发明创造名称：透皮的杀寄生虫制剂
外观设计名称：
决定号：182569
决定日：2019-06-28
委内编号：1F256282
优先权日：
申请（专利）号：201380073203.7
申请日：2013-12-16
复审请求人：唐纳吉有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：尹婷
合议组组长：沈丽鸰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K31/429，A61K47/06，A61K47/14，A61P33/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，且其技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380073203.7，名称为“透皮的杀寄生虫制剂”的发明专利申请。申请人为唐纳吉有限公司。本申请的申请日为2013年12月16日，优先权日为2012年12月18日，公开日为2015年10月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-40不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2015年08月17日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1-136段、说明书摘要和2017年04月06日提交的权利要求1-40项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂。
2. 权利要求1的制剂，其中左旋咪唑的最高浓度被定义为在该制剂中左旋咪唑从可溶转为不溶的点。
3. 权利要求1或2的制剂，其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯总共以总制剂的1-55％的比例存在。
4. 上述权利要求中任一项的制剂，其中肉豆蔻酸异丙酯与D-柠檬烯的摩尔比是约10:1至约15:1。
5. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包括至少一种大环内酯化合物。
6. 权利要求5的制剂，其中所述大环内酯化合物选自：阿维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、司拉克丁、伊佛霉素、米尔贝霉素及其结合物。
7. 权利要求5或6的制剂，其中所述制剂在总制剂中包含0.1至10％w/v的大环内酯化合物。
8. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种溶剂，其选自一种或多种二甘醇醚(DGE)化合物。
9. 权利要求8的制剂，其中所述溶剂化合物可选自：二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单甲醚及其结合物。
10. 权利要求8或9的制剂，其中所述溶剂以总组合物的30-70％w/v的总浓度存在。
11. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种透皮渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂。
12. 权利要求11的制剂，其中所述透皮渗透剂选自：EO/PO嵌段共聚物、脂肪醇乙氧基化物、椰油酰二乙醇胺及其结合物。
13. 权利要求11或12的制剂，其中所述透皮渗透剂可以0.1至20％w/v的浓度存在。
14. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种防腐剂。
15. 权利要求14的制剂，其中所述防腐剂包括：苄醇、氯丁醇、苯乙醇、乙醇及其结合物。
16. 权利要求14或15的制剂，其中所述防腐剂以总制剂的约0.1至5.0％w/v的浓度存在。
17. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种稀释剂。
18. 权利要求17的制剂，其中所述稀释剂选自一种或多种二醇化合物。
19. 权利要求18的制剂，其中所述稀释剂选自：丙二醇、乙二醇及其结合物。
20. 权利要求17或18的制剂，其中所述稀释剂以5至50％w/v的浓度存在。
21. 上述权利要求中任一项的制剂，其中最终制剂粘度小于或等于5000cps。
22. 上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种其他活性化合物。
23. 权利要求22的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物是具有杀体内寄生虫、杀体外寄生虫活性的化合物和/或杀虫剂。
24. 权利要求22或23的制剂，其中所述杀虫剂选自：杀虫脲、二氟脲、灭蝇胺，或至少一种选自拟除虫菊酯化合物的化合物。
25. 权利要求22至24中任一项的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物以等于或小于总制剂的20％w/v的比例被包含。
26. 权利要求1-25中任一项的制剂用于制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物的用途。
27. 权利要求26的用途，其中所述组合物通过一个或多个浇泼条施用于非人类动物。
28. 权利要求26的用途，其中所述组合物以一个或多个点施用于非人类动物。
29. 权利要求26至28中任一项的用途，其中所述非人类动物是生毛的动物。
30. 权利要求1至25中任一项的制剂在制备治疗动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的为透皮施用配制的组合物中的用途。
31. 权利要求30的用途，其中所述组合物以一个或多个浇泼条施用于动物。
32. 权利要求30的用途，其中所述组合物以一个或多个点施用于动物。
33. 权利要求30至32中任一项的用途，其中所述动物是生毛的动物。
34. 为透皮施用配制的双重活性驱肠虫制剂，其包含：
a.治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
b.治疗有效量的大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
c.一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
d.至少一种防腐剂；以及
e.至少一种稀释剂。
35. 权利要求34的制剂，其中所述大环内酯化合物选自：阿维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、司拉克丁、伊佛霉素、米尔贝霉素及其结合物。
36. 权利要求34或35的制剂，其中所述制剂在总制剂中包含0.1至10％w/v的大环内酯化合物。
37. 权利要求34的制剂，其中所述制剂还包含至少一种其他活性化合物。
38. 权利要求37的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物是具有杀体内寄生虫、杀体外寄生虫活性的化合物和/或杀虫剂。
39. 权利要求37或38的制剂，其中所述杀虫剂选自：杀虫脲、二氟脲、灭蝇胺，或至少一种选自拟除虫菊酯化合物的化合物。
40. 权利要求37至39中任一项的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物以等于或小于总制剂的20％w/v的比例被包含。”
驳回决定具体指出：权利要求1要求保护溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂。对比文件1（WO02/094221A1，公开日为2002年11月28日）公开了一种含有左旋咪唑的制剂，其可作为透皮制剂局部应用于羊，牛或人类，使用时在含左旋咪唑的混合物中加入1-10% D-柠檬酸烯和1-10%肉豆蔻酸异丙酯（参见第15页第30行-第16页第3行）。权利要求1与对比文件1比较，区别特征为：权利要求1为溶液形式制剂，左旋咪唑溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种杀寄生虫的溶液制剂。对比文件2（WO2009/002809A2，公开日为2008年12月31日）公开了浇淋制剂通常为液体（参见第134页第2段），因此本领域技术人员能够想到将含有左旋咪唑制剂制成常见的液体制剂，其溶于肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液中进而制成溶液形式透皮应用的杀寄生物的制剂的效果是可以预期的。申请的说明书中也没有记载含有左旋咪唑的溶液制剂具有意料不到的技术效果的证据。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-7进一步限定的附加技术特征或者被对比文件2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求8-9进一步限定制剂中含有的溶剂化合物，对比文件3（US4096262A，公开日为1978年06月20日）公开了含有左旋咪唑、肉豆蔻酸异丙酯和二丙二醇单甲醚的制剂（参见第9栏第13-20行），即对比文件3给出了选择相关溶剂的技术启示，权利要求9进一步限定的溶剂为本领域常用溶剂，因此权利要求8-9不具备创造性。权利要求10-25进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求26要求保护权利要求1-25中任一项的制剂用于制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物的用途，基于与评述权利要求1-25相似的理由，权利要求26要求保护的制药用途对本领域技术人员是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求27-33进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。权利要求34要求保护为透皮使用配置的双重活性驱肠虫制剂，基于与评述权利要求1-25类似的理由，其不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求35-40进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。
申请人唐纳吉有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月17日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件，提交了附件1-4，具体为：
附件1，与本申请相关的美国专利授权文本，US9649299B2，英文，复印件，共9页。
附件2，专家声明，英文，签署日期为2016年12月12日，共7页。
附件3，专家声明部分中文译文，中文，共4页。
附件4，专家简历，英文，共2页。
复审请求人在复审请求中指出本申请具备创造性，具体理由概况如下：（1）对比文件1的发明目的在于提供一种不同药物兼容的稳定的结合物，其通过添加络合剂如卵磷脂和乳化剂如聚氧乙烯蓖麻油，是不同药物的液体在一起形成了稳定的乳液，其不是溶液剂型。对比文件1的实施例16只是在施用时才向混合物中加入了D-柠檬烯和肉豆蔻酸异丙酯，其目的仅仅是为了适应于所需的局部应用。对比文件1没有提及或暗示如何制造稳定的左旋咪唑溶液，也没有暗示D-柠檬烯和肉豆蔻酸异丙酯有助于配制这种溶液。对比文件1的实施例16中含三种活性成分，没有指出D-柠檬烯是否能具体的增强左旋咪唑在乳液中的透皮吸收。对比文件1中记载了大量可以局部制剂使用的赋型剂，本领域技术人员没有理由会具体的选择D-柠檬烯加入至组合物中。（2）对比文件2虽然公开了液体形式的浇泼剂，但没有公开如何配制左旋咪唑的溶液。如本发明背景技术所述，获得驱虫剂的溶液是非常困难的，因此现有技术的浇泼剂常常是乳液形式，而乳液制备复杂。即使结合对比文件1和2，本领域技术人员也不知道如何配制左旋咪唑溶液。（3）对比文件3公开的肉豆蔻酸异丙酯不是溶液的形式，而是展膜油剂的形式（参见对比文件3第57-59行、第7栏第2-4行、第9栏第9-12行）。同时对比文件3指出使用前需要摇晃，以便施用薄的乳液（参见对比文件3第8栏第36-37行）。可见，对比文件3公开的含有左旋咪唑的制剂不是溶液而是乳液或悬浮液。对比文件3也没有记载肉豆蔻酸异丙酯或D-柠檬烯单独可用于溶解左旋咪唑。（4）左旋咪唑是非常亲水的物质，难以配制和稳定。现有技术将其制成胶束、乳液、分散体或悬浮液来克服。本申请意外发现，肉豆蔻酸异丙酯和D-溶液柠檬烯的结合物可使左旋咪唑在溶液中长期稳定而不发生明显变化，避免任何分离和/或沉淀。本申请的实施例1记载了使用的组分和用量，实施例2 证实了左旋咪唑可以完全溶解，所得制剂可进一步配制、或以此形式储存，没有例如通过左旋咪唑降解或结晶丧失稳定性的风险，本领域技术人员能够根据实施例1中公开的组分和用量可重复验证。（5）在复审请求人提交的附件专家声明中，解释了肉豆蔻酸异丙酯或D-柠檬烯在单独使用时均不能提供稳定的左旋咪唑溶液，只有使用肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的混合溶剂才能将左旋咪唑完全溶解。该技术效果超出了本领域技术人员的预期。综上，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月31日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请的权利要求1是开放式权利要求，即除了左旋咪唑之外，还可以包含其他成分。对比文件1已经公开了将包含左旋咪唑在内的四种溶液混合，并且均质化，局部应用时加入D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯制成动物用的透皮制剂（参见实施例16）。加入D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯之前是乳液形式并不意味着加入D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯后也是乳液形式。对比文件1还公开了D-柠檬烯是一种药物跨膜很好的经皮载体，是很好的溶剂用于溶解水不溶的药物（参见第5页第23-27行）。在此基础上，本领域技术人员能够想到验证D-柠檬烯可否增加例如左旋咪唑的溶解性进而制成溶液制剂。本领域公知：肉豆蔻异丙酯是常见的非水溶剂，可以增大药物的溶解度，将在水中溶解度过小的药物制成溶液（参见教科书《兽药制剂工艺》，崔耀明，第10页第4-13行，中国农业大学出版社，2007年8月）。而且对比文件2给出了浇淋制剂可以配置为液体制剂的技术启示。对比文件3还公开了：含有左旋咪唑游离碱和肉豆蔻异丙酯的溶液制成浇淋制剂（参见第7栏左栏第5-21行）。因此，加入对比文件1中的D-柠檬烯，肉豆蔻异丙酯起到增大含有左旋咪唑的药物溶解度，进而制成含有左旋咪唑溶液形式制剂的效果是可以预期的。Karen Yeritsyan声明和复审请求人声称的稳定性所证明的技术效果并不是是本领域技术人员能够从本申请公开的内容中得到的。本申请的权利要求1并没有限定左旋咪唑，肉豆蔻异丙酯，D-柠檬烯的含量，从本申请实施例1可以看出，其是极少量的左旋咪唑（3%）溶于较大用量的特定含量肉豆蔻异丙酯，D-柠檬烯中。任何物质在溶剂中均有一定的溶解度，而难溶的物质加入大量的溶剂达到溶解的效果也是可以预期的。 而且从本申请的说明书中也无法看出溶解左旋咪唑是仅选择具体种类辅料肉豆蔻异丙酯，D-柠檬烯带来的，还是进一步选择特定配比的肉豆蔻异丙酯，D-柠檬烯带来的，无法看出溶液剂型与其他剂型相比具有意料不到的技术效果。是否获得美国专利授权与能否获得中国专利授权无关。而且本申请的同族US20170312256A1目前处于驳回状态。所以申请人的意见陈述不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了含有左旋咪唑，D-柠檬酸烯和肉豆蔻酸异丙酯的局部应用的透皮制剂，可局部用于羊、牛、人等动物（参见第15页-第16页的实施例16）。权利要求1与对比文件1比较，区别在于限定了所述制剂为溶液形式，左旋咪唑溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制造简单、可通过浇泼使用的含左旋咪唑的杀寄生虫制剂。然而，对比文件2公开了含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，其可以配制成浇淋制剂，所述浇淋制剂可以为液体形式（参见第134页第2段，第128页倒数第2段），本领域技术人员有动机将对比文件1中公开的含左旋咪唑的驱虫产品制成溶液形式的浇淋剂使用。此外，对比文件1已经公开了当给如羊、牛、人等动物局部使用该组合物时，向上述组合物中加入1-10% D-柠檬烯和1-10%的肉豆蔻酸异丙酯，还公开了D-柠檬烯是良好的药物经皮吸收载体，且对于可溶于疏水环境但水不溶性药物具有良好的溶解作用（参见说明书第5页第24-27行），同时本领域公知，肉豆蔻酸异丙酯是常见的非水溶剂，可以增加药物的溶解度，将在水中溶解度过小的药物制成溶剂（参见公知常识性证据，例如崔耀明主编，《兽药制剂工艺》，中国农业大学出版社，第10页，公开日为2007年8月）。因此，本领域技术人员结合对比文件1公开的上述内容和本领域的公知常识，能够预期左旋咪唑能够溶解在D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯的混合溶剂中。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员的常规选择得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-7进一步限定的附加技术特征或者被对比文件2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求8-9进一步限定制剂中含有的溶剂化合物，对比文件3（US4096262A，公开日为1978年06月20日）公开了含有左旋咪唑、肉豆蔻酸异丙酯和二丙二醇单甲醚的制剂（参见第9栏第13-20行），即对比文件3给出了选择相关溶剂的技术启示，权利要求9进一步限定的溶剂为本领域常用溶剂，因此权利要求8-9不具备创造性。权利要求10-25进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求26要求保护权利要求1-25中任一项的制剂用于制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物的用途，基于与评述权利要求1-25相似的理由，权利要求26要求保护的制药用途对本领域技术人员是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求27-33进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。权利要求34要求保护为透皮使用配置的双重活性驱肠虫制剂，基于与评述权利要求1-25类似的理由，其不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求35-40进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。
复审请求人于2019年05月10日提交了意见陈述书和权利要求的修改替换页（共3页40项），所做修改为在权利要求1、34中进一步限定了“其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂”，并调整了权利要求的引用关系。修改后的权利要求1和34为：
“1. 溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂。
……
34. 为透皮施用配制的双重活性驱肠虫制剂，其包含：
a.治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
b.治疗有效量的大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
c.一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
d.至少一种防腐剂；以及
e.至少一种稀释剂，
其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂。
……”
复审请求人认为：通过上述修改，已将用于溶解左旋咪唑的溶剂撰写为封闭式的形式，排除了还可能有其他溶剂用来溶解左旋咪唑的情形。对比文件1涉及在络合剂的帮助下制备组合物，所述发明中记载的乳液包括胶团，因此即使在溶于水或任何其他可溶的溶剂之后，也不能认为是真正的溶液。对比文件1记载了D-柠檬烯是良好的非水溶性药物的溶解试剂，但左旋咪唑不能被认为是非水溶性的，本领域熟知左旋咪唑不论是碱还是盐都具有良好的水溶性（“Levamisol: its stability in aqueous solutions at elevated temperatures”, The Analyst, 96 (140): 235-42, April, 1971）。对比文件1实施例16中加入1-10%的D-柠檬烯和1-10%的肉豆蔻异丙酯的目的是使组合物更稀薄，可流动，有助于药物在皮肤上的铺展。对比文件3中使用肉豆蔻酸异丙酯也是作为铺展油或试剂。没有发现使用肉豆蔻酸异丙酯/D-柠檬烯可提供对左旋咪唑的良好的溶解力。专家声明中也证明单一溶剂不能支持左旋咪唑的全部溶解度和稳定性。所述溶剂的选择是非显而易见的。对比文件2必须含有式1化合物，还提出要加入其他生物活性化合物来提高广谱活性，其没有提供任何使用D-柠檬烯和/或肉豆蔻酸异丙酯作为可溶性溶剂的建议。其只公开了柠檬烯、DMSO或酯类作为稀释剂。而稀释剂与溶剂有明显区别，不能混同。对比文件2中对于组合物使用形式的提及是非常宽泛的。肉豆蔻酸异丙酯在对比文件2、3中均作为铺展试剂使用。本领域技术人员基于对比文件1并结合对比文件2、3不能显而易见的选择肉豆蔻酸异丙酯/D-柠檬烯体系作为左旋咪唑的溶剂体系。权利要求12中使用的非离子性表面活性剂不是宽泛的列举，其能为组合物带来良好的相容性，确保应用表面的润湿。左旋咪唑是一种杀线虫剂，没有证据证明其可用于防治昆虫。综上，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月10日针对复审通知书提交了权利要求书的修改替换页（共3页40项）。经审查，所做修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定针对的文本为2015年08月17日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1-136段、说明书摘要和2019年05月10日提交的权利要求1-40项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，且其技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂。对比文件1公开了一种含有左旋咪唑的制剂，具体为，制备一种含氯生太尔,左旋咪唑和苯并咪唑的组合物，将3.2g的左旋咪唑加热至50℃溶解在15g的丙二醇或异丙醇中，将3.75g的氯生太尔加热至50℃溶解在20g的吡咯烷酮中，将2g的硫苯达唑加入到20g的NPM中并加热到70℃，将2.2g的卵磷脂加入到40g的中链甘油三酸酯中，并加入到上述混合溶液中，保持所述温度。将上述四种溶剂混合，加入60g的克列莫佛EL使混合物胶粒化，并快速搅拌，保持60℃的温度搅拌/混合直至均一化。当给如羊、牛、人等动物局部使用该组合物时，向上述组合物中加入1-10% d-柠檬烯和1-10%的肉豆蔻酸异丙酯（参见第15页-第16页的实施例16）。即对比文件1公开了含有左旋咪唑，D-柠檬酸烯和肉豆蔻酸异丙酯的局部应用的透皮制剂。权利要求1与对比文件1比较，区别在于限定了所述制剂为溶液形式，左旋咪唑溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液，肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂，而对比文件1中左旋咪唑则溶于丙二醇或异丙醇。基于该区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制造简单、可通过浇泼使用的含左旋咪唑的杀寄生虫制剂。然而，对比文件2公开了含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，其可以配制成浇淋制剂，所述浇淋制剂可以为液体、粉末、乳液、泡沫、糊剂、气溶胶、油膏剂、软膏或凝胶形式。浇淋制剂通常为液体。这些浇淋制剂可有效的施用于绵羊、牛、山羊、其他反刍动物、骆驼科哺乳动物、猪和马。所述制剂中还可以包括附加生物学活性化合物或试剂，其选择本领域已知的驱肠虫剂，诸如大环内酯类、苯并咪唑、咪唑噻嗪（例如左咪唑）（参见第134页第2段，第128页倒数第2段）。可见，对比文件2公开了浇淋制剂通常为液体形式，且所述制剂中可以含有左咪唑类成分。本领域技术人员结合对比文件2公开的内容，有动机将对比文件1中公开的含左旋咪唑的驱虫产品制成溶液形式的浇淋剂使用。同时，如上所述，对比文件1已经公开了当给如羊、牛、人等动物局部使用该组合物时，向上述组合物中加入1-10% D-柠檬烯和1-10%的肉豆蔻酸异丙酯。此外，对比文件1还公开了D-柠檬烯是良好的药物经皮吸收载体，且对于可溶于疏水环境但水不溶性药物具有良好的溶解作用（参见说明书第5页第24-27行）。本领域公知，肉豆蔻酸异丙酯是常见的非水溶剂，可以增加药物的溶解度，将在水中溶解度过小的药物制成溶剂（参见公知常识性证据，例如崔耀明主编，《兽药制剂工艺》，中国农业大学出版社，第10页，公开日为2007年8月）。因此，本领域技术人员结合对比文件1公开的上述内容和本领域的公知常识，能够预期左旋咪唑能够溶解在D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯的混合溶剂中，从而有动机选择D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯作为混合物溶剂溶解左旋咪唑制备溶液型浇淋剂。而且，从说明书中也看不出将D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯作为混合物溶剂溶解左旋咪唑制备溶液型浇淋剂，克服了何种技术上的困难。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员的常规选择得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2限定所述杀寄生虫制剂中左旋咪唑的最高浓度为在该制剂中左旋咪唑从可溶转为不溶的点；权利要求3限定了肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯在总制剂中的占比；权利要求4限定了肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯之间的摩尔比。而本领域技术人员为了使杀寄生虫制剂中的活性成分左旋咪唑含量最高，有动机选择将制剂中左旋咪唑的浓度设定为从可溶转为不溶的点，同时权利要求3-4中限定的肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯在总制剂中的占比以及肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯之间的摩尔比是本领域技术人员以左旋咪唑溶解为考察指标，通过常规实验手段可以做出的一般选择。因此，在引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5限定所述制剂中还包括至少一种大环内酯化合物，权利要求6限定了大环内酯化合物的具体种类，权利要求7限定了大环内酯化合物在总制剂中的含量。对比文件2公开了在所述含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂中还可以包括附加生物学活性化合物或试剂，其选择本领域已知的驱肠虫剂，诸如大环内酯类（例如伊维菌素、莫昔克丁、米尔贝霉素）、苯并咪唑、咪唑噻嗪（例如左咪唑）（参见第128页倒数第2段）。可见，对比文件2给出了可以在杀寄生虫制剂中加入包括大环内酯化合物（例如伊维菌素、莫昔克丁、米尔贝霉素）在内的其他活性成分的技术启示。权利要求6限定的具体化合物为本领域的常用的大环内酯化合物种类，使用它们中的一种或几种属于本领域技术人员的常规选择。权利要求7限定的大环内酯化合物在总制剂中的用量在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的常规选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8限定所述制剂中还包含至少一种溶剂，其选自一种或多种二甘醇醚(DGE)化合物；权利要求9限定了所述溶剂的种类；权利要求10限定了所述溶剂在总组合物中的浓度。对比文件3公开了一种可用于猪、羊等动物的浇泼剂，所述制剂可以克服猪身上较厚脂肪和羊身上紧密的羊毛，达到良好的吸收效果。其中实施例S、T公开的使用左旋咪唑、肉豆蔻酸异丙酯和二丙二醇单甲醚制成的制剂，指出所述扩散油同样具有显著的提升透皮吸收的效果（参见说明书第3栏第3段，第9栏实施例R to T部分）。可见，对比文件3给出了可以选择在含左旋咪唑、肉豆蔻酸异丙酯的组合物中加入其它溶剂例如醇醚类化合物的技术启示，而二甘醇醚化合物和权利要求9中限定的具体溶剂种类为本领域常用的醇醚类化合物，常用于作为溶剂使用，权利要求10限定的溶剂在总组合物中的浓度在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求8-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11限定所述制剂还包含至少一种透皮渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；权利要求12限定了透皮渗透剂的具体组成成分；权利要求13限定了透皮渗透剂的浓度范围。对比文件2公开了一种含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，其可以配制成浇淋制剂。浇淋制剂包括载体，并且还可包含一种或多种附加成分。适宜的附加成分的实例是稳定剂诸如抗氧化剂、铺展剂、防腐剂、粘附促进剂、活性增溶剂诸如油酸、粘度调节剂、紫外线阻隔剂或吸收剂、以及着色剂。表面活性剂也可包含于这些制剂中，包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂（参见第134页第2段）。可见，对比文件2公开了可以向浇淋使用的杀寄生虫制剂中加入吸收剂和非离子表面活性剂。同时，本领域公知，在透皮给药系统中采用化学促渗剂是最常用的透皮促渗方法，所述化学促渗剂包括非离子表面活性剂等（参见公知常识性证据，例如上海医药工业研究院药物制剂研究中心、药物制剂国家工程研究中心编著，《药用辅料应用技术》，中国医药科技出版社，第180页，2002年7月公开）。因此，本领域技术人员结合对比文件2公开的内容和本领域的公知常识，有动机在浇淋使用的杀寄生虫制剂中加入非离子表面活性剂作为透皮渗透剂使所述制剂的透皮效果更好，而权利要求12限定的各种成分为本领域常用的非离子表面活性剂，属于本领域常用的透皮渗透剂，权利要求13限定的透皮渗透剂浓度在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。综上，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求11-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14限定所述制剂还包含至少一种防腐剂；权利要求15限定了所述防腐剂的具体种类；权利要求16限定了所述防腐剂在总制剂中的含量范围。如上所述，对比文件2公开了一种含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，其可以配制成浇淋制剂。浇淋制剂包括载体，并且还可包含一种或多种附加成分。适宜的附加成分的实例是稳定剂诸如抗氧化剂、铺展剂、防腐剂、粘附促进剂、活性增溶剂诸如油酸、粘度调节剂、紫外线阻隔剂或吸收剂、以及着色剂。表面活性剂也可包含于这些制剂中，包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂（参见第134页第2段）。可见，对比文件2给出了可以向浇淋使用的杀寄生虫制剂中加入防腐剂的技术启示，而权利要求15限定的具体防腐剂种类均为本领域常用的防腐剂，权利要求16限定的防腐剂浓度在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的一般性选择。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17限定所述制剂还包含至少一种稀释剂；权利要求18-19限定了所述稀释剂的具体种类；权利要求20限定了稀释剂的浓度范围。对比文件2公开了一种含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，所述组分中可包含有效量的活性成分、稀释剂和表面活性剂，所述液体稀释剂包括例如乙二醇、丙二醇等多种常用溶剂（参见第91页倒数第3段至第92页第2段）。可见，对比文件2给出了可以向浇淋使用的杀寄生虫制剂中加入液体稀释剂、例如一种或多种二醇类化合物，包括丙二醇或乙二醇的技术启示。权利要求20对所述稀释剂浓度范围的选择在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的一般选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求17-20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求21限定了最终制剂的粘度范围。如上所述，对比文件2公开了一种含萘异噁唑啉组分的无脊椎害虫防治剂，其可以配制成浇淋制剂。浇淋制剂包括载体，并且还可包含一种或多种附加成分。适宜的附加成分的实例是稳定剂诸如抗氧化剂、铺展剂、防腐剂、粘附促进剂、活性增溶剂诸如油酸、粘度调节剂、紫外线阻隔剂或吸收剂、以及着色剂。表面活性剂也可包含于这些制剂中，包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂（参见第134页第2段）。可见，对比文件2公开了可以向浇淋使用的杀寄生虫制剂中加入粘度调节剂起到调节粘度的作用，而权利要求21限定的具体粘度是本领域技术人员根据使用需要在通过常规技术手段可以做出的一般性选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求21也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求22限定了所述制剂中还包含至少一种其他活性化合物，权利要求23-24限定了所述活性化合物的具体种类，权利要求25限定了所述活性化合物在总制剂中的比例。如上所述，对比文件1公开的含左旋咪唑的制剂中，除左旋咪唑外，还含有氯生太尔和苯并咪唑（参见第15页-第16页的实施例16），可见，权利要求22的附加技术特征已经被对比文件1公开，其中氯生太尔是本领域常用的抗蠕虫药，苯并咪唑也是本领域常用的杀菌剂，可见权利要求23限定的所述化合物为具有杀体内寄生虫或体外寄生虫的杀虫剂这一附加技术特征也已经被对比文件1公开，而权利要求24进一步限定的具体化合物均为本领域常用的杀虫剂种类，权利要求25限定的其他类活性化合物在总制剂中的比例在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的一般选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求22-25也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求26请求保护权利要求1-25中任一项的制剂用于制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物的用途。对比文件1是最接近的现有技术，具体公开内容参见评价权利要求1时对比文件1公开的内容。同其引用的权利要求相比，权利要求26与对比文件1公开的内容相比，增加的区别特征是具体限定了将权利要求1-25涉及的与对比文件1不同的制剂制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物用途。基于上述区别特征，权利要求26实际解决的技术问题是提供一种含左旋咪唑制剂的制药用途。然而如上评价权利要求1-25创造性的审查意见，权利要求1-25涉及的溶液形式的透皮使用的杀寄生虫制剂不具备创造性，本领域公知左旋咪唑具有杀虫作用，因此本领域技术人员有动机将权利要求1-25所述的任一制剂用于制备通过局部施用治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物。参照评述权利要求1-25的理由，权利要求26要求保护的制药用途对本领域技术人员是显而易见的。权利要求26不具有突出实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求27限定所述组合物通过一个或多个浇泼条施用于非人类动物，权利要求28限定所述组合物以一个或多个点施用于非人类动物，权利要求29限定所述非人类动物是生毛的动物。如上所述，对比文件1公开的通过局部施用的用于体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物可用于羊（参见第15页-第16页的实施例16），可见其已经公开了可施用于非人类动物，包括生毛的动物。而对比文件2还公开了通常通过将浇淋制剂以一条或多条细线的形式，或以点状准确浇淋在动物背部中线（背部）或肩部，来施用所述浇淋制剂（参见说明书第134页第2段）。可见，对比文件2给出了可以通过一个或多个浇泼条施用于非人类动物或以一个或多个点施用于非人类动物及生毛动物的技术启示。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求27-29也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
与权利要求26类似，权利要求30要求保护权利要求1至25中任一项的制剂在制备治疗动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的为透皮施用配制的组合物中的用途。由于权利要求1-25涉及的溶液形式的透皮使用的杀寄生虫制剂不具备创造性，本领域公知左旋咪唑具有杀虫作用，因此本领域技术人员有动机将权利要求1-25所述的任一制剂用于制备治疗动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的为透皮施用配制的组合物中的用途。参照评述权利要求1-25的理由，权利要求30要求保护的制药用途对本领域技术人员是显而易见的。权利要求30不具有突出实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
与权利要求27-29类似，权利要求31限定所述组合物通过一个或多个浇泼条施用于动物，权利要求32限定所述组合物以一个或多个点施用于动物，权利要求33限定所述非人类动物是生毛的动物。如上所述，对比文件1公开的通过局部施用的用于体内寄生虫或体外寄生虫感染的药物可用于羊、牛、人等动物（参见第15页-第16页的实施例16），可见其已经公开了可施用于动物，包括生毛的动物。而对比文件2还公开了通常通过将浇淋制剂以一条或多条细线的形式，或以点状准确浇淋在动物背部中线（背部）或肩部，来施用所述浇淋制剂（参见说明书第134页第2段）。可见，对比文件2给出了可以通过一个或多个浇泼条施用于人类动物或以一个或多个点施用于动物或生毛动物的技术启示。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求31-33也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求34要求保护一种为透皮施用配制的双重活性驱肠虫制剂。对比文件1是最接近的现有技术，具体公开内容参见权利要求1的评述。权利要求34与对比文件1比较，区别特征是：（1）权利要求34是溶液形式的制剂，并限定了用途是双重活性驱肠虫，所述活性成分左旋咪唑溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液，其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯是所述溶液中用于溶解左旋咪唑驱肠虫剂的溶剂，而对比文件1中则是采用丙二醇或异丙醇溶解左旋咪唑；（2）权利要求34中还含有治疗有效量的大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物、一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂、至少一种防腐剂和至少一种稀释剂。基于上述区别技术特征，权利要求34实际解决的技术问题是提供一种制造简单、可通过浇泼使用的杀寄生虫制剂。参考评述权利要求1、5、8、11、14、17的审查意见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2、3公开的内容和本领域的公知常识或常规选择能够选择将所述杀寄生虫制剂制成溶液形式，并将左旋咪唑溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液中，使用肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的混合溶剂溶解左旋咪唑，在所述制剂中加入大环内酯类活性成分，增加至少一种二甘醇醚(DGE)化合物作为溶剂，加入一种或多种渗透剂、防腐剂和稀释剂，并选择至少一种非离子表面活性剂作为渗透剂。参考权利要求1、5、8、11、14、17的审查意见，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3和本领域的常规选择得到权利要求34要求保护的技术方案对本领域技术人员是显而易见的。权利要求34不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求35限定了大环内酯类化合物的具体种类，权利要求36限定了大环内酯类化合物在总制剂中的百分含量，权利要求37限定了所述制剂中还包含至少一种其他活性化合物，权利要求38-39具体限定了所述其他活性成分的种类，权利要求40限定了所述其他活性化合物在总制剂中的含量。参考评述权利要求6、7、22、23、24、25的审查意见，权利要求35-40限定的附加技术特征或者被对比文件2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，对比文件1的基础上结合对比文件2、3和本领域的常规选择得到权利要求35-40要求保护的制剂对本领域技术人员是显而易见的。权利要求35-40不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：
（1）关于左旋咪唑的极性问题和现有技术是否给出了采用肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯混合溶液溶解左旋咪唑的技术启示。左旋咪唑作为一种生物碱，根据其化学结构，本领域技术人员能够判断其属于非极性化合物。本领域公知常识指出，左旋咪唑游离碱可通过氯仿提取（参见公知常识性证据，例如毛文仁主编，《药品检定方法原理》，西南交通大学出版社出版，第230页，公开日为1989年12月），而氯仿在药学领域作为非极性溶剂，可用于溶解脂肪、橡胶、树脂、生物碱、蜡和碘等（参考公知常识性证据，例如贾益群、牟峻主编，《食品添加剂及药剂辅料质谱与红外光谱鉴定》，吉林大学出版社出版，第135页，2007年12月公开），可见上述公知常识也验证了左旋咪唑作为游离碱可溶于非极性溶剂例如氯仿。虽然对比文件1首先将左旋咪唑制成了胶团形式的乳液，但对比文件2明确公开了可以将施用于绵羊、牛、山羊、其他反刍动物、骆驼科哺乳动物、猪和马等动物的具有杀虫作用的浇淋剂制成溶液形式，对比文件2中的式1化合物是杀虫的活性化合物，本领域技术人员结合对比文件2公开的内容有动机将同样具有杀虫作用的含有左旋咪唑的浇淋剂制成溶液形式。同时，对比文件1公开了D-柠檬烯是良好的药物经皮吸收载体，对于可溶于疏水环境但水不溶性药物具有良好的溶解作用；且本领域公知，肉豆蔻酸异丙酯为本领域常用的非水溶剂，其可增大药物的溶解度，将在水中溶解度过小的药物制成溶液（参见公知常识性证据，例如崔耀明主编，《兽药制剂工艺》，中国农业大学出版社，第10页，公开日为2007年8月）。而且，D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯联合使用也已经在对比文件1中公开，因此本领域技术人员为了获得含有左旋咪唑的溶液形式的浇淋剂时，结合对比文件1、2公开的内容和本领域的公知常识，根据相似相溶原理，有动机和能力选择D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯、并通过调整D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯的比例将左旋咪唑溶解在D-柠檬烯和肉豆蔻异丙酯的混合溶剂中，将其制成溶液形式的浇淋剂。（2）复审请求人指出，权利要求12中使用的非离子性表面活性剂不是宽泛的列举，其能为组合物带来良好的相容性，确保应用表面的润湿。对此，合议组认为，本领域公知非离子表面活性剂可起到促透皮吸收的作用，权利要求12中具体限定的透皮渗透剂种类均为本领域常用的非离子表面活性剂，也属于本领域常用的透皮渗透剂（参见公知常识性证据，例如罗明生等主编，《药剂辅料大全》，四川出版集团 四川科学技术出版社，2006年01月出版，120-123页），因此权利要求12中限定的透皮渗透剂种类属于本领域技术人员的一般选择。（3）关于左旋咪唑的杀虫效果，本申请要求保护的是含左旋咪唑的杀寄生虫制剂，本申请说明书中证明了含左旋咪唑和阿维菌素的药物制剂具有消除寄生虫感染的作用，对比文件1公开了含左旋咪唑的杀虫制剂，且左旋咪唑是本领域已知的杀寄生虫药物，本领域技术人员能够预期将其制成透皮吸收的溶液型浇淋剂后同样具有消除寄生虫感染的作用，本申请没有取得预料不到的技术效果。
综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力，不能证明本申请具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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