发明创造名称：一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法
外观设计名称：
决定号：184482
决定日：2019-07-02
委内编号：1F249580
优先权日：
申请（专利）号：201510093801.1
申请日：2015-03-03
复审请求人：成都安斯利生物医药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：侯曜
合议组组长：刘静
参审员：刘婷婷
国际分类号：C07F5/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510093801.1，名称为“一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为成都安斯利生物医药有限公司。本申请的申请日为2015年03月03日，公开日为2015年06月03日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2017年09月07日提交的权利要求第1-2项、申请日2015年03月03日提交的说明书第1-7页和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后与丙炔反应后，用甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾，产率78-83％；
①(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的小量制备:在1L反应瓶中，加入2.2当量的2,5-二甲基-2,4-己二烯和四氢呋喃，冷至0℃，缓慢滴加1当量的浓度为1M的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入1当量的丙炔，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加10mL水，搅拌30min，加入1.3当量的37％的甲醛水溶液,搅拌4h后,再加入3当量的KHF2的饱和溶液，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
②(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的放大制备：在10L反应瓶中，加入2.2当量的2,5-二甲基-2,4-己二烯和四氢呋喃，冷至0℃，缓慢滴加1当量的浓度为1M的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入1当量的丙炔，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加10mL水，搅拌30min，加入1.3当量的37％的甲醛水溶液,搅拌4h后,再加入3当量的KHF2的饱和溶液，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
2. 如权利要求1所述的一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物反应，制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)在惰性气体氮气中进行。”
驳回决定认为，对比文件1（“Potassium Organotrifluoroborates: New Partners in Palladium-Catalysed Cross-Coupling Reactions”, Sylvain Darses et al., Eur. J. Org. Chem., page: 1875-1883，公开日1999年12月31日）公开了一种的制备方法（参见其第1876页左栏）， 权利要求1与对比文件1公开的技术内容区别在于：（1）二者化合物略微不同，权利要求1的化合物上是丙烯基，对比文件1为己烯基，并且权利要求1硼酸二甲酯再与KHF2的饱和水溶液反应生成产物，与对比文件1略微不同。（2）权利要求1还限定了硼酸二甲酯以及之前的制备步骤和操作。基于区别特征可知，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种替代的(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法。对于区别（1），对比文件1也公开了乙烯基、苯基乙烯基等都可以采用该方法制备其取代的三氟硼酸钾（参见其第1876页左栏Scheme 2），因此用该方法制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法是确定可以进行的。KHF2的饱和水溶液与KHF2的甲醇/水溶液是常规的碱性水溶液替代，本领域技术人员能够根据生产需要选择适当浓度和饱和度的碱性水溶液。对于区别（2），对比文件2（“Formal Total Synthesis of Oximidine II via a Suzuki-Type Cross-Coupling Macrocyclization Employing Potassium Organotrifluoroborates”, Gary A. Molander et al., J. AM. CHEM. SOC. VOL. 126, NO. 33, page: 10313-10318, 公开日2004年12月31日）公开了相应基团和反应的操作（参见第10317页左栏流程5以及反应条件），步骤c的操作条件：加入2,5-二甲基-2,4-己二烯、硼烷.DMS、四氢呋喃为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷，然后与丙炔基反应后，用甲醛水溶液还原，最后加入KHF2、丙酮、MeCN，,H2O得化合物41。因此对比文件2已经给出了采用硼烷络合物和2,5-二甲基-2,4-己二烯反应制备二异丙基丙烯基硼烷的启示，硼烷四氢呋喃络合物是硼烷原料的常规选择，对比文件2还公开了后续的与丙炔基反应、甲醛水溶液还原、最后与KHF2形成三氟硼酸钾的操作。在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规技术手段能够得出权利要求1的制备方法，权利要求1不具备创造性。为了防止副反应发生氮气保护是常规技术手段，因此权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人成都安斯利生物医药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月26日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。
复审请求人认为：本申请的制备原料与对比文件1不同，反应过程和条件不同，目标产物不同。本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制备（E）-丙烯-1-三氟硼酸钾的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度，高选择性的目标产品，并且可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产而大大降低了目标产品的价格。对比文件1仅仅是公开的由有机硼酸和酯制备有机三氟硼酸钾，研究钯催化的交叉偶联反应的新伙伴。对比文件2的目前产物与本申请并不相同，而且对比文件2后续更没有公开二异丙基丙烯基硼烷与丙炔反应以及可甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成（E）-丙烯-1-三氟硼酸钾，也没有给出上述技术启示，同时本申请的上述技术方案也不是本领域的常规技术手段。因此，权利要求1具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
本复审请求审查决定所依据的文本是驳回决定所针对的文本，即2017年09月07日提交的权利要求第1-2项、申请日2015年03月03日提交的说明书第1-7页和说明书摘要。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
本申请权利要求1要求保护一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，具体步骤概括为（1）使用2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)；（2）与丙炔反应后，用甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯；（3）再与KHF2的饱和水溶液反应生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾（具体条件参见案由部分）。
对比文件1涉及“钯催化的偶联反应中的新伙伴：有机三氟硼酸钾”，其公开了多种带有芳基、链烯基或炔基的有机三氟硼酸钾的制备，其中，以下流程2
包括“使用KHF2水溶液处理市售的芳基硼酸，立即得到芳基三氟硼酸钾的大体积沉淀。对初始方法进行轻微改变，即可以几乎定量收率和分析纯形式获得不同的芳基三氟硼酸钾。在加入KHF2后，真空除去溶剂，用丙酮萃取残余的固体。KHF2和其他盐（KBF4、KF等）不溶于丙酮，因此由萃取液除去溶剂后，可以获得非常纯的化合物。如果需要，可以通过由丙酮/乙醚混合物再次沉淀纯化产物（参见对比文件1第1876页左栏第三段）。
在实验部分，对比文件1进一步给出了由有机硼酸和酯制备有机三氟硼酸钾的通用方法，其中包括“在室温下，向有机硼酸或其酯的凝缩甲醇溶液中，滴加KHF2饱和水溶液（3.3当量，注意，使用Teflon容器）。白色重质沉淀析出。加完后，在40-50℃真空除去溶剂，残余物彻底干燥。随后使用丙酮萃取（室温下萃取两次，沸腾溶剂萃取两次），合并的萃取液过滤并蒸发溶剂。将得到的粉末再次溶解于最少量的沸腾丙酮中，过滤溶液，最后冷却至室温，此时盐沉淀出来。加入乙醚完成沉淀。滤出白色固体，用乙醚彻底洗涤并真空干燥……”。随后，对比文件1具体制备了乙烯基三氟硼酸钾（参见对比文件1第1881页左栏倒数第2段-右栏第1段）。
可见，对比文件1公开了在甲醇和水的混合体系中，使用有机硼酸酯与KHF2饱和水溶液反应制备有机三氟硼酸盐，并且在产物处理中使用了丙酮萃取、真空除溶剂等步骤，上述技术方案对应于本申请权利要求1的步骤（3）。因此，对比文件1与本申请权利要求1的区别在于：（1）对比文件1没有公开与权利要求1的步骤（1）和（2）相对应的步骤；（2）目标产物不同，权利要求1的步骤（3）产物是(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾，而对比文件1是己烯基、乙烯基、芳基等三氟硼酸钾，因此，对应的原料也是不同的；（3）具体反应条件不同，如KHF2饱和水溶液用量、反应时间等，并且产物后处理步骤也存在差异，对比文件1的后处理步骤相对更复杂。
根据本申请说明书的描述，本发明提供了一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度，、高选择性的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格（参见本申请说明书第0013段3页最后一段）。
因此，本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种新的(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的制备工艺。判断权利要求1是否具备创造性，焦点在于判断现有技术是否给出了该工艺路线的启示。
对比文件2涉及采用有机三氟硼酸钾经Suzuki型交叉偶联大环化反应全合成氧嘧啶II，其中公开了以下流程5，末端炔基使用Snieckus，iPP2BH硼氢化，得到的有机硼烷直接转化为相应的三氟硼酸钾41，……
其中步骤c的具体条件是2,5-二甲基-2,4-己二烯，BH3·DMS，THF，0℃，随后加入化合物31（结合前后文及相应流程7，此处记载有误，应为炔类化合物40），室温，随后H2O，然后CH2O水溶液，ii.KHF2，丙酮，MeCN，H2O，室温，66%(参见对比文件2第10316页右栏倒数第2段-10317页左栏第1段)。
可见，对比文件2公开的方法同样包括三个步骤，（：（1）使用2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷络合物为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)；（2）与炔类化合物反应后，用甲醛水溶液还原；（3）再与KHF2反应生成三氟硼酸钾，这与本申请的反应路径在整体思路上是一致的，三个步骤基本对应。
但是，就具体各步骤及条件而言，对比文件2与本申请权利要求1仍然存在诸多差别，首先，在制备iPP2BH的步骤（1）中，对比文件2使用了硼烷二甲硫络合物BH3.DMS，而本申请使用的是硼烷四氢呋喃络合物；其次，对比文件2对于整个反应过程的条件记载十分简略，没有公开3个步骤的反应时间、冷却温度和反应物配比等，步骤（3）的溶剂体系也存在区别。更重要的是，就反应产物而言，对比文件2的产物，不同于对比文件1的己烯基、乙烯基、芳基等三氟硼酸钾，与本申请的产物(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾差别则更大；此外，在这部分合成中，对比文件2也没有提及与反应产物构型有关的内容。
也就是说，当本领域技术人员面对本申请与对比文件1的前述三个区别特征，特别是区别特征（1）和（2）时，不会想到从产物结构差异更加明显的对比文件2中寻找相应教导，将其反应步骤（1）和（2）与对比文件1提供的步骤（3）结合，并在对比文件2提供的反应条件基础上进一步细化，以适于本申请的具有特定构型产物的(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾，并预期其收率能够显著高于对比文件2的总体收率66%，也没有证据表明上述内容属于本领域的公知常识和常规技术手段。因此，对比文件1和2的结合不足以破坏权利要求1的创造性。
权利要求2进一步限定了步骤（1）的反应在惰性气氛下进行，在权利要求1相对于对比文件1和2具备创造性的基础上，权利要求2也符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定和前置审查意见的主要观点概括为对比文件1公开了同类原料，对比文件1/2公开了类似主要操作的基础上，具体反应条件为本领域的常规选择，并且本申请并没有获得预料不到的技术效果。
对此，合议组认为，对本领域技术人员来说，制备某种或某类产物的反应路线通常是有限的，甚至可以通过有机领域的基本合成原理模拟出来的，但具体反应能否实施，以及是否能够获得令人满意的产品收率和纯度等，往往需要大量的实验摸索并付出创造性劳动。如前所述，即使“采用”二异丙基丙烯基硼烷与炔类物质反应并还原生成硼酸酯，随后再与KHF2反应最终获得相应的烯基三氟硼酸钾”属于对比文件2教导的已知反应路径或反应类型，在对比文件1和2的反应产物存在较为明显的结构差异的基础上，也不能认为本领域技术人员能够显而易见地将其应用于对比文件1，并经过反应条件的细化进一步用于制备本申请的特定产物中，因此，对于原审查部门的上述观点，合议组不予支持。
在此基础上,合议组做出以下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年12月18日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对的文本基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
