发明创造名称：用于预防和/或治疗干眼症的的组合物、方法和/或装置
外观设计名称：
决定号：182510
决定日：2019-06-27
委内编号：1F254872
优先权日：2012-07-09
申请（专利）号：201380046741.7
申请日：2013-07-09
复审请求人：华柏恩视觉研究中心
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张婷
参审员：姚张欢
国际分类号：A61K31/20，A61P27/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法实施细则第61条第1款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380046741.7，名称为“用于预防和/或治疗干眼症的的组合物、方法和/或装置”的发明专利申请。申请人为华柏恩视觉研究中心。本申请的申请日为2013年07月09日，优先权日为2012年07月09日，公开日为2015年05月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年03月09日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要，说明书第1-236段，依据专利合作条约第28条或41条提交的说明书附图，以及2017年02月15日提交的权利要求第1-17项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 月桂酸在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述月桂酸的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
2. 单月桂酸甘油酯在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述单月桂酸甘油酯的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
3. 单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述药物还包含治疗有效量的雄激素。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中，所述雄激素选自以下的一种或多种：脱氢表雄甾酮(DHEA)、雄酮、睾酮和二氢睾酮。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述药物还包含有治疗有效量的抗炎剂。
7. 根据权利要求4所述的用途，其中，所述药物还包含有治疗有效量的抗炎剂。
8. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述抗炎剂选自以下的一种或多种：阿奇霉素、环胞霉素A、ω-3脂肪酸和转化生长因子β(TGF-β)。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述药物局部施用，并且所述局部施用是以油膏剂、乳膏剂、滴眼剂的形式施用或者从眼科装置释放。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中，所述眼科装置为隐形眼镜。
11. 根据权利要求9所述的用途，其中，施用至眼睛的所述滴眼剂中的脂肪酸和/或脂肪酸酯的浓度为2.5μg/ml至15μg/ml。
12. 根据权利要求9所述的用途，其中，与隐形眼镜有关的组合物中的脂肪酸和/或脂肪酸酯的浓度为2.5μg/ml至15μg/ml。
13. 根据权利要求9或10所述的用途，其中，所述滴眼剂中包括的或与所述隐形眼镜有关的组合物中的单月桂酸甘油酯的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
14. 根据权利要求9或10所述的用途，其中，所述滴眼剂中包括的或与所述隐形眼镜有关的组合物中的月桂酸的量为具有2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
15. 根据权利要求1-12中的任一项所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。
16. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。
17. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。”
驳回决定指出，（1）对比文件1（Dodecanoic acid inhibition of a lipase from Acinetobacter sp. OPA 55，Manuela Markweg-Hanke等，《Enzyme and Microbial Technology》，第17卷，第512-516页，公开日为1995年12月31日）公开了月桂酸能够作为脂肪酶抑制剂。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1将月桂酸用于干眼症的预防或治疗，同时限定了药物中月桂酸的浓度。对比文件2（Association of Monoglyceride Nonpolar Lipids with Dry Eye Signs In Blepharitis Patients，WE Shine等，《IOVS》，第43卷，第13期，公开日为2002年12月31日）给出了脂肪酶抑制剂可以治疗干眼症的技术启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1公开的脂肪酶抑制剂月桂酸用于预防或治疗干眼症，其效果也是可以预料的。此外，所述药物基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落属于药物使用效果的描述，对于治疗或预防干眼症的用途不产生影响。同时，根据临床的治疗效果不同，本领域技术人员能够对月桂酸的浓度进行实验筛选和确定。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和常规实验手段从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。（2）对比文件3（WO02/083059A2，公开日为2002年10月24日）公开了利用长链脂肪酸酯来治疗自身免疫性疾病或免疫相关的感染，所述的长链脂肪酸酯可以为C10-C24饱和脂肪酸的单酯或多酯。权利要求2与对比文件3相比，区别在于：权利要求2限定了具体的脂肪酸酯，以及所治疗的具体疾病是干眼症。对于上述区别，对比文件3还公开了所述自身免疫疾病或免疫相关的感染包括Sjogren’s综合征（干燥综合征），而干燥综合征可以引起干眼症，干燥综合征的临床症状主要有眼部干涩、异物感、泪少等，对比文件3还公开了所述的C10-C24饱和脂肪酸可以选自月桂酸，因此，本领域技术人员容易想到选择一种具体的C10-C24饱和脂肪酸的单酯（如单月桂酸甘油酯）来治疗或预防干眼症。此外，所述药物治疗有效性地抑制脂肪酶活性属于治疗机理的描述，所述药物基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落属于药物使用效果的描述，二者对于治疗或预防干眼症的用途不产生影响。同时，根据临床的治疗效果不同，本领域技术人员能够对单月桂酸甘油酯的浓度进行实验筛选和确定。由此可见，本领域技术人员在对比文件3的基础上结合常规的实验手段从而得到权利要求2的技术方案是显而易见的，因此权利要求2不具备创造性。（3）结合上述对权利要求1或2的评述，本领域技术人员有动机将月桂酸和单月桂酸甘油酯组合来治疗干眼症，且两者组合后在药物中的浓度也是通过实验筛选能够确定的，因此权利要求3不具备创造性。权利要求4-17的附加技术特征是常规选择，因此权利要求4-17不具备创造性。
申请人华柏恩视觉研究中心（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页16项），所作修改主要是删除了原独立权利要求2，在原独立权利要求1和3中进一步限定了“抑制约35-75％脂肪酶活性”，修改了权利要求的引用关系和权利要求编号。复审请求人认为：（1）本发明所要解决的技术问题是在抑制约35-75%脂肪酶活性的同时，不显著影响患者眼部的微生物群落，例如不改变眼睛共生菌的生长、存活等。对比文件1和2并未提出上述技术问题，更未披露任何解决该技术问题的技术方案。因此，在对比文件1和2的基础上，本领域技术人员没有动机制备具有浓度为2.5 μg/ml至15 μg/ml的月桂酸的药物来获得在抑制脂肪酶活性的同时，不显著影响患者眼部的微生物群落的干眼症药物。因此权利要求1相对于对比文件1或2及它们的组合具备创造性。（2）对比文件3没有公开单月桂酸甘油酯，也未提出上述技术问题。进一步的，本申请发明背景部分介绍了美国专利US 4,485,029认为“不将单月桂酸甘油酯直接应用于眼部”。可见，本发明采用单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合解决抑制约35-75%脂肪酶活性的同时，不显著影响患者眼部的微生物群落的技术问题对本领域技术人员而言是出人意料的。因此权利要求2相对于对比文件1-3具备创造性。提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 月桂酸在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述月桂酸的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
2. 单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物还包含治疗有效量的雄激素。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中，所述雄激素选自以下的一种或多种：脱氢表雄甾酮(DHEA)、雄酮、睾酮和二氢睾酮。
5. 根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物还包含有治疗有效量的抗炎剂。
6. 根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物还包含有治疗有效量的抗炎剂。
7. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述抗炎剂选自以下的一种或多种：阿奇霉素、环胞霉素A、ω-3脂肪酸和转化生长因子β(TGF-β)。
8. 根据权利要求7所述的用途，其中，所述药物局部施用，并且所述局部施用是以油膏剂、乳膏剂、滴眼剂的形式施用或者从眼科装置释放。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述眼科装置为隐形眼镜。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中，施用至眼睛的所述滴眼剂中的脂肪酸和/或脂肪酸酯的浓度为2.5μg/ml至15μg/ml。
11. 根据权利要求9所述的用途，其中，与隐形眼镜有关的组合物中的脂肪酸和/或脂肪酸酯的浓度为2.5μg/ml至15μg/ml。
12. 根据权利要求8或9所述的用途，其中，所述滴眼剂中包括的或与所述隐形眼镜有关的组合物中的单月桂酸甘油酯的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
13. 根据权利要求8或9所述的用途，其中，所述滴眼剂中包括的或与所述隐形眼镜有关的组合物中的月桂酸的量为具有2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。
14. 根据权利要求1-11中的任一项所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。
15. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。
16. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量治疗有效性地抑制所述受试者眼睛中的脂肪酶活性，同时允许所述受试者眼睛中的细菌生长。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，对比文件1已公开了月桂酸能够抑制来源于Acinetobacter sp. OPA55的脂肪酶，即月桂酸能够作为脂肪酶抑制剂来抑制脂肪酶的活性，结合对比文件2披露的脂肪酶抑制剂可以治疗干眼症的技术启示，本领域技术人员有动机将月桂酸用于预防或治疗干眼症，而月桂酸的药物浓度则是根据对干眼症的治疗效果需要，本领域技术人员经过实验调整而获得的。至于脂肪酶抑制活性的百分比属于药物治疗机理方面的限定，而基本不改变受试者眼睛的动态微生物群落类似于不产生某种副作用的限定，二者对于治疗或预防干眼症的用途均不产生影响。其次，将具有相似治疗活性的药物进行联合使用是本领域技术人员惯常采用的技术手段，在对比文件1-3的教导下，本领域技术人员有动机将月桂酸和单月桂酸甘油酯组合来治疗干眼症，本申请也没有证明二者联合使用治疗干眼症时能够产生任何预料不到的技术效果。此外，本申请背景技术中的美国专利认为不将单月桂酸甘油酯直接应用于眼部，但并没有排除或者否定将月桂酸和月桂酸甘油酯两者联合用于干眼症的治疗，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1相对于对比文件1、对比文件2和本领域公知常识的结合不具备创造性。权利要求2相对于对比文件1-3和本领域公知常识的结合不具备创造性。从属权利要求3-16也不具备创造性。对于复审请求人的意见，合议组认为，（1）对比文件2给出了脂肪酶抑制剂可以治疗干眼症的技术启示，因此本领域技术人员有动机将对比文件1公开的作为脂肪酶抑制剂的月桂酸用于预防或治疗干眼症。而本领域公知月桂酸是无刺激、安全的药物辅料，而一般来说，安全无刺激的辅料，尤其是可能作用于粘膜的软膏基质，对于所接触的部位应不会起到抑制微生物的作用，更不会起到促进微生物的作用，即不具有对菌群的干扰作用。因此，月桂酸基本不会改变受试者的眼睛的动态微生物群落，这是本领域技术人员可以预期的。（2）虽然对比文件3没有公开单月桂酸甘油酯，但是公开了长链脂肪酸酯可以为C10-C24饱和或非饱和的脂肪酸的C1-C24烷基酯，还公开了C10-C24饱和脂肪酸可以选自月桂酸等，而单月桂酸甘油酯又是本领域常用的长链脂肪酸酯，因此本领域技术人员容易想到选择一种具体的C10-C24饱和脂肪酸的单酯（如单月桂酸甘油酯）来治疗或预防干眼症。（3）美国专利US 4,485,029公开了“单月桂酸甘油酯在水溶液中的溶解度极低，由于其制剂包含其他的化学成分例如乙醇，以保持其在溶液中的有效量，因此在眼部应用中是不令人满意的”（参见第3栏第9-12段），可见，并非由于单月桂酸甘油酯的活性或毒性等原因而导致其本身不能用于眼部，而仅仅是由于包含了例如乙醇等其他不适合用于眼部的化学成分而不将其用于眼部。
复审请求人于2019年03月11日提交了意见陈述书，和权利要求书全文替换页（共2页17项），所作修改是将驳回文本中的权利要求2（该权利要求在提出复审请求时已删除）进一步限定“抑制约35-75％脂肪酶活性”以及将原从属权利要求的技术特征“所述药物还包含治疗有效量的睾酮”一并限定，作为新的独立权利要求17，未修改其它权利要求。复审请求人认为：（1）对比文件1和2及其组合均未教导(a)月桂酸抑制脂肪酶活性的百分比(35-75%)；(b)月桂酸基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；和(c)药物中月桂酸的浓度(2.5μg/ml至15μg/ml)。月桂酸安全无刺激并不反应物质对微生物群落的作用，本领域技术人员无法就此认为月桂酸在作为药物活性物质(特别是在2.5μg/ml至15μg/ml的有效浓度下)施用时基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落。（2）对比文件2教导了无极性的单甘油酯与眼睑炎患者的干眼症状有关，这实际对采用包含单月桂酸甘油酯的组合治疗或预防干眼症给出了相反的教导。并且，对比文件3没有具体提及单月桂酸甘油酯，而仅泛泛地公开了利用长链脂肪酸酯来治疗自身免疫性疾病或免疫相关的感染。此外，美国专利US 4,485,029认为“单月桂酸甘油酯以似乎显示出抗微生物性质，或至少抑菌性质的浓度使用，并且不将单月桂酸甘油酯直接应用于眼部”(说明书第1页第【0007】段)。可见，本发明采用单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合解决抑制约35-75%脂肪酶活性的同时，不显著影响患者眼部的微生物群落的技术问题对本领域技术人员而言是出人意料的。（3）单月桂酸甘油酯与睾酮的组合相比单用单月桂酸甘油酯获得了显著更高的脂肪酶抑制效果和更低的生长抑制(参见说明书表3-4)，这证明了权利要求17的创造性。
答复复审通知书时新增加的权利要求17如下：
“17. 单月桂酸甘油酯在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；
并且其中，所述药物中的所述单月桂酸甘油酯的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度，所述药物还包含治疗有效量的睾酮。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共2页17项）。本决定针对的审查文本为：2015年03月09日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要，说明书第1-236段，依据专利合作条约第28条或41条提交的说明书附图图1-5，以及2019年03月11日提交的权利要求第1-17项。
关于专利法实施细则第61条第1款
专利法实施细则第61条第1款规定，请求人在提出复审请求或者在对专利复审委员会的复审通知书作出答复时，可以修改专利申请文件；但是，修改应当仅限于消除驳回决定或者复审通知书指出的缺陷。
根据该款规定，如果复审请求人增加的独立权利要求不是针对驳回决定或者合议组所指出的缺陷时，通常认为所作修改不符合专利法实施细则第61条第1款规定。
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页，其中增加了新的独立权利要求17，该权利要求17是以驳回文本中的权利要求2（该权利要求在提出复审请求时已删除）为基础，进一步限定“抑制约35-75％脂肪酶活性”以及将原从属权利要求的技术特征“所述药物还包含治疗有效量的睾酮”一并限定，作为新的独立权利要求17而提出的。经审查，该权利要求不是为了克服合议组在复审通知书中指出的权利要求1-16不具备创造性的缺陷而提出的，因此新增加的权利要求17不符合专利法实施细则第61条第1款规定。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
本案的权利要求1要求保护“月桂酸在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；并且其中，所述药物中的所述月桂酸的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。”对比文件1公开了十二烷酸（即月桂酸）抑制来源于Acinetobacter sp. OPA 55的脂肪酶（参见标题），即披露了月桂酸能够作为脂肪酶抑制剂。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：限定了月桂酸用于干眼症的预防或治疗，同时限定了药物中月桂酸的浓度以及技术效果（可有效地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落）。基于上述区别，确定权利要求1实际解决的技术问题是：提供月桂酸的新的制药用途，即在制备治疗或预防干眼症的药物中的新用途。而对比文件2公开了某些类型的干眼症是由于过量的单甘油酯造成的，脂肪酶与甘油三酯作用，是单甘油酯的来源。因此，利用甘油三酯或脂肪酶抑制剂可以有效的治疗某些类型的干眼症（参见摘要）。由此可见，对比文件2给出了脂肪酶抑制剂可以治疗干眼症的技术启示，因此本领域技术人员有动机将对比文件1公开的作为脂肪酶抑制剂的月桂酸用于预防或治疗干眼症，其对干眼症的治疗效果也是可以预料的。在此基础上，根据临床治疗效果的需要，本领域技术人员能够对月桂酸的浓度进行实验筛选和确定，以有效抑制脂肪酶活性、有效治疗干眼症。此外，所述药物基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落属于药物使用效果的描述，对于治疗或预防干眼症的用途不产生影响。并且对于眼部粘膜给药治疗非感染性眼部疾病的药物制剂来说，基本不改变受试者的眼睛的动态微生物群落属于眼部制剂的基本要求，因此，本领域技术人员可以根据实际需要，适当调节组分浓度以使制剂基本不影响眼部的微生物群落。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识从而得到权利要求1所请求保护的技术方案，这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2要求保护“单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合在制备用于治疗或预防受试者中干眼症的药物中的用途，其中，所述药物治疗有效性地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落；并且其中，所述药物中的所述单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合的量为2.5μg/ml至15μg/ml的浓度。”对比文件1公开的内容如上所述，权利要求2与对比文件1相比，区别在于：限定了单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合用于干眼症的预防或治疗，同时限定了药物中单月桂酸甘油酯和月桂酸的浓度以及技术效果（可有效地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落）。基于上述区别，确定权利要求2实际解决的技术问题是：提供单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合新的制药用途, 即在制备治疗或预防干眼症的药物中的新用途。如上所述，对比文件2给出了脂肪酶抑制剂可以治疗干眼症的技术启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1公开的作为脂肪酶抑制剂的月桂酸用于预防或治疗干眼症，其对干眼症的治疗效果也是可以预料的。此外，对比文件3公开了利用长链脂肪酸酯来治疗自身免疫性疾病或免疫相关的感染，所述的长链脂肪酸酯可以为C10-C24饱和或非饱和的脂肪酸的C1-C24烷基酯（参见第4页第12-30行），所述自身免疫疾病或免疫相关的感染包括Sjogren’s综合征（干燥综合征）等（参见第8页第1行），C10-C24饱和脂肪酸可以选自月桂酸等（参见第6页第20-30行）。由于Sjogren’s综合征又称为干燥综合征，是一种自身免疫性疾病，临床表现为眼干涩、泪液少、持续的异物感，即燥综合征可能引起干眼症，在上述启示下，本领域技术人员容易想到选择一种具体的C10-C24饱和脂肪酸的单酯（如单月桂酸甘油酯）来治疗或预防干眼症。同时，将两种具有同样作用的药物联用，以获得更佳治疗效果，这是本领域的常规技术手段，即，本领域技术人员有动机将月桂酸和单月桂酸甘油酯组合来治疗干眼症。在此基础上，根据临床治疗效果的需要，本领域技术人员能够对月桂酸和单月桂酸甘油酯的组合的浓度进行实验筛选和确定，以有效抑制脂肪酶活性、有效治疗干眼症。此外，所述药物基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落属于药物使用效果的描述，对于治疗或预防干眼症的用途不产生影响。并且对于眼部粘膜给药治疗非感染性眼部疾病的药物制剂来说，基本不改变受试者的眼睛的动态微生物群落属于眼部制剂的基本要求，因此，本领域技术人员可以根据实际需要，适当调节组分浓度以使制剂基本不影响眼部的微生物群落。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2、对比文件3和本领域的公知常识从而得到权利要求2请求保护的技术方案，这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-7对权利要求1-2的用途作了进一步限定。然而，为了提高干眼症的预防或治疗效果，本领域技术人员有动机向治疗药物中加入对干眼症治疗有帮助的其他活性成分，如雄激素（脱氢表雄甾酮、雄酮、睾酮和二氢睾酮）和抗炎剂（阿奇霉素、环胞霉素A、ω-3脂肪酸和转化生长因子β）等。因此，在其引用的权利要求1-2不具备创造性的基础上，权利要求3-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8-9进一步限定了所述药物为局部施用。然而，为了适应干眼症的治疗，本领域技术人员有动机将药物制成局部给药的形式，如油膏剂、乳膏剂、滴眼剂的形式或与隐形眼镜进行组合以方便药物更直接达到病灶。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10-13进一步限定了脂肪酸或脂肪酸酯的浓度。然而，根据临床的治疗效果不同，本领域技术人员有动机和能力对脂肪酸或脂肪酸酯的浓度进行实验筛选和确定。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求10-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14-16对其引用的权利要求作了进一步限定。然而，为了获得不同的治疗效果，本领域技术人员有能力通过常规实验对药物中单月桂酸甘油酯、月桂酸或其组合的量进行筛选和确定。因此，权利要求14-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为，（1）虽然对比文件1和2未公开药物中月桂酸的浓度以及技术效果（可有效地抑制约35-75％脂肪酶活性而基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落），但是，如上所述，根据临床治疗效果的需要，本领域技术人员能够对月桂酸浓度进行实验筛选和确定，以有效抑制脂肪酶活性、有效治疗干眼症。此外，所述药物基本不改变已向其施用所述药物的所述受试者的眼睛的动态微生物群落属于药物使用效果的描述，对于治疗或预防干眼症的用途不产生影响。并且对于眼部粘膜给药治疗非感染性眼部疾病的药物制剂来说，基本不改变受试者的眼睛的动态微生物群落属于眼部制剂的基本要求，因此，本领域技术人员可以根据实际需要，适当调节组分浓度以使制剂基本不影响眼部的微生物群落。
（2）虽然对比文件2公开了某些类型的干眼症是由于过量的单甘油酯造成的，但是，对比文件3同时也教导了长链脂肪酸的烷基酯可以治疗或预防自身免疫疾病或免疫相关的感染包括Sjogren’s综合征（干燥综合征），因此，在对比文件3的教导下，本领域技术人员仍有动机采用常规实验方法来测试单月桂酸甘油酯对于干眼症的实际治疗效果。虽然对比文件3没有具体公开单月桂酸甘油酯，但是公开了长链脂肪酸酯可以为C10-C24饱和或非饱和的脂肪酸的C1-C24烷基酯，还公开了C10-C24饱和脂肪酸可以选自月桂酸等，而单月桂酸甘油酯又是本领域常用的长链脂肪酸酯，因此本领域技术人员容易想到选择一种具体的C10-C24饱和脂肪酸的单酯（如单月桂酸甘油酯）来治疗或预防干眼症。此外，关于复审请求人提出的美国专利US 4,485,029认为“单月桂酸甘油酯以似乎显示出抗微生物性质，或至少抑菌性质的浓度使用，并且不将单月桂酸甘油酯直接应用于眼部”(说明书第1页第【0007】段)。经合议组核实，该文献公开了“单月桂酸甘油酯在水溶液中的溶解度极低，由于其制剂包含其他的化学成分例如乙醇，以保持其在溶液中的有效量，因此在眼部应用中是不令人满意的”（参见第3栏第9-12段），可见，并非由于单月桂酸甘油酯的活性或毒性等原因而导致其本身不能用于眼部，而仅仅是由于包含了例如乙醇等其他不适合用于眼部的化学成分而不将其用于眼部。并且，本申请也仅做了体外实验来测试月桂酸和单月桂酸甘油酯对于脂肪酶、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制活性，并没有做月桂酸和单月桂酸甘油酯用于眼部的相关实验，因此复审请求人主张的相对于美国专利US 4,485,029 来说，“单月桂酸甘油酯和月桂酸的组合解决抑制约35-75%脂肪酶活性的同时，不显著影响患者眼部的微生物群落的技术问题对本领域技术人员而言是出人意料的”也不能成立。
综上，复审请求人的意见陈述不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
根据以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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