发明创造名称：一种紫杉醇药物组合物及其冻干制剂的制备方法
外观设计名称：
决定号：182852
决定日：2019-07-03
委内编号：1F259770
优先权日：
申请（专利）号：201510101884.4
申请日：2015-03-09
复审请求人：刘红
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田甜
合议组组长：吴通义
参审员：肖晶
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果请求保护的发明相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，所述区别技术特征已被其它对比文件所公开或者仅仅是本领域技术人员基于公知常识能够作出的常规选择，且没有证据表明所述区别使发明取得了预料不到的技术效果，则该发明对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510101884.4，名称为“一种紫杉醇药物组合物及其冻干制剂的制备方法”的发明专利申请。申请人为刘红。本申请的申请日为2015年03月09日，公开日为2015年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月21日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2相对于对比文件1（CN103110581A，公开日2013年05月22日）与对比文件2（CN101366696A，公开日2009年02月18日）和对比文件3（“吐温-80致过敏反应”，刘旭，《药物流行病学杂志》，1996年第5卷第4期，第245页，1996年12月31日）以及本领域普通技术知识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书第1-57段、说明书摘要，2018年01月22日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种紫杉醇药物组合物，由紫杉醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、中链甘油三酸酯和注射用水在内的各种成分组成，其特征在于，所述药物组合物的处方重量份比例为：紫杉醇30、乙醇0～200且不为0、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2200～3200、中链甘油三酸酯50～200、注射用水8000～30000；
其中，所述乙醇是指质量分数为98～100%的乙醇；
所述的药物组合物还包括赋形剂和酸度调节剂；药物组合物的pH值为3.0～4.5；赋形剂的处方重量份为700～2100；
其中，所述赋形剂为山梨醇和甘露醇两种混合，其重量份比例为1∶3～5；所述药物组合物的甘露醇处方重量份比例为600～1500，山梨醇处方重量份比例为100～600；所述酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸或盐酸；
所述紫杉醇药物组合物制备方法的步骤包括：
1）称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，30～60℃搅拌融化，得澄清透明溶液I；
2）称取紫杉醇，直接加入溶液I中或加入乙醇部分溶解后加入溶液I中，30～60℃搅拌溶解，得澄清透明溶液II；
3）称取中链甘油三酸酯，加入溶液II中，30～60℃搅拌混合，得澄清透明溶液III，降温至室温；
4）将注射用水缓慢地边搅边加入溶液III中，搅拌混合，得澄清透明溶液，即为该紫杉醇药物组合物溶液A。
2. 一种紫杉醇药物组合物冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）紫杉醇药物组合物溶液A的制备：同权利要求2；
2）预处理辅料溶液B的制备：称取赋形剂等辅料，用注射用水溶解，加入注射用活性炭处理，脱炭得澄清透明的预处理辅料溶液B；
3）冻干前溶液C的制备：将预处理辅料溶液B加入到紫杉醇药物组合物溶液A中，搅拌均匀得澄清透明溶液，用酸度调节剂调节溶液的pH值至3.0～4.5，加入0.05～0.15%的注射用活性炭处理10～40min，经脱炭和过滤除菌，得紫杉醇药物组合物冻干前溶液C；
4）分装冻干前溶液C进入20～50ml无菌冻干瓶中进行冷冻干燥，升华阶段控制板温-10～5℃，后干燥阶段控制板温25～45℃，所得冻干制剂的水分应不超过1.0%。”。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页4项）。复审请求人认为：1）本申请的紫杉醇组合物只用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂，能够有效降低紫杉醇注射剂类过敏反应的发生，对比文件1包含15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80共同作为增溶剂。本申请充分体现了“药剂学的处方简单化原则”、“药物的安全性评价原则”以及“药物的临床顺应性原则”。2）本申请的制备工艺过程明显不同于对比文件1，其通过添加少量乙醇，可加快紫杉醇的溶解，又能保持紫杉醇冻干制剂的制剂特性，使其制备获得的溶液平均粒径范围为15.5nm，远低于对比文件1，稳定性超过24小时，所述效果是预料不到的。3）虽然对比文件2已经公开了乙醇作为助溶剂，但是乙醇在二者中的作用及添加量不同，本发明起的是溶解和分散作用，其可缩短溶液加工速度、有效控制有关物质增加，同时保持稳定性；而对比文件2并未特别指明乙醇在其中的作用。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种紫杉醇药物组合物，其特征在于，
组成：紫杉醇3g、无水乙醇10ml、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯270g、中链甘油三酸酯10g、用注射用水定容至1000ml；
制备过程：1）称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯270g，55～60℃恒温搅拌，得澄清透明溶液I；2）称取紫杉醇3g，加入10ml无水乙醇搅拌溶解为澄清溶液或含少量颗粒的溶液，再加入溶液I中，55～60℃恒温搅拌溶解得澄清透明溶液II；3）称取中链甘油三酸酯10g，加入溶液II中，55～60℃恒温搅拌溶解得澄清透明溶液III，降温至室温；4）将注射用水缓慢地边搅边加入溶液III中，搅拌得澄清透明溶液，用注射用水定容至1000ml，即为该紫杉醇药物组合物溶液A；
用粒径测定仪测定溶液平均粒径范围为15.5nm，稳定性超过24小时。
2. 一种紫杉醇药物组合物，其特征在于，
组成：紫杉醇3g、无水乙醇1ml、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g、中链甘油三酸酯5g、用注射用水定容至800ml；
制备过程：1）称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g，30～40℃恒温搅拌，得澄清透明溶液I；2）称取紫杉醇3g，加入1ml无水乙醇搅拌润湿紫杉醇，再加入溶液I中，30～40℃恒温搅拌溶解得澄清透明溶液II；3）称取中链甘油三酸酯5g，加入溶液II中，30～40℃恒温搅拌溶解得澄清透明溶液III，降温至室温；4）将注射用水缓慢地边搅边加入溶液III中，搅拌得澄清透明溶液，用注射用水定容至800ml，即为该紫杉醇药物组合物溶液A；
用粒径测定仪测定溶液平均粒径范围为15.6nm，稳定性超过24小时。
3. 一种紫杉醇药物组合物冻干制剂，其特征在于，
组成：紫杉醇3g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g、中链甘油三酸酯10g、山梨醇20g、甘露醇60g、用柠檬酸调节溶液pH值3.0，用注射用水定容至800ml；
制备过程：
1）溶液III的制备：同权利要求1或2得到紫杉醇药物组合物溶液A；
2）预处理辅料溶液B的制备：称取山梨醇和甘露醇，用400ml注射用水溶解，加入2%（w/v）注射用活性炭处理30min，脱炭得澄清透明的预处理辅料溶液B；
3）冻干前溶液C的制备：将预处理辅料溶液B加入到紫杉醇药物组合物溶液A中，搅拌均匀得澄清透明溶液，用注射用水定容至800ml，用柠檬酸调节溶液的pH值至3.0，加入0.05%的注射用活性炭处理20min，经脱炭和过滤除菌，得紫杉醇药物组合物冻干前溶液C；
4）分装约8ml冻干前溶液C进入20ml无菌冻干瓶中进行冷冻干燥，升华阶段控制板温-10℃，后干燥阶段控制板温25℃；
所得冻干制剂的水分为0.85%，加0.9%氯化钠溶液重新溶解为澄清透明溶液，平均粒径范围为15.6nm，稳定时间超过24h。
4. 紫杉醇药物组合物冻干制剂，其特征在于，
组成：紫杉醇3g、无水乙醇10ml，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯270g、中链甘油三酸酯10g、山梨醇40g、甘露醇170g、用磷酸调节溶液pH值4.2，用注射用水定容至1000ml；
制备过程：
1）溶液III的制备：同权利要求1或2得到紫杉醇药物组合物溶液A；
2）预处理辅料溶液B的制备：称取山梨醇和甘露醇，用600ml注射用水溶解，加入2%（w/v）注射用活性炭处理30min，脱炭得澄清透明的预处理辅料溶液B；
3）冻干前溶液C的制备：将预处理辅料溶液B加入到紫杉醇药物组合物溶液A中，搅拌均匀得澄清透明溶液，用注射用水定容至1000ml，用磷酸调节溶液的pH值至4.2，加入0.10%的注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得紫杉醇药物组合物冻干前溶液C；
4）分装约10ml冻干前溶液C进入50ml无菌冻干瓶中进行冷冻干燥，升华阶段控制板温0℃，后干燥阶段控制板温35℃；
所得冻干制剂的水分为0.82%，加0.9%氯化钠溶液重新溶解为澄清透明溶液，平均粒径范围为15.4nm，稳定时间超过24h。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为修改后的权利要求仍不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：在对比文件1的基础上结合对比文件3和对比文件2以及本领域的常规手段和普通技术知识获得权利要求1-4请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，所述权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年04月19日提交了意见陈述书，提交了权利要求书全文替换页（共2页4项）。复审请求人认为：1）对比文件2是胶束体系，其中的乙醇作为潜溶剂使用有助于所述体系稳定，本发明是微乳体系，业内人员公知乙醇对微乳体系的稳定性有破坏作用，已上市的微乳体系药物制剂中也没有添加乙醇的实例，本发明在微乳体系中添加具有破坏作用的乙醇并控制一定规定用量从而实现紫杉醇的增溶是难以想象的。2）本发明微乳体系的增溶原理、组分、比例以及制备方法与对比文件1不同，实现了平均粒径范围10-20nm，明显小于对比文件1的粒径范围10-40nm，其体现为临床用药安全性和有效性的增效，稳定性超过24小时，属于预料不到的效果。3）聚山梨酯80引起过敏反应是本领域公知常识，由于其作为增溶剂具有较好的乳化效果，为解决紫杉醇难溶性问题选择添加聚山梨醇酯是本领域的必然选择，省略其需要克服技术上的困难。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
复审请求人于2019年04月19日提交了权利要求书的全文替换页（共2页4项），与复审请求人于2018年08月31日提交的权利要求第1-4项完全一致，符合专利法第33条的规定，本复审决定所针对的审查文本为：申请日2015年03月09日提交的说明书第1-57段、说明书摘要，2019年04月19日提交的权利要求第1-4项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。如果请求保护的发明相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，所述区别技术特征已被其它对比文件所公开或者仅仅是本领域技术人员基于公知常识能够作出的常规选择，且没有证据表明所述区别使发明取得了预料不到的技术效果，则该发明对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护一种紫杉醇药物组合物，其组成为紫杉醇3g、无水乙醇10ml、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯270g、中链甘油三酸酯10g、用注射用水定容至1000ml，并进一步限定了组合物的制备过程。
对比文件1公开了一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法，其中具体公开了一种制备紫杉醇微乳的配方及配比为：紫杉醇30mg、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1900mg、聚山梨酯80 300mg、中链甘油三酸酯250mg、注射用水5000mg，其制备方法为：称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80，40～60℃恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I；称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II；称取注射用水，缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，得到紫杉醇微乳药物组合物溶液；经测定紫杉醇微乳的平均粒径为16.52nm、粒径大小均匀，外观澄清透明（参见实施例3）。可见，权利要求1与对比文件1的区别在于：1）权利要求1组合物成分中不包含聚山梨酯80，并另外包含无水乙醇，同时在制备方法中也相应缺少加入聚山梨酯80的步骤、并增加用无水乙醇对紫杉醇进行溶解的步骤。2）组合物配方中各组分的配比有所不同。3）制备得到的紫杉醇微乳的平均粒径不同。
根据本申请说明书的记载，本发明的目的是提供一种既不含聚氧乙烯蓖麻油又不含聚山梨酯80从而可避免出现严重过敏等不良反应的紫杉醇药物组合物及其制备方法，该药物组合物具有良好的水溶性、稳定性和可加工性（参见说明书第6-7段）。根据对比文件1的记载，其公开的紫杉醇微乳药物组合物具有良好的水溶性和稳定性，溶液24小时澄清透明，不含聚氧乙烯蓖麻油，避免了由其引起的过敏反应问题，制备方法简单、易于工业化生产（参见说明书第17-18段，实施例1-9）。根据本申请和对比文件1的记载可见，基于所述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种进一步降低副作用同时能够保持良好水溶性和稳定性的紫杉醇药物组合物。
对于区别技术特征1），对比文件3公开了注射液中作为助溶剂、乳化剂或稳定剂的吐温-80（即本申请中的聚山梨酯80）会导致人体过敏反应。在此教导下，本领域技术人员有动机对对比文件1中的紫杉醇药物组合物组分进行调整以进一步降低其副作用，从而省略其中会导致过敏反应的聚山梨酯80。此外，对比文件2公开了一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，包含作为活性成分的紫杉醇、作为增溶剂的聚乙二醇15－羟基硬脂酸酯（即本申请的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯）、作为助溶剂的醇类和作为溶剂的注射用水，还公开了通过对难溶性药物紫杉醇进行增溶研究发现用聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯增溶紫杉醇，同时添加一定量乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种作为助溶剂，优选乙醇，可以制备出紫杉醇的水溶性冻干粉针剂，所述注射用冻干粉针剂具有副作用小、稳定性好、临床依从性高等优点（参见权利要求3、说明书第1页倒数第1、2段）。可见，对比文件2公开了在单独采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂对紫杉醇进行增溶的情况下，可添加乙醇作为助溶剂从而进一步提高其溶解性，在该内容的启示下，本领域技术人员为了获得具有良好水溶性的紫杉醇组合物，在删减了对比文件1配方中起增溶作用的聚山梨酯80的情况下，容易想到根据所述教导增加乙醇作为助溶剂以确保调整后的紫杉醇组合物具有充分的可溶性，而无水乙醇是本领域中常用的乙醇类型。因此，为获得副作用降低且有良好水溶性的组合物，基于对比文件3和2公开内容教导，本领域技术人员有动机将对比文件1中的紫杉醇组合物配方及其制备方法中的聚山梨酯80省略、并增加用无水乙醇对紫杉醇进行助溶，其调整后的效果也是可以预期的。
对于区别技术特征2）,在药物组合物组分确定的情况下，对配方中各组分的配比进行调整是本领域技术人员通过常规技术手段即可容易做出的选择，本发明所述配比并未给发明带来预料不到的技术效果。
对于区别技术特征3），权利要求1所述的15.5nm和对比文件1所述的16.52nm的微乳平均粒径均为本领域认可的紫杉醇微乳注射剂的安全粒径范围，所述微小的差异并未显示出给紫杉醇组合物带来了何种预料不到的技术效果。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件3和对比文件2以及本领域的常规手段和普通技术知识获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，该权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护一种紫杉醇药物组合物，其与权利要求1仅在药物组成比例和制备工艺参数上略微不同。同理于对权利要求1的评述，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3请求保护一种紫杉醇药物组合物冻干制剂，其组成为紫杉醇3g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g、中链甘油三酸酯10g、山梨醇20g、甘露醇60g、用柠檬酸调节溶液pH值3.0，用注射用水定容至800ml，并进一步限定了其制备过程。
对比文件1公开了一种紫杉醇微乳冻干组合物的配方，其组成为紫杉醇30mg、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1600mg、聚山梨酯80 350mg、中链甘油三酸酯300mg、山梨醇1200mg、甘露醇900mg、柠檬酸调节pH至3.0，注射用水15000mg，其通过下述方法制备：称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80，40～60℃恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I；称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III；将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV；用柠檬酸溶液调节溶液IV的PH值至3.0，定容，加0.05%活性炭处理60min，经脱炭、过滤除菌、分装于50ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为-10℃，后干燥阶段控制板温35℃，制品水分控制在1%以下，获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用30ml 5%葡萄糖注射液振摇溶解，所得紫杉醇微乳的平均粒径为23.54nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明（参见实施例5）。
权利要求3与对比文件1的区别在于：1）权利要求1组合物成分中不包含聚山梨酯80，在制备方法中也相应缺少加入聚山梨酯80的步骤、并增加用无水乙醇对紫杉醇进行溶解的步骤。2）组合物配方中各组分的配比有所不同。3）权利要求1在预处理辅料溶液B的制备中进一步限定了用注射用活性炭处理、脱碳的步骤，且在冻干前溶液C制备中的脱炭时间、分装溶液的体积、冻干瓶的容量、干燥控制板温等参数上有所不同。4）制备得到的制剂含水量、紫杉醇微乳的平均粒径不同。基于所述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种副作用进一步降低同时能够保持良好水溶性和稳定性的紫杉醇药物组合物冻干制剂。
对于区别技术特征1）和2），同理于对权利要求1的评述，在对比文件3和2公开内容的教导下，本领域技术人员有动机作出所述调整并能合理预期调整后组合物冻干制剂的技术效果。对于区别技术特征3），采用注射用活性炭对配制的溶液进行除菌操作是本领域的常规技术手段，为了确保制备的注射制剂的无菌性，本领域技术人员有动机对辅料溶液B进行脱炭除菌处理后再与紫杉醇药物组合物溶液混合。而脱炭时间、分装溶液的体积、冻干瓶的容量、干燥控制板温等参数都属于在对比文件1公开内容上的常规调整，并未给本发明带来预料不到的技术效果。对于区别技术特征4），对比文件1公开的冻干制剂的含水量和平均粒径均与权利要求1差异不大，并未有证据显示所述差异给紫杉醇组合物冻干制剂的性能带来预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件3和对比文件2以及本领域的常规手段和普通技术知识获得权利要求3请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，该权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护一种紫杉醇药物组合物冻干制剂，其组成为紫杉醇3g、无水乙醇10ml，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯270g、中链甘油三酸酯10g、山梨醇40g、甘露醇170g、用磷酸调节溶液pH值4.2，用注射用水定容至1000ml，并用制备方法进行了进一步限定。
对比文件1公开了一种紫杉醇微乳冻干组合物的配方，其组成为紫杉醇30mg、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1900mg、聚山梨酯80 280mg、中链甘油三酸酯240mg、山梨醇460mg、甘露醇310mg、磷酸调节pH至4.0，注射用水8000mg，其通过下述方法制备：称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80，40～60℃恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I；称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40～60℃恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III；将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV；用磷酸溶液调节溶液IV的PH值至4.0，定容，加0.05%活性炭处理20min，经脱炭、过滤除菌、分装于30ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为-5℃，后干燥阶段控制板温25℃，制品水分控制在1%以下，获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用20ml 0.9%氯化钠注射液振摇溶解，所得紫杉醇微乳的平均粒径为18.10nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明（参见实施例6）。
权利要求4与对比文件1的区别在于：1）权利要求1组合物成分中不包含聚山梨酯80，另外包含无水乙醇，在制备方法中也相应缺少加入聚山梨酯80的步骤、并增加用无水乙醇对紫杉醇进行溶解的步骤。2）组合物配方中各组分的配比有所不同。3）权利要求1在预处理辅料溶液B的制备中进一步限定了用注射用活性炭处理、脱碳的步骤，且在溶液pH、冻干前溶液C制备中的活性炭浓度和脱炭时间、分装溶液的体积、冻干瓶的容量、干燥控制板温等参数上有所不同。4）制备得到的制剂含水量、紫杉醇微乳的平均粒径不同。基于所述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种副作用进一步降低同时能够保持良好水溶性和稳定性的紫杉醇药物组合物冻干制剂。
同理于对权利要求1和权利要求3的评述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和3给出的启示，有动机对组合物组分、配比、制备方法中的相关步骤和参数进行调整，并通过常规技术手段和有限试验即可获得权利要求4所述的技术方案，并预期其技术效果。因此，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：
1）本领域公知常识中并未有关于乙醇对微乳体系稳定性有破坏作用的相关记载，反而有公知常识证据记载了微乳（即纳米乳，粒径在10-100nm）通常包含助乳化剂，其具有增大溶解度、降低界面张力的作用，有利于微乳的形成和热力学稳定，而低级醇例如乙醇是常用的助乳化剂；另外已上市的微乳制剂中也有采用乙醇作为溶剂的例子，比如环孢素A微乳制剂，其中将环孢素A溶于无水乙醇中，再加入油相和助乳化剂制得（参见杨明等主编，《药剂学》，中国医药科技出版社，2014年08月，第234、236、237页；韦超主编，《药剂学》第2版，河南科学技术出版社，2012年08月，第315-316页）。因此在请求人并未举证证明的情况下，其关于乙醇对微乳具有破坏作用以及上市的微乳制剂中无添加乙醇实例的主张无法得到支持。在对比文件2已经明确教导了优选添加乙醇作为助溶剂以增强紫杉醇的溶解度，并且本领域公知乙醇有益于微乳体系的溶解性和稳定性的情况下，添加乙醇并通过常规手段和有限试验调整确定合适的用量从而实现紫杉醇的增溶对本领域技术人员而言是显而易见的，无需克服现有技术障碍和付出创造性劳动。
2）至于请求人所述的平均粒径和稳定性，根据本申请实施例的记载，其制备获得的紫杉醇制剂粒径范围在15.4-16.5nm之间，稳定时间超过24小时，而对比文件1实施例制备获得的制剂粒径范围在16.52-28.47nm之间，同样具备超出24小时的临床稳定性，可见两者稳定性相同，粒径相差也不大，都属于注射用的安全粒径范围，并且没有证据表明粒径范围的上述微小差异给该药物的临床用药安全性和有效性带来了明显提升。因此，无法证明本发明药物组合物取得了预料不到的技术效果。
3）请求人认可聚山梨酯80会引起过敏反应是本领域的公知常识，可见本领域中有去除聚山梨酯从而降低制剂过敏副作用的客观需求；同时对比文件2公开了单独采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂对紫杉醇进行增溶的情况下，可添加乙醇作为助溶剂进一步提高其溶解性，即可获得溶解性好、稳定性好的紫杉醇制剂，可见现有技术中添加聚山梨酯80并非如请求人所述的是解决紫杉醇难溶性问题的必然选择，因此，基于对比文件2和公知常识，本领域技术人员有动机省略聚山梨酯80、添加乙醇作为助溶剂来获得充分溶解的紫杉醇制剂，所述调整并不需要克服技术上的困难。
综上，复审请求人陈述的意见不具备说服力。
基于以上事实、理由和证据，合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月21日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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