发明创造名称：一种超声图像诊断中药辅助显像制剂及其制备方法
外观设计名称：
决定号：182813
决定日：2019-07-01
委内编号：1F252928
优先权日：
申请（专利）号：201410608531.9
申请日：2014-11-03
复审请求人：黄艳艳
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田甜
合议组组长：许钧钧
参审员：陈晏晏
国际分类号：A61K49/22
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于技术效果可预见性低的发明，申请文件中应当披露真实可信且充分详实的技术信息和实验数据证明其技术效果。如果有证据表明，说明书中记载的实验数据存在明显瑕疵，真实性难以得到确认，则依据该实验数据所声称的技术效果将不能被采信，也不能作为考量发明是否具备创造性的依据。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410608531.9，名称为“一种超声图像诊断中药辅助显像制剂及其制备方法”的发明专利申请。申请人为黄艳艳。本申请的申请日为2014年11月03日，公开日为2015年01月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月12日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-4相对于对比文件1（CN1142398A，公开日1997年02月12日）与本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书第1-97段、说明书摘要，2016年09月19日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种超声图像诊断中药辅助显像制剂，其特征在于，所述中药辅助显像制剂中的各种原料药材的重量份数比为：珍珠母20～30份、青琅玕20～30份、木蝴蝶10～20份、南瓜藤15～25份、桑黄10～20份、扁豆衣10～20份、百眼藤15～25份、角叉菜5～15份、酒饼叶5～15份、颠茄草5～15份、小肺筋草10～20份、毛水苏10～20份、白屈菜5～15份、补血草30～40份、桃金娘15～25份、黑老虎30～40份和灰叶根5～15份；
所述中药辅助显像制剂的剂型为散剂，其包括以下步骤：
第一步，将珍珠母、青琅玕、木蝴蝶、南瓜藤、桑黄、扁豆衣和百眼藤按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的3～5倍的醇浓度为85％～95％的乙醇溶解，加热回流2～4小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～2倍的醇浓度85％～95％的乙醇溶解，加热回流1～2小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.7～0.9g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90％～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；
第二步，将白屈菜、补血草、桃金娘、黑老虎和灰叶根按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度85％～95％的乙醇，加热回流提取1～2次，提取液合并，用管式离心机离心除杂，将除杂后的提取液于60℃～70℃的条件下减压浓缩至60℃时相对密度为1.20～1.23的膏体，将浓缩后的膏体用喷雾干燥器干燥成粉末；
第三步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的4～6倍的水溶解，加热煎煮2～4小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的水溶解，再次加热煎煮1～2小时，过滤；合并两次的过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；
第四步，将第一步、第二步和第三步获得的粉末混合，随后过筛成100～200目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。
2. 如权利要求1所述的超声图像诊断中药辅助显像制剂，其特征在于，所述中药辅助显像制剂中的各种原料药材的重量份数比为：珍珠母20～25 份、青琅玕20～25份、木蝴蝶10～15份、南瓜藤15～20份、桑黄10～15份、扁豆衣10～15份、百眼藤15～20份、角叉菜5～10份、酒饼叶5～10份、颠茄草5～10份、小肺筋草10～15份、毛水苏10～15份、白屈菜5～10份、补血草30～35份、桃金娘15～20份、黑老虎30～35份和灰叶根5～10份。
3. 如权利要求1所述的超声图像诊断中药辅助显像制剂，其特征在于，所述中药辅助显像制剂中的各种原料药材的重量份数比为：珍珠母22份、青琅玕24份、木蝴蝶13份、南瓜藤18份、桑黄11份、扁豆衣14份、百眼藤16份、角叉菜7份、酒饼叶8份、颠茄草6份、小肺筋草12份、毛水苏14份、白屈菜6份、补血草34份、桃金娘17份、黑老虎31份和灰叶根8份。
4. 如权利要求1所述的超声图像诊断中药辅助显像制剂，其特征在于，所述中药辅助显像制剂中的各种原料药材的重量份数比为：珍珠母24份、青琅玕21份、木蝴蝶11份、南瓜藤16份、桑黄14份、扁豆衣11份、百眼藤18份、角叉菜6份、酒饼叶7份、颠茄草7份、小肺筋草14份、毛水苏12份、白屈菜8份、补血草32份、桃金娘19份、黑老虎34份和灰叶根6份。”。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月26日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：根据中药“君臣佐使”的原则进行选择和用量比例的确定需要反复试验调整，不是根据某一治则即可简单确定，药物的加减替换均会影响疗效。对比文件1中没有给出本发明的各种原料药能够组合在一起作为超声中药辅助显像制剂使用的技术启示，更没有给出互相配伍的用量比例，而从大量的中药材库中挑选出本发明药物进行组合，选择量巨大，必须付出创造性劳动。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月19日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请及其系列申请所涉及的实验数据的真实性明显存疑，由所述数据予以证实的助影剂的技术效果不能作为判断发明创造性的基础和依据，基于与对比文件1之间的区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种超声图像诊断辅助显像效果无法确认的随机组合的中药组合物及其散剂的制备方法，所述随机组合以及制备方法仅仅是本领域的常规选择，无需付出创造性劳动，因此权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月03日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：根据现有技术的记载，冷背药材占据中药材的大部分，药典中仅记载其药理药性，并未记载其与其他药材配伍的情况，本申请将多种冷背药材进行组方需要付出大量创造性劳动。虽然对比文件1和2给出了治疗肝郁脾虚型抑郁症的方剂和治疗原则，但未给出本发明中各原料药组合后能够治疗所述疾病的技术启示，因此本发明具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此本复审决定所针对的审查文本与驳回决定针对的文本相同，即：申请日2014年11月03日提交的说明书第1-97段，说明书摘要；2016年09月19日提交的权利要求第1-4项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
对于技术效果可预见性低的发明，申请文件中应当披露真实可信且充分详实的技术信息和实验数据证明其技术效果。如果有证据表明，说明书中记载的实验数据存在明显瑕疵，真实性难以得到确认，则依据该实验数据所声称的技术效果将不能被采信，也不能作为考量发明是否具备创造性的依据。
权利要求1请求保护一种超声图像诊断中药辅助显像制剂，包含特定重量份的珍珠母、青琅玕、木蝴蝶、南瓜藤、桑黄、扁豆衣、百眼藤、角叉菜、酒饼叶、颠茄草、小肺筋草、毛水苏、白屈菜、补血草、桃金娘、黑老虎和灰叶根，并进一步限定了剂型为散剂及其制备方法。对比文件1公开了一种胃超声显像剂，由西药和中药组成，其中中药为珍珠母和龙骨粉混合（参见对比文件1的权利要求1，说明书第4页第3-6行）。权利要求1与对比文件1的区别在于，除珍珠母外，还包括特定重量份数的其他16味中药，且剂型为散剂并限定了制备步骤。
根据说明书的记载，本发明的目的在于改善现有B超肠胃助影剂的不足，提供一种使用安全、无毒性、无副作用，检查时间短，显像率高，使用方便的超声图像诊断中药辅助显像制剂及其制备方法（参见本申请说明书第2-5段）；并通过实施例的急性毒性试验、长期毒性试验、助显像制剂对正常小鼠小肠运动的影响试验、体外抗菌试验和具体病例以期对所述中药辅助显像制剂的效果予以证明。
然而，经检索发现，在2014年11月至2015年10月期间，存在若干不同申请人和发明人的与本申请主题相同、内容雷同的专利申请，均由本申请相同的代理机构和代理人所代理，包括：201410608343.6、201510324849.9、201510354970.6、201510510644.X、201510563742.X、201510689078.3、201510600688.1等。以所列的前4项申请为例，与本申请相比主要存在以下雷同之处：（1）均请求保护B超/超声图像/影像诊断用的中药助影剂及其制备方法，所述助影剂均由17或18味本领域并不常用的中药组成，每件申请的中药种类相互之间无重叠。（2）申请文件的行文模式和主体内容基本相同，其中背景技术和所要解决的技术问题完全相同，关于中药助影剂组方的君臣佐使、配伍原则等均无任何阐述，都只罗列了各味中药各自的药性用途。（3）背景技术中均记载了“消除气泡是超声助影剂的主要作用”，现有技术处方中用到了蔗糖改善口感，而“蔗糖进入胃液中易产生气泡，从而对显像效果有影响”，本发明的目的在于解决现有技术中存在的所述问题，提供一种显像率高的产品及其制备方法，但却在助影剂多种剂型的制备中加入了一定重量份的蔗糖。（4）实验数据：均采用了急性毒性试验、长期毒性试验、对小鼠小肠运动的影响试验、体外抗菌试验和具体病例来证明技术效果，具体实验方法步骤、判断标准基本相同，甚至使用的对照品、实验仪器类型、小肠运动实验中的助影剂使用量和例数、抑菌实验针对的细菌种类均相同。实验得出的前沿推进率%和最低抑菌浓度（MIC）数值也极其接近，均围绕某一数值微小波动，针对不同细菌类型的抑菌数据变化规律完全一致。具体数值比较可见下表：
本申请
2014106083436
2015103248499
2015103549706
201510510644X
小肠运动实验
例数
前沿推进率％
前沿推进率％
前沿推进率％
前沿推进率％
前沿推进率％
正常对照组
20
41.85±3.68
40.75±3.64
42.54±5.26
43.26±5.13
40.28±2.54
阳性药阿托品
20
54.55±9.23***
57.42±9.57***
59.31±6.74***
57.41±8.52***
58.32±7.16
3.5g生药/kg
20
68.34±15.42**
69.87±14.55**
71.28±11.45**
68.24±12.51**
66.15±9.28
7g生药/kg
20
78.34±10.58
76.62±12.36
76.55±9.76
79.48±11.28
74.82±8.63
14g生药/kg
20
89.58±10.46
89.33±9.81
89.49±8.84
92.36±9.47
85.26±7.52
体外抑菌试验
MIC(mg/ml)
MIC(mg/ml)
MIC(mg/ml)
MIC(mg/ml)
MIC(mg/ml)
福氏痢疾杆菌
4.315
4.884
4.325
3.925
5.126
甲型副伤寒杆菌
11.14
11.48
9.83
10.58
9.88
乙型副伤寒杆菌
25.38
26.49
26.46
23.84
23.62
绿脓杆菌
5.87
6.35
5.39
5.36
5.63
大肠杆菌
49.16
49.18
46.58
46.82
43.47
肠炎杆菌
23.25
22.86
20.61
21.37
24.16
金黄色葡萄球菌
6.98
7.14
6.44
6.81
5.74
由上述分析可见，即便是上述不同的申请人均巧合地委托了相同的代理机构和代理人，在撰写模式上存在固化雷同的可能，对于不同的申请人、发明人，在不同的时间、不同的地点采用惊人相同的实验方法、实验仪器、实验对象、评价标准进行雷同的研究，并在助影剂中药组方完全不同的情况下得出惊人相似的结果数据和高度一致的抑菌规律，有违实验科学的常理和本领域技术人员的认知，是无法理解和确信的。而在已知现有技术中蔗糖会影响显像效果，为了获得一种显像率高的中药制剂，却仍然在制剂中加入蔗糖，这种与所要解决的技术问题自相矛盾的情况也在不同申请中出现惊人相似，更加使本领域技术人员难以确信，本申请能否解决其所要解决的技术问题。另外，经合议组审查发现，针对上述不同申请，申请人在实质审查阶段的答复意见和复审请求书的意见基本完全相同，均未针对各自不同的助影剂配方如何根据中医药学原理配伍并实现增强超声显影的技术效果进行针对性答复，进一步印证了所述系列申请的助影剂组方系拼凑、实验数据系编造的可能。因此，合议组有理由认为本申请及其系列申请所涉及的实验数据的真实性明显存疑，由所述数据予以证实的助影剂的技术效果无法得到采信，该效果不能作为判断发明创造性的基础和依据。
在本申请实验数据无法采信的情况下，基于权利要求1与对比文件1之间的区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种超声图像诊断辅助显像效果无法确认的、由随机组合的中药组合物制备的散剂。而对于本领域技术人员而言，将多种不同的中药按照一定的量进行无特定目的的随机组合仅仅是一种简单的常规选择，无需付出创造性劳动；而权利要求限定的散剂及其制备方法也均属于本领域常规的剂型和制备工艺，并不能使发明具备创造性。因此，权利要求1对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4进一步限定了中药辅助显像制剂中各味中药的重量份数。所述重量配比也属于本领域技术人员可以常规选择的，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人在答复复审通知书时所陈述的关于冷背药材以及治疗肝郁脾虚型抑郁症的技术启示的相关内容均不是针对复审通知书指出的问题进行的陈述，与本发明技术方案的内容并无相关性。在复审通知书对本申请记载的实验数据真实性提出质疑的情况下，请求人针对真实性问题未作出任何答复，也未提交任何证据证实其真实性，因此本发明相对于对比文件1实际解决的技术问题仅仅是提供一种效果无法确认的、由随机组合的中药组合物制备的散剂，而提出这样一个随机替代方案，对于本领域技术人员而言无需付出创造性劳动。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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