发明创造名称：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型
外观设计名称：
决定号：183186
决定日：2019-07-03
委内编号：1F256120
优先权日：2009-12-07
申请（专利）号：201510484635.8
申请日：2010-12-06
复审请求人：诺华股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张靖
合议组组长：吴顺华
参审员：陈蔚
国际分类号：C07D239/48，A61K31/506，A61P35/00，A61P35/02，A61P17/06，A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护新结晶形式的化合物盐时，如果最接近的现有技术已经公开该化合物及其用途，并且明确提及所述的盐，即要求保护的技术方案与最接近现有技术的区别仅在于化合物盐的结晶形式不同，则由于要求保护的技术方案与现有技术公开的技术方案极为接近，在两者技术效果接近的情况下，本领域技术人员在该现有技术的基础上获得所述化合物盐新结晶是显而易见的，要求保护的技术方案相对于该现有技术不具有突出的实质性特点和显著的进步，相应的权利要求不具备创造性，同理，含有其的药物组合物及其制备方法和用途也不具有创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201510484635.8，名称为“3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为诺华股份有限公司。本申请是申请号为2010800550783的分案申请，其申请日为2010年12月06日，优先权日为2009年12月07日，公开日为2015年11月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-25不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案申请提交日2015年08月07日提交的说明书第1-35页（第[0001]-[0248]段）、说明书附图第1-11页（图1A-图9）及说明书摘要，2017年08月07日提交的权利要求第1-25项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I化合物的一磷酸盐：
2. 权利要求1的一磷酸盐，其为无水结晶一磷酸盐。
3. 权利要求2的无水结晶一磷酸盐，其具有晶型A，其中晶型A具有包含以2θ计在约15°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。
4. 权利要求3的具有晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约13.7°、约16.8°、约21.3°和约22.4°处的峰。
5. 权利要求4的晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约9.2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°处的峰。
6. 式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)：
其中所述的无水晶型A具有包含至少3个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在13.7°、15°、16.8°、21.3°和22.4°处的峰，其中就2θ值而言，这种各峰的值可以改变±0.4°。
7. 权利要求3-6的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图1B中所示的X-射线粉末衍射图案。
8. 权利要求3-6的任意一项的无水晶型，其具有显示在约184℃开始吸热的示差扫描量热法的热分析图。
9. 权利要求3-6的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图2B中所示的示差扫描量热法的热分析图。
10. 权利要求2的无水结晶一磷酸盐，其具有晶型B，其中晶型B具有包含一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在约9.3°、约12.5°、约13.4°、约15.8°和约17°处的峰。
11. 权利要求2-6的任意一项的无水晶型A的制备方法，包括使式I化合物的混悬液：
接触磷酸，得到无水晶型A。
12. 权利要求11的方法，还包括从混悬液中结晶无水晶型A。
13. 权利要求12的方法，其中式I化合物的混悬液包含异丙醇。
14. 权利要求11的方法，还包括分离结晶的无水晶型A。
15. 药物组合物，其包含权利要求1-10的任意一项的晶型和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
16. 权利要求1-10的任意一项的晶型或权利要求15的组合物在制备治疗疾病的药物中的应用，所述疾病的病理学情况和/或症状可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善，其中所述的激酶选自由FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret组成的组。
17. 权利要求16的应用，其中所述的疾病选自：肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、 胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成。
18. 权利要求1-10的任意一项的晶型或权利要求15的组合物在制备用于治疗个体疾病的药物中的应用，其中FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和/或Ret的激酶活性对所述的疾病病理学情况和/或疾病症状起作用，其中所述疾病选自肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成。
19. 权利要求2的无水结晶一磷酸盐，其具有晶型B，其中晶型B具有包含一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在约9.3°、约12.5°、约13.4°、约15.8°和约17°处的峰。
20. 权利要求19的无水晶型，其具有基本上如图1C中所示的X-射线粉末衍射图案。
21. 式I化合物的一磷酸盐的无定形形式：
22. 药物组合物，其包含权利要求19-21的任意一项的晶型或无定形形式和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
23. 权利要求19-21的任意一项的晶型或无定形形式或权利要求22的组合物在制备治疗疾病的药物中的应用，所述疾病的病理学情况和/或症状可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善，其中所述的激酶选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret。
24. 权利要求23所述的应用，其中所述的疾病选自：肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成。
25. 权利要求19-21的任意一项的晶型或无定形形式或权利要求22的组合物在制备用于治疗个体疾病的药物中的应用，其中FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和/或Ret的激酶活性对所述的疾病病理学情况和/或疾病症状起作用，其中所述的疾病选自：肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1（WO2006/000420A1，公开日为2006年01月05日）的区别仅在于：对比文件1公开的是游离碱形式的式I化合物，而权利要求1为该化合物的一磷酸盐。权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲（即式I化合物）的一磷酸盐。但将活性化合物通过常规的实验获得其盐进而改善活性化合物的药用效果（例如稳定性、生物利用度等）是药物领域的公知常识，而且磷酸盐也是本领域常用的盐，通过调整原料之间的比例而得到含有相应比例磷酸盐的成盐化合物也是本领域常规技术手段。而且对比文件1也给出了其化合物可以成磷酸盐的技术启示（参见对比文件1实施例145以及说明书第96页第4段）。因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知的常规实验获得化学式（I）化合物的一磷酸盐是显而易见的，并且本申请说明书中也没有任何试验数据足以表明这种成盐形式的产物相对于对比文件1的上述化合物来说，取得了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2与对比文件1区别仅在于：前者是后者的无水一磷酸盐晶型。权利要求2实际解决的技术问题是：提供一种式I化合物的无水一磷酸盐晶型。与权利要求1同理，在对比文件1的基础上结合本领域常规实验及结晶实验获得化学式（I）化合物的无水一磷酸盐晶型是显而易见的，权利要求2不具备创造性。同理，权利要求3-10、19-20也不具备创造性。（3）权利要求11-14请求保护权利要求2-6的式I化合物一磷酸盐无水结晶A的制备方法，该方法为制备化合物盐结晶的常规方法，因此权利要求11-14也不具备创造性；权利要求15要求保护包含权利要求1-10结晶的药物组合物，在权利要求1-10不具有创造性的基础上，权利要求15也不具有创造性；权利要求16-18要求保护权利要求1-10的结晶或权利要求15的组合物的用途，在权利要求1-10、15不具有创造性的前提下，权利要求16-18也不具有创造性。（4）权利要求21与对比文件1区别仅在于：前者是后者的无定形形式。权利要求21实际解决的技术问题是：提供一种式I化合物的一磷酸盐的无定形形式。基于与权利要求1相同的理由，在对比文件1的基础上结合本领域常规实验及结晶实验获得化学式（I）化合物的一磷酸盐的无定形形式是显而易见的，因此权利要求21也不具备创造性。（5）权利要求22要求保护包含权利要求19-21的药物组合物，权利要求23-25要求保护权利要求19-21结晶以及权利要求22组合物的用途，由于权利要求19-21不具备创造性，在对比文件1的基础上得到包含权利要求19-21的任意一项的该成盐化合物的晶型或无定形的组合物并将其应用于制备治疗相关疾病的药物中是显而易见的，因此权利要求22-25不具备创造性。（6）申请人的意见陈述不具说服力：对比文件1给出了其化合物适宜的盐形式可以是磷酸盐的技术启示，而且对比文件1也未记载式I游离碱难以形成磷酸盐，其并未影响到本领域技术人员可以得到式I游离碱可以形成磷酸盐的技术启示。本申请的实施例1数据证实式I的游离碱能够与大多数酸形成酸式盐，而且得到与无定形固体相同的XRPD的固体并不是不能成盐，只是形成的盐为无定形固体，同时申请人的假设情形也缺乏证据支持。至于申请人提到的磷酸盐较游离碱在溶解度、溶出速率、吸湿性、生物利用度等方面的有益效果是本领域技术人员可以预期的，另外，申请人提到的磷酸盐与其他盐的比较并非是基于与对比文件1公开的游离碱进行的比较数据。
申请人诺华股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，提交了修改后的权利要求书全文替换页(共2页包括14项权利要求)，相比于驳回文本，删除权利要求1-4、18-25，将权利要求重新编号并相应修改引用关系。复审请求人认为：①对比文件1公开了式I化合物的游离碱，在说明书中仅仅提到该化合物可以与无机酸如磷酸形成酸加成盐，但是，本领域技术人员公知，在药学领域，存在诸多的无机酸，对于如何选择无机酸，对比文件1并未给出启示，不仅如此，对比文件1更没有教导和暗示制备酸加成盐的晶型，如何制备晶型、是否能成功制备晶型并非可预见的，因此制备一磷酸盐的晶型并非可通过有限试验获得的，制备化合物的一磷酸盐是非显而易见的，制备化合物的一磷酸盐结晶更是非显而易见的。②该磷酸盐结晶取得了显著的技术效果，这一点可以从本申请多个实验结果可以看出，例如，由说明书第18页的表1中可以看出，磷酸盐在水中的溶解度为1.7mg/ml，相对于游离碱和其他酸加成盐显著提高，由图IB可知，磷酸盐结晶具有良好的稳定性，温度高达184℃才开始熔化，在异丙醇和乙睛中也显示良好的稳定性，同样，实施例17的压缩实验证明，磷酸盐晶型也具有压稳定性，实施例18表明具有制粒稳定性，实施例19证明了具有冷热稳定性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)：
其中所述的无水晶型A具有包含至少3个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在13.7°、15°、16.8°、21.3°和22.4°处的峰，其中就2θ值而言，这种各峰的值可以改变±0.4°。
2. 权利要求1的晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约9.2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°处的峰。
3. 权利要求1的无水晶型，其具有基本上如图1B中所示的X-射线粉末衍射图案。
4. 权利要求1-3的任意一项的无水晶型，其具有显示在约184℃开始吸热的示差扫描量热法的热分析图。
5. 权利要求1-3的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图2B中所示的示差扫描量热法的热分析图。
6. 式I化合物一磷酸盐的无水晶型：
其具有晶型B，其中晶型B具有包含一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在约9.3°、约12.5°、约13.4°、约15.8°和约17°处的峰。
7. 权利要求6的无水晶型，其具有基本上如图1C中所示的X-射线粉末衍射图案。
8. 权利要求1-5的任意一项的无水晶型A的制备方法，包括使式I化合物的混悬液：
接触磷酸，得到无水晶型A。
9. 权利要求8的方法，还包括从混悬液中结晶无水晶型A。
10. 权利要求9的方法，其中式I化合物的混悬液包含异丙醇。
11. 权利要求8的方法，还包括分离结晶的无水晶型A。
12. 药物组合物，其包含权利要求1-7的任意一项的晶型和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13. 权利要求1-7的任意一项的晶型在制备治疗疾病的药物中的应用，所述疾病的病理学情况和/或症状可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善，其中所述的激酶选自由FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret组成的组。
14. 权利要求12的应用，其中所述的疾病选自：肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，如果化合物结构中存在酸性或碱性官能团，通常认为化合物可以通过常规反应生成盐，也可以预测所述的盐和化合物具有相同或相似的用途或效果，而且磷酸盐也是本领域常用的盐。对比文件1也给出了其化合物可以形成磷酸盐的技术启示。为了改善活性化合物的药用效果（例如溶解性、稳定性、吸湿性、生物利用度等），本领域的技术人员有动机会将非晶体形式产物通过常规的结晶实验获得该产物的晶体。则修改后的权利要求1-14仍然不具备创造性，复审请求人的意见陈述没有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别特征在于：化合物的形态不同，对比文件1公开的是游离碱形式的式I化合物，而权利要求1为该化合物的一磷酸盐无水晶型(即晶型A)形式。本申请的目的是提供一种式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)，其具有图1B所示的X-射线粉末衍射图，该化合物在具备易于制备、稳定性好的特性同时也具备更大的溶出速率和/或优良的生物利用度以适合于治疗组合物中的商业化应用。然而，根据本申请说明书的记载，权利要求1的磷酸盐结晶并没有显示出比对比文件1化合物更好的性能，而且对比文件1中还有式I化合物可与磷酸等形成药用盐的明确记载，即对比文件1给出了制备式I化合物磷酸盐的明确启示。在对比文件1的基础上，通过酸碱反应制备所述化合物的盐并测定其溶解度，对本领域技术人员而言非常容易，无需克服任何技术障碍，而且从说明书的记载可以看出，磷酸盐的溶解性虽然好于其他盐类，但这是可以预期的，且差异并不很大，对于本领域技术人员而言选择溶解度高的磷酸盐作为药物的活性成分显然也没有任何技术障碍（参见公知性常识证据：刘绍雄，《中等专业学校教材 药物化学》，中国医药科技出版社，第413-414页， 1991年06月第1版）。在现有已知游离碱的基础上，本领域技术人员有动机进一步寻找稳定性、溶解性更好的结晶形式，且制备化合物结晶的技术也已经成熟，本领域技术人员为了提高式I化合物的稳定性和生物利用度，容易想到将其制备成盐并通过重结晶手段得到权利要求1请求保护的式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)，且本申请的晶型A与游离碱相比，在各个方面均没有表现出明显的优异性，因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5分别对权利要求1中晶型的特征峰及热分析图做了进一步限定，其要求保护的依然是式I化合物的一磷酸盐的无水晶型，因此，权利要求2-5也不具备创造性。（2）权利要求6与对比文件1公开的技术方案相比，区别在于：前者是后者的无水一磷酸盐晶型。权利要求6实际解决的技术问题是：提供一种式I化合物的无水一磷酸盐晶型。根据与权利要求1相同的理由，权利要求6不具备创造性。从属权利要求7对权利要求6中晶型的X-射线粉末衍射图案做了进一步限定，当化合物的结构和晶型已经确定的情况下，该权利要求中的限定特征并没有使要求保护的晶体不同，因此，权利要求7不具备创造性。（3）权利要求8与对比文件1的区别在于：对比文件1没有公开晶型A及其制备方法。权利要求8实际解决的技术问题是提供一种式I化合物一磷酸盐无水晶型的制备方法。在对比文件1已经公开了式I化合物的基础上，将具有可以与酸形成盐的碱性基团的式I化合物与适当溶剂（如异丙醇）形成的活性化合物的混悬液使用相应的酸处理、结晶、分离结晶等步骤的制备方法均是本领域公知的制备成盐化合物晶体的常规方法（参见公知性常识证据：刘绍雄，《中等专业学校教材 药物化学》，中国医药科技出版社，第414页，1991年06月第1版），权利要求8不具备创造性。相应的，从属权利要求9-11也不具备创造性。（4）对于权利要求12-14，在活性化合物式I化合物一磷酸盐的无水晶型不具备创造性的基础上，将其制备成组合物或将其用于已知的用途的方案也是显而易见的，权利要求12-14不具备创造性。（5）复审请求人的意见陈述不具说服力：在所属技术领域中，如果化合物结构中存在酸性或碱性官能团，则该化合物必然可以通过常规的中和反应生成盐，该反应是最基本的有机化学反应，将游离化合物制备成盐，对本领域技术人员而言无需克服任何技术障碍就可容易获得，测定所获得的化合物的溶解度更是常规试验，无需克服任何技术障碍。而且磷酸盐也是本领域最常用的药用盐之一。另外，对比文件1也给出了其化合物可以形成磷酸盐的明确技术启示。在药物领域，为了改善活性化合物的药用效果（例如溶解性、稳定性、吸湿性、生物利用度等），本领域的技术人员通常会将非晶体形式产物通过常规的结晶实验获得该产物的晶体，因为许多结晶形式的产物相对于非晶体形式的产物，在一些药用效果上取得改进对本领域的技术人员是公知的，本领域技术人员具有制备晶体的动机。同时，对比文件1也给出了盐可以结晶的技术启示。因此，本领域的技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域公知的常规成盐及结晶实验获得式（I）化合物的一磷酸盐无水晶型是显而易见的。此外，复审请求人强调的溶解性和稳定性效果是可以预期的，而且本申请的晶型A与游离碱相比，在各个方面均没有表现出明显的优异性，即本申请的结晶并没有突出的实质性特点和显著的进步。因此，复审请求人的意见没有说服力，合议组不予采纳。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年06月19日提交了意见陈述书，及修改后的权利要求书全文替换页(共2页包括9项权利要求)，将原权利要求2、4、5并入原权利要求1，并且明确所述无水晶型A具有这些特征峰，删除原权利要求6-7，将修改后的权利要求重新编号并相应修改所引用的权项序号。新修改的权利要求1如下：
“1. 式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)：
其中所述的无水晶型A具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰为在9.2°、9.6°、13.7°、15°、16.8°、18.7°、20.0°、21.3°、22.4°和22.9°处的峰，其中就2θ值而言，这种各峰的值可以改变±0.4°；并且所述的无水晶型A具有如图2B中所示的示差扫描量热法的热分析图且在约184℃开始吸热。”
复审请求人认为：
权利要求1的一磷酸盐的晶型A相对于现有技术产生了预料不到的技术效果。对比文件1仅公开了式I化合物的游离碱，并未教导任何其游离碱或盐的结晶形式。本申请的一磷酸盐的晶型A相对于现有技术的游离碱的非晶形式而言，在生物利用度方面有显著改善，在固态稳定性方面也有明显改进。具体而言：
①
由上表可见，权利要求1的磷酸盐与现有技术的游离碱相比，在体内生物利用度方面有显著改善。在AUC（浓度-时间曲线下面积）方面，权利要求1的磷酸盐提高了75％以上，而Cmax（药物的血浆最大浓度）则提高71％以上，AUC和Cmax的显著增加能够清楚地证实磷酸盐口服制剂的生物利用度改善，从而允许以明显更低的剂量施用磷酸盐晶体。这对于本申请所述疾病的治疗效果的改进、副作用的减少、治疗窗的扩展都具有显著的意义。
实施例11明确指出：“在50℃测试pH1-pH9的缓冲液中游离碱的溶液稳定性1周”，所比较的游离碱和磷酸盐的降解率是在溶液中储存七天后的降解率，考察的是磷酸盐在溶液中的长期稳定性，此时磷酸盐在溶液中的降解率与游离碱的降解率的高或低，显然与权利要求1的磷酸盐晶体的体内生物利用度实验毫不相关，根本不能得出“磷酸盐的生物利用度必定会低于游离碱”的结论。因此，实施例11的实验结果与其所述的“如下所示，磷酸盐具有高于游离碱约2-倍的生物利用度”（指的是下面实施例的生物利用度实验）的说法并不矛盾。而实施例21已经证明，磷酸盐与现有技术的游离碱相比，在体内生物利用度方面有显著改善。
② 实施例12所述的“无水游离碱”不是指对比文件1的游离碱化合物，因为对比文件1从未公开过游离碱或盐的任何晶体。此处的“无水游离碱”指的是本申请所制备的式1化合物游离碱的无水晶型（参见本申请“发明详述”部分的第2-3段），换言之，实施例12对比的是本申请所制备的几种晶体的稳定性，其中的无水游离碱的晶体根本就不是现有技术的内容。本领域技术人员不能用本发明自身所贡献的无水游离碱晶体与磷酸盐晶体的比较数据来得出“权利要求1的磷酸盐结晶并没有显示出比对比文件1化合物更好的性能”的结论。本申请实施例12中教导了“显示无水游离碱和磷酸盐（晶型A）的晶型在单独的固态下和在赋形剂的存在下为1％混合物是稳定的”。由此可见，此处所述的是本发明所制备的“无水游离碱的晶型”和“磷酸盐的晶型（晶型A）”的稳定性，而不是本发明的磷酸盐晶型A与对比文件1的无定形的游离碱之间的比较。
虽然本发明得到的无水游离碱的晶型和磷酸盐的晶型在固态稳定性上稍有差异，但这些都是本发明对现有技术作出的贡献，并不是现有技术中的已知内容，不能用来评价晶型A的创造性。而且，实施例12中已经说明了两种晶型都“是稳定的”，并且此段最后一句也明确指出“各多晶型物的XRPD未显示晶型改变”。由此可见，本申请已经清楚地证明权利要求1的磷酸盐晶体具1有良好的固态稳定性。此外，复审请求人提供了以下对比实验数据（本申请的磷酸盐晶型A与现有技术的无定形游离碱的稳定性研究）：
实验证明，本申请权利要求1的磷酸盐晶型在所有实验条件下在两周后都令人惊讶地非常稳定，纯度几乎没有变化，明显优于无定形的游离碱。无定形的游离碱在40℃／75％相对湿度下仅一周后纯度就有明显降低，在两周后下降了1.67％左右（纯度的绝对值，不是降低的百分比），而在25℃／60％相对湿度下两周后纯度也有明显降低。这证明了本申请的磷酸盐晶体在固态稳定性方面显著优于现有技术的游离碱。
综上所述，这些预料不到的技术效果是本领域技术人员在现有技术的基础上不可能预期的，本申请的各项权利要求具备创造性，符合专利法第22条第3款规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
（1） 审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人提交了修改了的权利要求书（共2页包括9项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定所依据的文本为：复审请求人于2019年06月19日提交的权利要求1-9项，于分案申请提交日2015年08月07日提交的说明书第1-35页（第[0001]-[0248]段）、说明书附图第1-11页（图1A-图9）及说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护新结晶形式的化合物盐时，如果最接近的现有技术已经公开该化合物及其用途，并且明确提及所述的盐，即要求保护的技术方案与最接近现有技术的区别仅在于化合物盐的结晶形式不同，则由于要求保护的技术方案与现有技术公开的技术方案极为接近，在两者技术效果接近的情况下，本领域技术人员在该现有技术的基础上获得所述化合物盐新结晶是显而易见的，要求保护的技术方案相对于该现有技术不具有突出的实质性特点和显著的进步，相应的权利要求不具备创造性，同理，含有其的药物组合物及其制备方法和用途也不具有创造性。
1.就本案而言，权利要求1要求保护一种式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)（详见案由部分）。
根据说明书的记载，式I的化合物是蛋白激酶抑制剂并且用于治疗蛋白激酶介导的增殖性疾病。特别地，式I的化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、 KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret激酶。因此，其用于治疗癌症，包括AML、黑素细胞瘤形成、乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤（参见本申请说明书第0006段）。
对比文件1公开了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的式（I）化合物，并具体公开了如下化合物：（参见对比文件1实施例145），权利要求1与对比文件1公开的技术方案相比，区别仅在于：化合物的形态不同，对比文件1公开的是游离碱形式的式I化合物，而权利要求1为该化合物的一磷酸盐无水晶型(即晶型A)形式。
由于式I化合物结构中带有多个具有碱性的氮原子（氨基），本领域技术人员根据其结构特点可以确定该化合物可以与无机酸形成盐，对于固体形式的化合物而言，通常结晶形式更容易纯化也更稳定，因此本领域技术人员可以预期并优选将其制备为结晶。对于该化合物的盐及其结晶形式，对比文件1也明确提及“式（I）化合物可与无机酸形成药用盐，例如盐酸、硫酸或磷酸”（参见对比文件1说明书第95页第5-6段记载），“包括其盐在内的式(I)化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂（作为溶剂化物）”（参见在说明书第152页第1段）。在对比文件1上述记载的基础上，本领域技术人员获得结晶形式的式（I）化合物磷酸盐（包括一磷酸盐）是显而易见的。在此基础上，判断权利要求1要求保护的技术方案是否具有创造性的焦点在于所述结晶是否具有超出本领域技术人员预期的有益技术效果。
根据本申请说明书的记载，晶型在同一物质组成以不同晶格排列结晶的情况中出现，从而产生对特定晶型而言不同的热力学特性和稳定性。完全可能的情况是，一种晶型在一些情况中可能是优选的，其中认为一些方面例如易于制备、稳定性等是关键。在其他情况中，可以因更大的溶出速率和/或优良的生物利用度而优选不同的晶型。尚不能够预测特定化合物或化合物的盐是否可以形成多晶型物、任意这种化合物是否适合于治疗组合物中的商业化应用或多晶型物是否会展示这种期望的特性（参见本申请说明书第[0004]-[0007]段）。根据本申请说明书第[0008]-[0032]段的记载，本申请的目的是提供一种式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)，其具有图1B所示的X-射线粉末衍射图，该化合物在具备易于制备、稳定性好的特性同时也具备更大的溶出速率和/或优良的生物利用度以适合于治疗组合物中的商业化应用。
在本申请说明书实施例1对式I游离碱的酸式盐（包括乙酸、苯甲酸、柠檬酸、马尿酸、乳酸、马来酸、苹果酸、富马酸、氢溴酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、酒石酸、磷酸、盐酸、丙二酸、甲磺酸和琥珀酸）进行筛选，并根据结晶度或最终的合成便利性，进一步评价由磷酸、盐酸、丙二酸、甲磺酸和琥珀酸形成的固体的结晶度和吸湿性，结果如下：
盐的类型/游离碱
介质/溶剂
溶解度(mg/ml)
甲磺酸盐
pH3缓冲液
0.003
丙二酸盐
pH3缓冲液
0.003
琥珀酸盐
pH3缓冲液
0.002
磷酸盐
pH3缓冲液
0.039
甲磺酸盐
水
0.87
丙二酸盐
水
0.92
琥珀酸盐
水
0.27
磷酸盐
水
1.7
游离碱
pH3缓冲液
0.20
游离碱
水
0.001
通过酸碱反应制备所述化合物的盐并测定其溶解度，对本领域技术人员而言非常容易，无需克服任何技术障碍，而且由上表可以看出，磷酸盐的溶解性虽然好于其他盐类，但差异并不很大，尤其是在水中的溶解度，丙二酸盐的溶解度（0.92 mg/ml）和甲磺酸盐的溶解度（0.87 mg/ml）与磷酸盐的溶解度（1.7 mg/ml）相差并不显著，而且磷酸盐在pH3缓冲液中的溶解度（0.039 mg/ml）明显低于游离碱在PH3缓冲液中的溶解度（0.20 mg/ml）。由于本领域技术人员容易制备并测定式I化合物磷酸盐的溶解度，即使磷酸盐溶解度好，对于本领域技术人员而言选择溶解度高的磷酸盐作为药物的活性成分显然也没有任何技术障碍。
在本申请说明书实施例3中具体制备得到了式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)（参见本申请说明书第[0139]-[0140]段），并在实施例11中测定该化合物的溶液稳定性，指出“磷酸盐晶型A在异丙醇和乙腈中稳定，在水中，游离碱稳定，而磷酸盐显示约45％降解。这不影响口服施用磷酸盐，实际上，磷酸盐具有高于游离碱约2-倍的生物利用度”（参见本申请说明书第[0196]-[0197]段）。对此，合议组认为，对于药物化合物，本领域技术人员通常只考虑其在水中的稳定性，在有机溶液中的稳定性与医药用途并无任何关联，因此，实施例11中测定的在异丙醇和乙腈中的稳定性即使明显好于其他盐或者游离碱化合物，也不代表所述磷酸盐具有预料不到的有益技术效果。此外，实施例11中明确指出：“在水中，游离碱稳定，而磷酸盐显示约45％降解”，据此，本领域技术人员根据所掌握的普通知识可以确定，磷酸盐的生物利用度必定会低于游离碱，因此，由上述数据显然不能得出磷酸盐生物利用度更高结论，然而实施例11却给出了“如下所示，磷酸盐具有高于游离碱约2-倍的生物利用度”的结论，表述上前后矛盾。而其后所谓的机理解释，似乎也与生物利用度无关，更无从得出“磷酸盐具有高于游离碱约2-倍的生物利用度”的结论，因为机理解释与具体生物利用度的数值没有直接关系，因此，说明书中关于权利要求1技术方案溶液稳定性数据以及所谓生物利用度数据不能作为判断其创造性的依据。
在本申请说明书实施例12中测定固态稳定性，通过HPLC评价实验结果：无水游离碱的降解产物的量为1％以下(基于峰面积)，而磷酸盐的降解产物占1.4％以下。由此可见，磷酸盐的固态稳定性低于无水游离碱。即权利要求1磷酸盐结晶并没有显示出比对比文件1化合物更好的性能。
在本申请说明书实施例15中记载了“……在不经搅拌从THF/水(1:1)中蒸发时，得到一次具有与晶型B类似的XRPD图案(参见图1C)的固体。随后在这些条件下， 得到无定形物质，不是晶型B”。由此可见，在不搅拌的情况下，晶型A受热后是不稳定的。因此，权利要求1的磷酸结晶在稳定性方面并未显示出明显的优势。
在本申请说明书实施例21的表10中记载了游离碱及其磷酸盐在大鼠中的生物利用度：
从上表的数据中可以看出，磷酸盐与游离碱的生物利用度差异不大，没有明显的优异性。
此外，在本申请说明书实施例17-19中分别测定了晶型A在压缩下、制粒下、加热和冷却下的稳定性，但上述实验只能说明本申请晶型A在测定条件下是稳定的，但并不代表其与对比文件1公开的式I化合物相比具有显著的超出本领域技术人员预期的稳定性。
本领域技术人员公知，具有酸、碱性基团的药物，都可以通过中和反应转变成其药用盐，以克服某些缺点，对于碱性化合物而言，以盐酸形式成为药物活性成分的最多，其次为硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐。选择成盐试剂的原则：除保持药物原有的药理作用外，还应毒性低、副作用少；具有良好的溶解性；高的稳定性，由于结晶水对稳定性有一定影响，含结晶水的药物往往易于吸潮，最好制成不含结晶水的盐；成盐剂来源容易，价格便宜，易于结晶，收率高（参见公知性常识证据：刘绍雄，《中等专业学校教材 药物化学》，中国医药科技出版社，第413-414页， 1991年06月第1版）。由此可见，成盐是实现药物稳定性高、溶出速率大、具有优良生物利用度的惯用手段，而且磷酸是本领域常用的碱性药物成盐剂，同时为了得到高稳定性的药物，制备成不含结晶水的盐也是本领域的首选，由此带来的技术效果（例如稳定性和溶解性等）是可以预期的。
此外，结晶形态的化合物是一种相对稳定化合物存在形态，结晶型态较无定型状态通常具有更好的稳定性和纯度，更加利于保持和运输，因此，晶体形式是工业生产中本领域技术人员致力于追寻的一种化合物的最终形态，而且，为了达到药物的有效和质量可控，本领域技术人员总是要寻找最优的结晶形式。因此，在现有已知游离碱的基础上，本领域技术人员有动机进一步寻找稳定性、溶解性更好的结晶形式，且制备化合物结晶的技术也已经成熟。因此，本领域技术人员为了提高式I化合物的稳定性和生物利用度，容易想到将其制备成盐并通过重结晶手段得到权利要求1请求保护的式I化合物一磷酸盐的无水晶型(即晶型A)，且本申请的晶型A与游离碱相比，在各个方面均没有表现出明显的优异性，因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员可以显而易见地获得权利要求1要求保护的式I化合物的一磷酸盐的无水晶型并可预期其技术效果。
综上，权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.从属权利要求2进一步限定了晶型的X-射线粉末衍射图案，其要求保护的依然是式I化合物的一磷酸盐的无水晶型，因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
3. 权利要求3请求保护权利要求1的无水晶型A的制备方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的式（I）化合物（参见对比文件1说明书实施例145）（参见权利要求1审查意见），权利要求3与对比文件1的区别在于：对比文件1没有公开晶型A及其制备方法。
权利要求3实际解决的技术问题是提供一种式I化合物一磷酸盐无水晶型的制备方法。
对于上述区别特征，本领域技术人员根据化合物的结构可以容易地确定其可以被制备成何种盐，碱性物质可以与酸形成盐，制备原理是化学领域最基本的中和成盐反应，方法如下：在有机溶剂中直接中和成盐，结晶直接在溶剂中析出（参见公知性常识证据：刘绍雄，《中等专业学校教材 药物化学》，中国医药科技出版社，第414页，1991年06月第1版）。
在对比文件1已经公开了式I化合物的基础上，将具有碱性的式I化合物与适当溶剂（如异丙醇）形成的活性化合物的混悬液使用相应的酸处理、结晶、分离结晶等步骤的制备方法均是本领域公知的制备成盐化合物晶体的常规方法，因此权利要求3相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
相应的，从属权利要求4-6的限定是制备方法必须经过的步骤，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4. 权利要求7请求保护权利要求1的晶型的药物组合物、权利要求8-9请求保护权利要求1的晶型的用途，在活性化合物式I化合物一磷酸盐的无水晶型不具备创造性的基础上，将其制备成组合物或将其用于已知的用途的方案也是显而易见的。另外，对比文件1已指出该成盐化合物和水合物可由于制备治疗下列疾病的药物：FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4；以及KDR、HER1、HER2、Bcr-Ab1、Tie2和/或Ret这些酪氨酸蛋白激酶的增殖性疾病（参见对比文件1权利要求1、88、90和91），蛋白激酶依赖性疾病为肾癌、肝癌、肾上腺癌、…头颈部肿瘤以及白血病（参见对比文件1说明书第108页第3段）。因此，基于同样的理由，权利要求7-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时的主张（详见案由部分），合议组认为：
① 本领域公知，成盐是实现药物稳定性高、溶出速率大、具有优良生物利用度的惯用手段，而且磷酸是本领域常用的碱性药物成盐剂，同时为了得到高稳定性的药物，制备成不含结晶水的盐也是本领域的首选，由此带来的技术效果（例如稳定性、溶解性和生物利用度等）是可以预期的（参见公知性常识证据：刘绍雄，《中等专业学校教材药物化学》，中国医药科技出版社，第413-414页，1991年06月第1版）。本申请说明书表10中记载的在10mg/kg剂量下游离碱和磷酸盐的Cmax（药物的血浆最大浓度）分别为0.154±0.026和0.263±0.083，AUC（浓度-时间曲线下面积）分别为1.44和2.52，由上述数据可以看出，实验误差高达±0.083，虽然复审请求人强调本申请的磷酸盐的AUC提高了75％以上、Cmax提高了71％以上，但上述百分数属于实验误差范围之内，因此不能得出“磷酸盐的AUC提高了75％以上、Cmax提高了71％以上”的结论，即本申请的磷酸盐与游离碱相比在生物利用度方面并没有明显的优异性（参见权利要求1审查意见，此处不再赘述）。
对于实施例11，提请复审请求人注意，合议组在复审通知书中已经明确指出了“对于药物化合物，本领域技术人员通常只考虑其在水中的稳定性，在有机溶液中的稳定性与医药用途并无任何关联”。而合议组得出“磷酸盐的生物利用度必定会低于游离碱”这一结论是基于实施例11中明确记载的“在水中，游离碱稳定，而磷酸盐显示约45％降解”，与上述在有机溶液中的稳定性无任何关联；如前所述，实施例11给出了“磷酸盐具有高于游离碱约2-倍的生物利用度”的结论没有任何试验基础，据此，导致说明书实施例11中的表述上前后矛盾。此外，如前所述，实施例21并不足以证明磷酸盐与现有技术的游离碱相比在体内生物利用度方面有显著改善。
② 对比文件1公开了游离碱形式的式I化合物（参见权利要求1的审查意见），与本申请的无水游离碱并无实质性区别，如果复审请求人认为本申请实施例12中的无水游离碱不是对比文件1的游离碱化合物，则由此得出的结论也不能用于支持权利要求1结晶的创造性，因为只有比现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步的产品才可能具有创造性，实施例12既然不是与现有技术进步比较，则其试验结果也不能用于支持权利要求1的创造性。而实施例12记载中的“各多晶型物的XRPD未显示晶型改变”也仅仅是断言性的结论，并没有足够的证据证明权利要求1的磷酸盐晶体具有良好的固态稳定性。对于复审请求人提交的补充实验数据，首先，该数据并未记载在原始申请文件，也不能由原申请文件的记载直接地毫无疑义地确定，因此，不能用于支持权利要求1的创造性，其次，即使考虑该数据，根据该数据也不能得出权利要求1的结晶更由于现有技术式I化合物的结论，因为不论是在1周还是2周后的结果，虽然无定性游离碱的纯度有变化，但与起始样品相比，均属于同一数量级，且均在实验误差范围内，因此，本申请的磷酸盐晶体在固态稳定性方面并没有显著优于现有技术的游离碱。
因此，复审请求人的意见没有说服力，合议组不予采纳。权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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