发明创造名称：用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
外观设计名称：
决定号：182287
决定日：2019-06-27
委内编号：1F248116
优先权日：2012-12-21
申请（专利）号：201380073646.6
申请日：2013-12-20
复审请求人：麦迪穆有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王颖
合议组组长：王青华
参审员：代庆伟
国际分类号：C07D487/04，A61K31/5517，A61P19/00，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380073646.6，名称为“用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为麦迪穆有限责任公司（由斯皮罗根有限公司变更而来）。本申请的申请日为2013年12月20日，优先权日为2012年12月21日，公开日为2016年01月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月22日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-83不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年08月21日进入中国国家阶段时提交的说明书摘要；2015年12月07日提交的说明书第1-209页（即1-2725段）；2017年10月10日提交的权利要求书第1-83项。驳回决定所针对的权利要求书中独立权利要求如下：
“1. 一种以下式III的化合物：
或其药用盐，
其中：
R22选自：
(a)式IVa：
其中，A是C5-7芳基基团，并且以下两者之一：
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)式IVb：
其中：
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)式IVc：
L4选自单键和以下组：
(a)：
其中，n是0至3；
(b)其中，n为以上定义；
(c)其中，n为以上定义；和
(d)其中，n为以上定义，E是O或S，D是N或CH，并且F是CH；
L3是：其中，X使得L3是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
Prot选自Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基)和Boc(叔丁氧基羰基)；
并且以下两者之一：
当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C3-20杂环氧基、C5-20芳氧基、羧基、-C(＝O)OC1-7烷基、-C(＝O)OC3-20杂环基、-C(＝O)OC5-20芳基、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大于5；
(ie)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和
(if)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是H或其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中，R和R’独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
R″是C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；
Y和Y′选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团；
以下两者之一：
(A)R20是H或Me且R21a和R21b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R10是H，R11a是H且R11b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R10和R11b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R10是H，R11a是H且R11b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子；或者
(B)R10是H或Me且R11a和R11b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：
(i)R20是H，R21a是H且R21b是OH或ORA，其中，RA是C1-4烷基；或
(ii)R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R11a是H；或
(iii)R20是H，R21a是H且R21b是SOzM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子。
……
65. 根据权利要求1至63中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途。
66. 一种结合物，包含连接至靶试剂的根据权利要求1至63中任一项所述的式III的化合物或其药用盐。
67. 一种具有式V的结合物：
L-(LU-D)p (V)，
其中，L是配体单元，
LU是接头单元，
p是1至20；并且
D是药物单元，所述药物单元是根据式I的PBD二聚物，
其中，R6、R6’、R7、R7’、R9、R9’、R10、R11a、R11b、R12、R20、R21a、R21b、Y、Y’和R”是按照权利要求1至63中任一项中的定义；以及
R2是式IIa、式IIb或式IIc：
(a)
其中，A是C5-7芳基基团，并且以下两者之一：
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
其中：
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
其中，Q选自OH、SH和NRN，并且RN选自H、甲基和乙基；
X选自*-O-q、*-S-q、*-CO2-q、*-CO-q、*-NH(C＝O)-q、*-NHNH-q、*-CONHNH-q、其中， RN选自包括H和C1-4烷基的组，且星号表示附接至所述PBD二聚物的剩余部分的点以及波浪线或q表示附接至LU的点，
其中，LU通过R2的X取代基连接至D。
……
80. 根据权利要求66至79中任一项所述的结合物在制备用于治疗增殖性疾病或自身免疫疾病的药剂中的用途。
81. 根据权利要求66至79中任一项所述的结合物在制备用于治疗患有增殖性疾病或自身免疫疾病的哺乳动物的药物中的用途。
82. 一种以下式VI的药物接头：
LU-D(VI)，
或其药用盐，其中，LU是接头单元并且其中D是药物单元，所述药物单元是根据式I的PBD二聚物，
其中，R6、R6’、R7、R7’、R9、R9’、R10、R11a、R11b、R12、R20、R21a、R21b、Y、Y’和R”是按照权利要求1至63中任一项中的定义；以及
R2是式IIa、式IIb或式IIc：
(a)
其中，A是C5-7芳基基团，并且以下两者之一：
Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
其中：
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
其中，Q选自OH、SH和NRN，并且RN选自H、甲基和乙基；
而其中，X选自*-O-q、*-S-q、*-CO2-q、*-CO-q、*-NH(C＝O)-q、*-NHNH-q、*-CONHNH-q、其中，RN选自包括H和C1-4烷基的组，且星号表示附接至所述药物单元的剩余部分的点以及波浪线或q表示附接至所述接头单元的点。
……”
驳回决定中指出：权利要求1-83不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件3（WO2011/130613A1，公开日为2011年10月20日）公开了靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物。对于权利要求1中取代基R22为式IVa的情况，权利要求1与对比文件3的化合物91的区别技术特征为：（1）权利要求1中一个PBD部分包含亚胺或等价基团，另一个PBD部分包含胺或酰胺基基团，对比文件3中两个PBD均为亚胺基团；（2）权利要求1中取代基R22为式IVa,且氨基酸残基、二肽残基或三肽残基氨基端的保护基为Fmoc、Teoc和Boc，对比文件3中二肽基团氨基端的保护基为烯丙氧碳基Alloc；（3）权利要求1中两个PBD单元通过R’’连接，其为C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；对比文件3为亚烷基基团，且权利要求1中取代基还可以为其他更多的取代基。对比文件4（Design, synthesis, and evaluation of mixed imine–amine pyrrolobenzodiazepine dimers with efficient DNA binding affinity and potent cytotoxicity, Ahmed Kamal,et al., Bioorganic& Medicinal Chemistry，第12卷，第5427-5436页，公开日为2004年08月20日）和对比文件5（Design, Synthesis, and Evaluation of New Noncross-Linking Pyrrolobenzodiazepine Dimers with Efficient DNA Binding Ability and Potent Antitumor Activity, Ahmed Kamal,et al., J. Med. Chem.，第45卷第21期，第4679-4688页，公开日为2002年09月17日）分别公开了胺基-亚胺类的PBD二聚物和酰胺-亚胺类PBD二聚物，明确的给出了PBD化合物一个单体上为酰胺基或胺基基团，另一个PBD化合物的单体上为亚胺基的启示，且本领域技术人员知晓酰胺和胺基基团不与细胞中的DNA发生相互作用，可提高ADC药物的耐受性。因此，为了提高对比文件3中化合物91中药物的耐受性，本领域技术人员有动机将对比文件3化合物91中一个亚胺键修饰为酰胺或胺基基团，且其技术效果是可以预期的。烷氧羰基类氨基保护基是氨基保护基中一种常用保护基，其包括叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、三甲基硅乙氧基羰基和烯丙氧羰基等，将其进行相互替换属于本领域的常用实验方法，且其技术效果是可以预期的。对比文件3-5公开了二聚体化合物的单体取代基可为其他的取代基技术启示，因而将对比文件3中的化合物91取代基进行替换属于本领域的常规技术手段，且其技术效果是可以预期的。当权利要求1中取代基R22为式IVb或式IVc的情况；其区别技术特征为：（1）权利要求1中一个PBD部分包含亚胺或等价基团，另一个PBD部分包含胺或酰胺基基团，对比文件3两个PBD均为亚胺基团，即权利要求1为非对称基团，对比文件3为对称基团；（2）权利要求1中取代基R22为IVb或式IVc,即连接母体结构的基团为烯基或炔基，对比文件3为苯基，且权利要求1中的氨基酸残基、二肽残基或三肽残基氨基端的保护基为Fmoc、Teoc和Boc，对比文件3中二肽基团氨基端的保护基为烯丙氧碳基Alloc；（3）权利要求1中两个PBD单元通过R’’连接，其为C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；对比文件3为亚烷基基团，且权利要求1中取代基R6等还可以为其他更多的取代基。对于区别（1）和（3），参见情况（1）的评述理由，对于理由（2），在对比文件3公开结合物中连接结构为 的基础上，将苯基替换为烯基或炔基与母体结构相连也是本领域技术人员容易想到的，且技术效果是可以预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-83也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人麦迪穆有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月02日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件，同时提交了一份附件（共2页），其中记载了药物-连接体化合物C和D的抗体-药物结合物的体外细胞毒性测定。复审请求人认为：（1）驳回决定不符合驳回时机，违反了听证原则。理由是：2017年08月21日审查员于第三次审查意见通知书中首次引入对比文件3、4和5，并以此评述权利要求1-83不具备创造性。2017年10月10日复审请求人提交了针对第三次审查意见通知书的意见，对权利要求做出了修改。在申请事实、理由和证据已经发生改变的情况下审查员做出驳回决定。（2）对比文件3中所有具体示例的化合物都具有烷基链。相比之下，本申请权利要求1要求在链内存在芳族基团。复审请求人检测测试了以下化合物A和B的细胞毒性：基于这些结果，可以清楚地看到通过化合物A，细胞毒性获得了令人惊讶的增长，化合物A包含在两个PBD单元之间的在亚烷基链内的芳香环。由于对比文件3的化合物91不包括该结构特征，可以看到根据本申请权利要求1的化合物与化合物91相比具有增加的细胞毒性，并且其相应的技术问题是提供受保护的PBD化合物，其提供增加的细胞毒性。对比文件3没有建议优选在链基团中包含芳香环。事实上，对比文件3中任何优选似乎都是对于饱和烷基链基团，而没有任何芳香环存在，在对比文件3中所有列举的化合物都具有简单的饱和烷基链基团。（3）当改进对比文件3的化合物时，本领域技术人员不会考虑对比文件4或5的教导。对比文件4和5涉及特定结构的PBD化合物，其与对比文件3的化合物是非常不同的。对比文件4中的化合物4、5a和5b以及对比文件5中的化合物5a-5d都含有完全饱和的碳环。相比之下， 由于C2和C3之间存在双键本领域技术人员没有理由选择，例如，将对比文件3的任意特征组（例如，碳环中的饱和键）与来自对比文件4或5的任意特征组相组合（例如，PBD单元的不对称性）。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1、虽然复审请求人在2017年10月10提交了修改的权利要求书，但该修改仅仅针对第三次审查意见通知书中的形式问题，技术方案没有发生实质上改变；虽然第三次通知书中首次引用对比文件3-5结合本领域常规技术手段评述了全部权利要求不具备创造性，但复审请求人答复时未提出有说服力的意见陈述或证据，因而，本申请的事实、理由和证据并未发生改变，符合听证原则；2、首先，补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到，对于本申请PBD化合物具有细胞毒性可作为抗肿瘤剂是本领域技术人员能够从专利申请文件中可以预期的；其次，对于复审请求人提交的链中含有亚苯基基团的PBD化合物（化合物A）比链中不含有亚苯基基团的 PBD（化合物A）具有增加的细胞毒性，对于复审请求人提交的抗体-药物结合物C（化合物A对应的ADC）和D（化合物B对应的ADC），链内亚苯基的存在增加了ADCS的细胞毒性的效果数据来说，其一，上述实验效果未明确记载在原始申请文件中，即含有亚苯基链类PBD化合物细胞毒性优于烷基链类PBD化合物的效果证据并未记载在原始申请文件中，其二，本领域技术人员根据现有技术和原始申请文件记载的内容也不能预期到含有亚苯基链的PBD化合物优于烷基链PBD化合物，最后，并不能以复审请求人提交的实验证据所证明的技术效果确定本申请实际解决的技术问题。3、对比文件3化合物91中链接两个PBD单元之间为烷基链，且对比文件3公开了式II所示的化合物中取代基R''可以为C3-12亚烷基，它的链可以被选自由O、S、NH组成的组中的一个或多个杂原及芳环中断，可见对比文件3中明确给出了对链接基团烷基链进行修饰改造的技术启示。本领域技术人员知晓烷氧羰基类氨基保护基是氨基保护基中一种常用保护基，其包括叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、三甲基硅乙氧基羰基和烯丙氧羰基等，将其进行相互替换属于本领域的常用实验方法，且其技术效果是可以预期的；对比文件3中公开了对称结构的亚胺/亚胺PBD化合物，碳环均为含有不饱和键；对比文件4-5中公开了PBD化合物一个单体上为酰胺基或胺基基团，另一个PBD化合物的单体上为亚胺基，即对比文件4-5中公开了非对称的亚胺结构，都含有完全饱和的碳环；对比文件3与对比文件4-5属于相同的技术领域，并具有相类似的母核结构，根据现有技术为了解决高PBD二聚物作为ADC药物的耐受性的技术问题，本领域技术人员有动机将对比文件4-5中PBD单元的不对称性修饰对比文件3的化合物91，而不改变化合物91中碳环的不饱和键，进而得到本申请请求保护的技术方案，且技术效果可预期。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件3为最接近的现有技术，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的化合物91的区别技术特征为：（1）权利要求1中一个PBD部分包含亚胺或等价基团，另一个PBD部分包含胺或酰胺基基团，对比文件3中的两个PBD均为亚胺基团，即权利要求1为非对称基团，对比文件3为对称基团；（2）权利要求1中取代基R22为式IVa，且氨基酸残基、二肽残基或三肽残基氨基端的保护基为Fmoc、Teoc和Boc，对比文件3的化合物91中二肽基团氨基端的保护基为烯丙氧碳基Alloc；（3）权利要求1中两个PBD单元通过R’’连接，其为C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个选自苯或吡啶的芳环中断，对比文件3为亚丙基基团。除了上述的对比文件3，现有技术如对比文件4、对比文件5中还公开了其他与本申请的PBD二聚体化合物相似的化合物。根据现有技术中PBD二聚物具有治疗增殖性（增生性）疾病的用途的记载，可以预期本申请中的PBD二聚物也同样具有治疗增殖性（增生性）疾病的用途。本申请实际解决的技术问题是制备得到更多预期可治疗增殖性（增生性）疾病的PBD二聚物。对比文件4和5都明确的给出了PBD二聚体化合物中一个单体上为酰胺基或胺基基团，另一个PBD化合物的单体上为亚胺基，并且具有上述结构的PBD二聚物都具有相似的治疗增殖性（增生性）疾病的活性的技术启示。因此，为了得到更多具有新结构的PBD二聚物，根据对比文件4和5的技术启示，本领域技术人员有动机将对比文件3化合物91中一个亚胺键修饰为酰胺或胺基基团，且预期其技术效果也是与现有技术中相似。对于本申请化合物与对比文件3的化合物中氨基端的保护基不同的区别技术特征，本领域技术人员知晓，烷氧羰基类氨基保护基是氨基保护基中一种常用保护基，其包括叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、三甲基硅乙氧基羰基和烯丙氧羰基等，将其进行相互替换属于本领域技术人员可以做到的，且其作为保护基团所起到的作用或活性也是相似的。对于两个PBD单体之间的连接基团，对比文件3中已经给出了可以在PBD单体之间的连接基团中插入芳环的技术启示。对比文件3-5分别公开了PBD二聚体化合物的单体取代基可为其他的取代基的技术启示。对于权利要求1中R22为式IVb或式IVc的技术方案，对比文件3公开结合物中连接结构为的基础上，将苯基替换为烯基或炔基与母体结构相连也是本领域技术人员可以想到并可以预期效果的。权利要求1所请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-83也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）在三通所针对的权利要求书的权利要求67中明确定义了式I的PBD二聚物，与修改后的权利要求82的定义一样。并且在本申请的说明书中对式I的PBD二聚物也记载了清楚明确且唯一的定义，与三通修改后的权利要求82的定义一样。由此可见，基于申请文件的记载，式I的PBD二聚物的定义是清楚明确的，并且其范围不存在不同的定义。因此在三通中对于驳回所针对的权利要求82和83的技术方案其实实际已经做出了评述，并不存在本申请的事实、理由和证据已经发生改变。因此复审请求人提出的不听证的理由并不能被接受。（2）对于两个PBD单体之间的连接基团，对比文件3在权利要求1中已经公开了式II所示的药物单元，并公开了PBD单体之间的连接基团R’’可以为C3-12亚烷基，它的链可以被选自O、S、NH中的一个或多个杂原子及被芳环中断，可见对比文件3中已经给出了可以在PBD单体之间的连接基团中插入芳环的技术启示。对于复审请求人提交的链中含有亚苯基基团的PBD化合物（化合物A）比链中不含有亚苯基基团的 PBD（化合物A）具有增加的细胞毒性，及复审请求人提交的抗体-药物结合物C（化合物A对应的ADC）和D（化合物B对应的ADC），链内亚苯基的存在增加了ADCS的细胞毒性的效果数据来说，其一，上述实验效果从未明确记载在原始申请文件中，即含有亚苯基链类PBD化合物细胞毒性优于烷基链类PBD化合物的效果证据并未记载在原始申请文件中，其二，本领域技术人员根据现有技术和原始申请文件记载的内容也不能预期到含有亚苯基链的PBD化合物优于烷基链PBD化合物。因此，上述补交的实验数据无法证明本申请的化合物具有创造性。（3）对比文件3中公开了对称结构的亚胺/亚胺PBD化合物，碳环均为含有不饱和键；对比文件4-5中公开了PBD化合物一个单体上为酰胺基或胺基基团，另一个PBD化合物的单体上为亚胺基，即对比文件4-5中公开了非对称的亚胺结构，都含有完全饱和的碳环；对比文件3与对比文件4-5属于相同的技术领域，并具有相类似的母核结构，为了获得更多的具有新结构的PBD二聚物，本领域技术人员有动机将对比文件4-5中PBD单元的不对称性修饰对比文件3的化合物91，而不改变化合物91中碳环的不饱和键，进而得到本申请请求保护的技术方案，因而对比文件3-5中给出了组合这些教导的技术启示，且该技术方案取得的技术效果是本领域技术人员可以预期的。对于复审请求人指出的改进对比文件3的化合物时，本领域技术人员不会考虑对比文件4或5的教导的理由是不能令人信服的。
复审请求人于2019年02月14日提交了意见陈述书，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请说明书第27页第1-3行记载了“本发明适用于提供PBD化合物至受试者中优选的位点的用途。在优选的实施方式中，结合物允许释放不保留任何接头部分的活性PBD化合物。不存在可以影响PBD化合物的反应活性的残留（stub）”。本申请的权利要求1是基于上述的优选实施例。并且通过本申请的公开内容，本领域技术人员能够预测含有亚苯基链的PBD化合物能够具有由复审请求人提交的数据证明的优越的活性，并且该效果是在本申请中暗示的。（2）对比文件4和5公开了在C2/C3位置没有双键且在C2位置没有取代的化合物。因此，这些化合物的C2碳处于sp3构型，而本申请的权利要求1所要求保护的化合物的C2碳处于sp3构型。需要注意的是，由于C2位置的构型不同，分子形状会发生变化，本领域技术人员不会将对比文件4或5与对比文件3相结合。因此，本领域技术人员没有动机根据所引用的对比文件同时修改各组化合物。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求和答复复审通知书时并未提交修改文件，因此本复审决定针对的文本与驳回决定所针对的文本相同，即2015年08月21日进入中国国家阶段提交的说明书摘要；2015年12月07日提交的说明书第1-209页（即[0001]-[2725]段）；2017年10月10日提交的权利要求书第1-83项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种式III所示的PBD二聚体化合物：
或其药用盐， 其中基团的具体定义参见案由部分。对比文件3为最接近的现有技术，其中公开了靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物，并具体公开了化合物91，
化合物91是烯丙氧碳基Alloc保护的PBD类化合物，其可用于治疗增生性疾病或自身免疫疾病（参见说明书第120页、权利要求32-34）。
将权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的上述化合物相比，其区别技术特征为：（1）权利要求1中一个PBD部分包含亚胺或等价基团，另一个PBD部分包含胺或酰胺基基团，对比文件3中的两个PBD均为亚胺基团，即权利要求1为非对称基团，对比文件3为对称基团；（2）权利要求1中取代基R22为式IVa，且氨基酸残基、二肽残基或三肽残基氨基端的保护基为Fmoc、Teoc和Boc，对比文件3的化合物91中二肽基团氨基端的保护基为烯丙氧碳基Alloc；（3）权利要求1中两个PBD单元通过R’’连接，其为C3-12亚烷基基团，其链被一个或多个选自苯或吡啶的芳环中断，对比文件3为亚丙基基团。
根据本申请说明书第[0001]段-第[0289]段的记载，本申请提供了包含吡咯并苯并二氮杂（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚物基团的结合物，该PBD二聚物基团具有连接至细胞结合剂的接头。本申请的PBD 是混合的二聚物形式，其中，一个PBD部分包含亚胺或等价基团，而另一部分包含胺或酰氨基基团。PBD通过C2位置上的取代基连接至细胞结合剂。在说明书第[2221]段中声称“所述化合物和结合物可以用来治疗增殖性疾病和自身免疫疾病”。随后，在说明书第[2301]段-第[2624]段描述了合成方法，用于制备这种二聚物结合物，并且在具体实施例1-3中具体制备得到了3个落入权利要求1保护范围中的具体化合物。在本申请的申请文件中，并没有对本申请化合物进行任何药效试验并提供试验数据。由于本申请的申请文件没有记载可以确认其效果的试验及相应的试验数据，对要求保护的化合物的活性或用途需要根据现有技术的相关记载进行考量。
对比文件3在说明书第2-3页记载了该对比文件涉及与靶向剂相连的含有PBD二聚物的结合物，其中一个PBD上在C2位置上具有取代基，并通过该取代基连接靶向剂。并且还公开了所述结合物中的二聚体的两个PBD部分还可以是不同的。同时公开了对比文件3的结合物具有有效的细胞毒素，和/或抑制癌细胞或免疫细胞生长的活性。并且在说明书的表4-8中公开了部分化合物的相关活性实验数据，证实了对比文件3的表4-8中公开的化合物对肿瘤细胞系具有一定的毒性。
除了上述的对比文件3，现有技术中还公开了其他与本申请的PBD二聚体化合物相似的化合物，如对比文件4公开了化合物5a-5b
，
并公开了PBD二聚物化合物5对人体肿瘤细胞系也具有一定的毒性（参见第5428页和5430页表2）。另外对比文件5公开了化合物5a-5c
，
并公开了化合物5a-5c对人体肿瘤细胞系具有一定的毒性（参见第4681-4682页）。
本申请的化合物具有现有技术中相同的PBD二聚物的母核结构，并且也是通过C2位置上的取代基连接至细胞结合剂。因此，根据现有技术中PBD二聚物具有治疗增殖性（增生性）疾病的用途的记载，可以预期本申请中的保持母核结构不变，对母核取代基进行类似基团和类似取代位点的替换得到的PBD二聚物也同样具有治疗增殖性（增生性）疾病的用途。本申请实际解决的技术问题是制备得到更多预期可治疗增殖性（增生性）疾病的PBD二聚物。对于上述指出的本申请权利要求1中一个PBD部分包含亚胺或等价基团，另一个PBD部分包含胺或酰胺基基团，而对比文件3中的两个PBD均为亚胺基团这个区别，对比文件4公开的化合物5a-5b
，
就是胺基-亚胺类的PBD二聚物。另外对比文件5公开了化合物5a-5c
，
并公开了化合物5a-5c对人体肿瘤细胞系具有一定的毒性（参见第4681-4682页），它们是酰胺-亚胺类PBD二聚物。因此对比文件4和5都明确的给出了PBD二聚体化合物中一个单体上为酰胺基或胺基基团，另一个PBD化合物的单体上为亚胺基，并且具有上述结构的PBD二聚物都具有相似的治疗增殖性（增生性）疾病的活性的技术启示。因此，为了得到更多具有新结构的PBD二聚物，根据对比文件4和5的技术启示，本领域技术人员有动机将对比文件3化合物91中一个亚胺键修饰为酰胺或胺基基团，且预期其技术效果也是与现有技术中相似。
对于本申请化合物与对比文件3的化合物中氨基端的保护基不同的区别技术特征，本领域技术人员知晓，烷氧羰基类氨基保护基是氨基保护基中一种常用保护基，其包括叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、三甲基硅乙氧基羰基和烯丙氧羰基等，将其进行相互替换属于本领域技术人员可以做到的，且其作为保护基团所起到的作用或活性也是相似的。
对于两个PBD单体之间的连接基团，对比文件3在权利要求1中公开了式II所示的药物单元，并公开了PBD单体之间的连接基团R’’可以为C3-12亚烷基，它的链可以被选自O、S、NH中的一个或多个杂原子及被芳环中断，并且在说明书第4页第20-25段指出该芳环可以是例如苯或吡啶。可见对比文件3中已经给出了可以在PBD单体之间的连接基团中插入芳环的技术启示。
此外，对比文件3在权利要求1中还定义了取代基 R6、R6’、R7、R7’、R9、R9’、Y和Y’还可以为以下其他基团：R6、R6’、R9、R9’可以为独立的选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素，R7和R7’选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素，Y和Y’选自O、S或NH。另外对比文件3进一步公开了在不连接至细胞结合剂的PBD单体的2位和3位之间为双键，且R12为任选被取代的C5-10芳基，对比文件4-5公开PBD二聚体化合物2位和3之间为单键且可以为氢基团。可见，对比文件3-5分别公开了PBD二聚体化合物的单体取代基可为其他的取代基的技术启示。
另外，对于权利要求1中R22为式IVb或式IVc的技术方案，对比文件3公开结合物中连接结构为的基础上，将苯基替换为烯基或炔基与母体结构相连也是本领域技术人员可以想到并可以预期效果的。因而本领域技术人员是有动机将对比文件3中的化合物91取代基进行上述的基团的替换得到新的PBD二聚体化合物，并且在本申请的申请文件中，并没有对本申请化合物进行任何药效试验并提供试验数据。由于本申请的申请文件没有记载可以确认其效果的试验及相应的试验数据，对要求保护的化合物的活性或用途需要根据现有技术的相关记载进行考量。根据上述分析，可以预期本申请中的保持母核结构不变，对母核取代基进行类似基团和类似取代位点的替换得到的PBD二聚物也同样具有与现有技术所公开的化合物治疗增殖性（增生性）疾病的相似活性。
虽然复审请求人在提交复审请求时提交实验数据来证明其创造性，但补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从原始专利申请公开的内容中得到的。而对于复审请求人提交的链中含有亚苯基基团的PBD化合物（化合物A）比链中不含有亚苯基基团的 PBD（化合物A）具有增加的细胞毒性，及复审请求人提交的抗体-药物结合物C（化合物A对应的ADC）和D（化合物B对应的ADC），链内亚苯基的存在增加了ADCS的细胞毒性的效果数据来说，其一，上述实验效果从未明确记载在原始申请文件中，即含有亚苯基链类PBD化合物细胞毒性优于烷基链类PBD化合物的效果证据并未记载在原始申请文件中，其二，本领域技术人员根据现有技术和原始申请文件记载的内容也不能预期到含有亚苯基链的PBD化合物优于烷基链PBD化合物。因此，上述补交的实验数据无法证明本申请的化合物具有创造性。
因此，在对比文件3的基础上结合对比文件4或5得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1所请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-63是权利要求1的从属权利要求，对权利要求1中的取代基作了进一步限定，基于上述对权利要求1的相似理由，权利要求2-63也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求64请求保护用途限定的权利要求1-3中的化合物，这种用途限定并没有对化合物并没有起到实质上的限定作用。因此，基于权利要求1相同的理由，权利要求64也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求65请求保护权利要求1-63中任一项权利要求所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途。对比文件3-4已经公开了所述的化合物对人体肿瘤细胞系具有一定的毒性。并且对比文件3已经指出含有二聚体的结合物可以用于治疗增生性疾病或自身免疫病（参见对比文件3的权利要求33，说明书第5-6页），因此，将权利要求1-63中任一项权利要求所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途是本领域技术人员容易想到的，其技术效果是可以预期的。因此，在其引用权利要求1-63不具备创造性的情况下，权利要求65也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求66请求保护一种结合物，权利要求67-81请求保护一种式V的结合物，权利要求82-83保护一种结合物的接头。对比文件3在权利要求1中已经公开了式（I）的结合物，其中含有与本申请相似结构的PBD二聚体化合物。因此，在本申请的PBD二聚体化合物不具有创造性的基础上，权利要求66-83也不具备突出的实质性特点和显著进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：（1）虽然本申请的说明书第27页第1-3行记载了“本发明适用于提供PBD化合物至受试者中优选的位点的用途。在优选的实施方式中，结合物允许释放不保留任何接头部分的活性PBD化合物。不存在可以影响PBD化合物的反应活性的残留（stub）”。上述属于一般性记载，并没有在原申请文件中提供证明其细胞毒性在什么数量范围，也没有记载其具体数值大小。因此从这种一般性记载无法直接得出附申请求人所提供的实验数据，因此“链内亚苯基的存在增加了ADCS的细胞毒性”的结论也无法认可。（2）虽然复审请求人指出C2位置的构型不同，分子形状会发生变化，但对于这种变化是否对化合物的效果和应用产生影响，产生怎么样的影响都没有进行任何说明和阐述，没有记载在原申请文件中。因此本申请并未公开这种结构上的差异能够解决何种技术问题，并不能使其相对于现有技术具有创造性。
综上所述，对于复审请求人关于权利要求1-83具备创造性的主张，合议组不予支持。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月22日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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