作了进一步的限定，权利要求9-10对睾酮的含量作了进一步的限定。然而，权利要求2-8的附加技术特征或是被对比文件1公开（参见说明书表2、第[0042]、[0047]段），或是本领域技术人员在对比文件1公开的亲脂性载体、增稠剂或胶凝剂的基础上容易在常规范围内选择的，至于睾酮含量则是本领域技术人员有动机根据实际需要，并根据实际的增溶效果和制剂安全性等因素基于常规技术手段作出选择的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5、7-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6对超溶剂的量作了进一步的限定。然而，对比文件2公开了增溶剂乙醇、苯甲醇的含量（参见说明书第10页第7-18行），而且本领域技术人员有动机根据实际增溶需求和效果基于常规的实验手段选择异山梨醇二甲酯的含量。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求11-13对表面活性剂作了进一步的限定。然而，对比文件1公开了表面活性剂为油酰聚乙二醇甘油酯，含量为4%（参见说明书表2）；其也公开了表面活性剂选自阳离子、阴离子、两性或非离子表面活性剂，包括但不限于卵磷脂、多元醇的脂肪酸酯、山梨醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯的脂肪酸酯、蔗糖的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、油酰基聚乙二醇甘油酯；和/或至少一种保湿剂，例如山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇甘油脂肪酸酯等，或其混合物（参见说明书第43段），其具体类型和用量是本领域技术人员在此基础上容易选择的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求11-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求14对凝胶的粘度参数作了进一步的限定。对比文件1公开了由于其粘度，制剂长时间保留在粘膜上（参见说明书第[0051]段），还公开了粘度调节剂的用量（参见权利要求33、40，说明书第[0046]段），本领域技术人员容易基于常规技术手段确定凝胶的粘度范围。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求15-16对凝胶的治疗用途作了进一步的限定。对比文件1公开了该附加技术特征（参见摘要），而且对其功能的限定也并不能改变该凝胶的结构和组成。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求15-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17请求保护施药器系统，用于经鼻给予多剂量的受控释放睾酮凝胶，从而将所述受控释放睾酮凝胶沉积在鼻腔内的位于约鼻腔中路上的外壁内表面上，所述施药器系统包括：(a)预充有多剂量睾酮凝胶的室；(b)致动器喷嘴，所述致动器喷嘴包括出口通道和尖端，并且具有符合鼻腔内的内表面的形状；(c)其中所述受控释放睾酮凝胶是权利要求1-16中任一项所述的鼻内睾酮凝胶；和(d)其中，每个被沉积在鼻腔内的外壁内表面上的所述剂量是均衡的剂量，其具有剂量寿命；因此，每个在内表面上沉积的所述剂量在所述剂量寿命 期间提供治疗有效量的睾酮从受控释放睾酮凝胶的持续释放，从而实现恒定的睾酮血液水平，而无睾酮血液水平显著波动。首先，参见对权利要求1-16的评述，权利要求1-16任一项所述的鼻内睾酮凝胶均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其次，为了便于鼻内凝胶给药，将上述凝胶装入鼻用施药器系统中是本领域技术人员的常规技术手段，其中所述施药器的结构特征如包含预充有多剂量睾酮凝胶的室以及包括出口通道和尖端、并且具有符合鼻腔内的内表面形状的致动器喷嘴等是本领域技术人员的常规选择；至于凝胶在鼻腔内的特定沉积部位和沉积剂量等，属于功能性限定，对于所述施药器系统本身的结构并不具备实质性限定意义。因而权利要求17请求保护的施药器系统也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求18-23对施药器系统类型、系统包括分配元件和施用部位以及剂量等作了进一步限定。然而，无气体液体分配系统（泵）也是常规的鼻用施药器类型之一；为了对容器内的多剂量药物进行精确的剂量分配给药，在系统中设置分配元件也是本领域技术人员的常规选择，施用部位和剂量均是本领域技术人员在常规范围内做出的选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18-23也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人答复复审通知书时所陈述的意见，合议组认为：
（1）对比文件2的睾酮浓度的范围是经口服途径给药时的睾酮剂量，而本发明的技术方案采用鼻腔给药途径，本领域技术人员针对不同给药途径，有动机基于常规技术手段确定所需的给药剂量，因而不能证明本发明是非显而易见的。
（2）对比文件1除了提供了用表面活性剂增溶睾酮的技术方案之外，还启示了，一些激素在水中具有较低的溶解度，所以从配方中释放出来是限制吸附的步骤；在制剂与粘膜的水分接触时，表面张力降低组分形成含有活性成分的油滴的能力阻碍了活性成分的沉淀，活性成分的溶解模式变得更有利和有效，因为溶解没有大的变化，这确保了生物等效性，使油性制剂中的睾酮的生理血清水平和激素随时间的稳定持续作用（参见说明书第[0050]-[0051]段），据此，本领域技术人员显然能意识到对于含有睾酮的油性制剂来说，有对睾酮进行增溶的需求。而对于本领域技术人员来说，使用混合溶剂和加入表面活性剂作为增溶剂都是本领域常见的增加药物溶解度的手段，都是本领域技术人员所熟知的。在此基础上，对比文件2启示了为了增强脂质组合物中睾酮等类固醇激素的溶解度，典型的增溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙醚等或其组合（参见权利要求1、34，说明书第9页第25行-第10页第2行）。同时，本领域还公知药学中常用的溶剂和增溶剂有乙醇、异丙醇、1,2-异丙醇、甘油、丁二醇、山梨醇、乙醚、二甲基异山梨糖醇（即异山梨醇二甲酯）等（参见李安良主编，《生物利用度控制：药物化学原理、方法和应用》，化学工业出版社，同上，第242-244页）。对比文件2和公知常识列举的增溶剂（溶剂）是互有交叉的。因而本领域技术人员有动机选择异山梨醇二甲酯作为增溶剂提高脂质组合物中睾酮的溶解度。由于对比文件1已经公开了其制剂可在至少10小时内维持非常恒定的血清睾酮水平，避免了超出正常或低于正常的睾酮水平，即已经达到了本申请的技术方案达到的“经过至少约6小时时间的释放，用于睾酮替代治疗或补充治疗或治疗男性睾酮缺乏或女性性功能障碍，而在剂量寿命期间不引起不可接受的睾酮血液水平峰值”的技术效果，因而本发明相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种具有类似释放特性的同类睾酮制剂的替代方案，其采用的技术手段是采用了一种替代的对脂质组合物中的睾酮的增溶手段。本申请的说明书图18记载了二乙二醇单乙醚和异山梨醇二甲酯对睾酮的溶解度远大于多种脂质载体，其结果符合本领域技术人员根据对比文件2和公知常识的教导而作出的预期，说明书记载的其他试验资料也没有基于说明书实施例5表1记载的TBS1(基本与对比文件1公开的睾酮鼻内给药制剂相同)以及TBS-1A制剂之间的比较得出本发明对超溶剂的选择取得了任何预料不到的技术效果，因而不能证明本发明的技术方案相对最接近的现有技术取得了预料不到的技术效果。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-23不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月04日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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