发明创造名称：外用药物组合物
外观设计名称：
决定号：182688
决定日：2019-06-28
委内编号：1F248807
优先权日：2013-03-29
申请（专利）号：201480030469.8
申请日：2014-03-27
复审请求人：小林制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡嘉蕴
合议组组长：李钢
参审员：张玲玲
国际分类号：A61K31/196，A61K47/10，A61K47/12，A61K47/14，A61K47/44，;A61P19/02，A61P21/00，A61P29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480030469.8，名称为“外用药物组合物”的发明专利申请。申请人为小林制药株式会社。本申请的申请日为2014年03月27日，优先权日为2013年03月29日，公开日为2016年01月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月05日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-18不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2016年02月26日提交的说明书第1-82段（即第1-13页）、说明书摘要以及2017年11月10日提交的权利要求第1-18项。驳回决定所针对的权利要求如下：
“1. 一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐，其中，所述双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的含量为0.2～2重量％，所述单萜的含量为1～10重量％，所述乳酸和/或其盐的含量为0.1～3重量％。
2. 根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中所述乳酸和/或其盐的含量为0.1～0.5重量％。
3. 根据权利要求1所述的外用药物组合物，所述(A)成分为双氯酚酸药学上允许的盐。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的外用药物组合物，其进而包含(D)极性油。
5. 根据权利要求1至3任一项所述的外用药物组合物，其中，所述单萜为薄荷醇。
6. 根据权利要求4所述的外用药物组合物，其中，所述单萜为薄荷醇。
7. 根据权利要求4所述的外用药物组合物，其含有所述极性油0.1～20重量％。
8. 根据权利要求6所述的外用药物组合物，其含有所述极性油0.1～20重量％。
9. 根据权利要求4所述的外用药物组合物，其中，所述极性油为脂肪族单羧酸酯。
10. 根据权利要求7或8所述的外用药物组合物，其中，所述极性油为脂肪族单羧酸酯。
11. 根据权利要求9所述的外用药物组合物，其中，所述脂肪族单羧酸酯为肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。
12. 根据权利要求10所述的外用药物组合物，其中，所述脂肪族单羧酸酯为肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。
13. 根据权利要求1-3任一项所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
14. 根据权利要求4所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
15. 根据权利要求5所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
16. 根据权利要求6至9任一项所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
17. 根据权利要求10所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
18. 根据权利要求11或12所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。”
驳回决定认为：（1）、对比文件1（CN102292068A，公开日：2011年12月21日）公开了一种溶液，所述溶液含有所述活性成分是以简单的酯双氯芬酸、游离酸双氯芬酸或简单酯双氯芬酸和游离酸双氯芬酸的组合提供的浓度在约5％至约10％之间的双氯芬酸，所述双氯芬酸的浓度还可为1.5%至约20%，所述溶液包括来自抗氧化剂、防腐剂、香料、表面活性剂和薄荷醇中的至少一种另外的成分，所述薄荷醇的用量可为5%，所述溶液还包括酸稳定剂，所述稳定剂可选自乳酸，乳酸的用量可为3重量%（参见权利要求1、2、9、19，实施例1，说明书第5页第0038段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中的药物为外用药，活性成分为双氯芬酸和/或其药学上允许的盐乳酸还可以乳酸盐的形式存在。但是对比文件1公开了双氯芬酸，而外用药是本领域的常规给药形式，基于给药途径需要的选择，本领域技术人员根据需要是容易想到的。另外，乳酸盐是乳酸的常用盐，为便于乳酸与其他物料之前以及乳酸本身的稳定性，采用乳酸盐是本领域技术人员是容易想到的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）、权利要求2-18的附加技术特征已被对比文件1公开或是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人小林制药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月12日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共1页11项）。所作修改为：将原权利要求3、13的技术特征并入权利要求1中，删除原权利要求3、13-18，适应性修改权利要求的编号。修改后的独立权利要求1为：
“1. 一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯芬酸药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐，其中，所述双氯芬酸药学上允许的盐的含量为0.2～2重量％，所述单萜的含量为1～10重量％，所述乳酸和/或其盐的含量为0.1～3重量％，所述外用药物组合物为液体制剂或凝胶剂。”
复审请求人认为：①对比文件1教导了使双氯酚酸（但不作为盐）以液体或凝胶制剂的形式使用，所以对比文件1给出了与本发明相反的教导。②对比文件1在溶液中使用高达约400道尔顿分子量的任何有机酸作为稳定剂是为了防止生成双氯芬酸利多卡因、布比卡因或丙胺卡因的盐沉淀。然而，当溶液中不存在上述碱类物质时，不会采用上述有机酸作为稳定剂。另外，由于双氯酚酸和双氯酚酸盐的溶解性不同，即使不存在利多卡因、布比卡因或丙胺卡因的碱的情况下，含有双氯芬酸钠的溶液会出现白色浑浊而不能制剂化，即使添加了属于对比文件1有机酸范畴的柠檬酸也不能制剂化。③由对比文件1根本无法预期本发明取得的技术效果，即将双氯芬酸盐作为活性成分，再加入乳酸、单萜，使得双氯芬酸盐的经皮吸收性飞跃提高。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1中公开了使用双氯酚酸盐包括钠、钾、以及有机性质的盐，还公开了沉淀析出的原因。复审请求人使用乳酸解决了促进双氯酚酸钠的透皮吸收问题，但对比文件1中同样公开了添加薄荷醇和乳酸两种成分，而复审请求人并未给出相对于对比文件1中采用的薄荷醇和乳酸两种成分具有何种预料不到的技术效果。虽然对比文件1没有使用双氯酚酸盐，但其是基于解决制剂的稳定性问题而不使用双氯酚酸盐，并非排除其他所有除对比文件1之外的剂型均舍弃双氯酚酸盐，即对比文件1并没有给出针对本申请的相反技术启示。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力。因此，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）、权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1中的活性成分为双氯芬酸药学上允许的盐而非双氯芬酸，且其含量范围与对比文件1不同。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种以双氯芬酸药学上允许的盐为活性成分的外用组合物剂型。但是，对比文件1中公开了：为了改善其溶解性，双氯芬酸以其盐的形式来使用，习惯上使用的双氯酚酸盐是钠、钾或其它碱金属和碱土金属盐，以及有机性质的盐（参见说明书第[0005]段）。当为改进溶液制剂中双氯芬酸的溶解性时，本领域技术人员有动机使用双氯芬酸药学上允许的盐为活性成分来制成相应的制剂，并根据剂型等实际需求通过合理分析和常用实验获得其具体含量范围，是一种常规选择。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。（2）、从属权利要求2-11的附加技术特征已经被对比文件1公开或者是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）、针对复审请求人的意见陈述，合议组认为不足以克服创造性缺陷，具体理由为：①没有证据显示其他所有除对比文件1之外的剂型均舍弃双氯酚酸盐，对比文件1并没有给出针对本申请的相反技术启示。而且本申请发明初衷是既可以选择双氯芬酸也可以选择双氯芬酸盐作为活性成分。而药学上允许的盐比游离酸稳定是本领域技术人员所熟知的，所以本领域技术人员在实际应用中可以根据实际需求使用双氯芬酸盐替换双氯芬酸。②权利要求1采用了开放式权利要求的撰写方式，这意味着除了双氯芬酸药学上允许的盐之外，所述外用药物组合物还可以包含其他任意的活性成分。同时，本申请说明书中也明确记载了可含有其他药理成分。由此可见，本申请实际上也包括了同时含有双氯芬酸盐和其他碱类活性成分的技术方案。而外用药物组合物能否制剂化取决于制剂的组成和配比，本申请的试验例仅仅证明了含有双氯芬酸钠和柠檬酸等特定组成和配比的组合物不能制剂化，并没有证据显示所有含有双氯芬酸钠和对比文件1的有机酸的组合物均不能制剂化。③本领域技术人员在对比文件1和公知常识的教导了薄荷醇和乳酸可以促进药物经皮渗透的作用的前提下，可以合理预期本申请的添加了薄荷醇和乳酸的外用药物组合物具有活性成分的经皮吸收量得以增加的技术效果。
复审请求人于2019年03月13日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共1页10项）。所作修改为：将原权利要求2的技术特征并入权利要求1中，删除原权利要求2，适应性修改权利要求的项数和引用关系。修改后的独立权利要求1为：
“1. 一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯芬酸药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐，其中，所述双氯芬酸药学上允许的盐的含量为0.2～2重量％，所述单萜的含量为1～10重量％，所述乳酸和/或其盐的含量为0.1～0.5重量％，所述外用药物组合物为液体制剂或凝胶剂。”
复审请求人认为：①对比文件1是基于大量的现有技术的分析，从而明确其发明不会选择双氯芬酸盐作为活性成分，对本发明存在相反的技术启示。②对比文件1明确教导了有机酸是稳定剂，但是本申请的试验例证明含有双氯芬酸钠的药物组合物使用对比文件1的有机酸稳定剂（柠檬酸）时，组合物不能制剂化。所以不能认为双氯芬酸和双氯芬酸盐可以简单互换。③对比文件1中将乳酸用作稳定剂，而非皮肤渗透增强剂。对比文件1和本申请使用乳酸的目的不同，用量也不同，本领域技术人员没有动机使用0.1-0.5重量%的乳酸。④本申请的试验例证明了仅仅使用对比文件1的乳酸或薄荷醇不能实现双氯芬酸盐经皮吸收性飞跃地提高，必须由乳酸和薄荷醇相互配合才能实现本发明的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月13日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书（共1页10项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：2016年02月26日提交的说明书第1-82段（即第1-13页）、说明书摘要，以及2019年03月13日提交的权利要求第1-10项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
本案中，一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯芬酸药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐，其中，所述双氯芬酸药学上允许的盐的含量为0.2～2重量％，所述单萜的含量为1～10重量％，所述乳酸和/或其盐的含量为0.1～0.5重量％，所述外用药物组合物为液体制剂或凝胶剂。权利要求1采用了开放式权利要求的撰写方式，应理解为活性成分除了双氯芬酸药学上允许的盐之外还可以含有其他任意的成分。
对比文件1公开了一种局部施用的溶液，其具体组成为：5%双氯芬酸、5%利多卡因、5%薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯（QS量）、25%乙氧基二甘醇、10%芝麻油、3%乳酸、5%乙醇、0.05%丁基化羟基甲苯、0.1%乙酸生育酚、1.0%桉叶油素（参见说明书第[0002]段、第[0044]-[0045]段实施例1）。对比文件1实际上公开了一种含有双氯芬酸、薄荷醇（属于权利要求1中单萜的下位概念）和乳酸的外用溶液，并且薄荷醇的用量落入了权利要求1的用量范围之内。因此，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1中的活性成分为双氯芬酸药学上允许的盐而非双氯芬酸，且其含量范围与对比文件1不同；减少了乳酸的用量。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种新的以双氯芬酸药学上允许的盐为活性成分的外用组合物剂型。
但是，对比文件1中公开了：为了改善其溶解性，双氯芬酸以其盐的形式来使用，习惯上使用的双氯酚酸盐是钠、钾或其它碱金属和碱土金属盐，以及有机性质的盐（参见说明书第[0005]段）。当为改进溶液制剂中双氯芬酸的溶解性时，本领域技术人员有动机使用双氯芬酸药学上允许的盐为活性成分来制成相应的制剂。至于主辅料的具体含量范围的选择是本领域技术人员可以根据剂型等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规选择得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，而且说明书中没有证据证明本发明具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求2进一步限定了还包含极性油；权利要求5-10分别进一步限定了极性油的具体含量范围以及极性油的具体种类。但是如前所述，对比文件1已经公开了所述溶液中含有肉豆蔻酸异丙酯（属于极性油或脂肪族单羧酸酯的一种），本领域技术人员有动机选择相同或相似的极性油使用。至于辅料的具体用量的选择是本领域技术人员可以根据剂型等实际需求通过合理分析和常用实验获得的，是一种常规选择。上述附加技术特征已经被对比文件1公开或者是常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2、5-10不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
权利要求3、4分别进一步限定了单萜为薄荷醇。但是所述附加技术特征已经被对比文件1公开（参见权利要求1的评述）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求3、4也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
3、对于复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人提出的意见，合议组认为：
①对比文件1的发明目的在于提供室温下稳定并具有合理的商业储存期限的溶液制剂，基于其解决制剂稳定性的问题而不使用双氯酚酸盐，但并没有证据显示其他所有除对比文件1之外的剂型均舍弃双氯酚酸盐，且正如对权利要求1的评述中所言，在改进溶液制剂中双氯芬酸的溶解性时，本领域技术人员有动机使用双氯芬酸药学上允许的盐为活性成分来制成相应的制剂，所以对比文件1并没有给出针对本申请的相反技术启示。而药学上允许的盐比游离酸稳定是本领域技术人员所熟知的，所以本领域技术人员在实际应用中可以根据实际需求使用双氯芬酸盐替换双氯芬酸。另外，在本申请原记载的技术方案中，双氯芬酸和其药学上允许的盐是作为并列技术方案施用的，它们在剂型中具有相同的作用。因此，根据本申请说明书的记载，也看不出双氯芬酸盐的使用相对于双氯芬酸具有意料不到的技术效果。
②外用药物组合物能否制剂化取决于制剂的组成和配比，本申请的试验例仅仅证明了含有双氯芬酸钠和柠檬酸等特定组成和配比的组合物不能制剂化，并没有证据显示所有含有双氯芬酸钠和对比文件1的有机酸的组合物均不能制剂化。
③正如权利要求1的评述中所述，权利要求1采用了开放式权利要求的撰写方式，这意味着除了双氯芬酸药学上允许的盐之外，所述外用药物组合物还可以包含其他任意的活性成分。同时，本申请说明书中也明确记载了“本发明的外用药物组合物中，只要不妨碍本发明的效果，除了前述成分之外，也可以根据需要含有药理成分。对于本发明的外用药物组合物中能够配合的药理成分，没有特别的限制，可列举出例如：……二苯基咪唑、苯海拉明及其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；生育酚乙酸酯、烟酸苄酯、壬酸香兰基酰胺、辣椒色素等促进血液循环剂；……等”（参见本申请说明书第[0055]段）。由此可见，本申请实际上也包括了同时含有双氯芬酸盐和其他碱类活性成分的技术方案，所以本领域技术人员有动机在制剂中使用乳酸。而且对比文件1的制剂组成与本申请的制剂组成存在差别，本领域技术人员可以根据制剂中辅料的具体组成等情况通过合理分析和常用实验合理调整辅料的具体用量以获得理想的制剂。
④根据本申请说明书的记载，本申请的实施例8、比较例8、比较例10具有类似的制剂组成，不同之处在于比较例8含有5重量%的薄荷醇、不含有乳酸，比较例10含有0.5重量%乳酸、不含有薄荷醇，实施例8同时含有5重量%的薄荷醇和0.5重量%乳酸并且丙二醇含量略高。表2的实验结果显示实施例8的制剂在施用3小时后双氯芬酸钠的经皮吸收量明显高于比较例8和10的制剂施用3小时后双氯芬酸钠的经皮吸收量均为0。但是三个制剂中除了双氯芬酸钠、乳酸和/或薄荷醇之外还含有生育酚乙酸酯等其他辅料。所以复审请求人仅仅验证了特定组成的制剂中同时使用薄荷醇和乳酸具有比单独使用薄荷醇或乳酸能够带来双氯芬酸钠经皮吸收量提高的技术效果，并不能证明本发明具有预料不到的技术效果。
综上所述，复审请求人陈述的意见不具有说服力。
根据以上事实和理由，本案合议组依法做出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
