发明创造名称：组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗休克药物中的用途
外观设计名称：
决定号：182581
决定日：2019-06-26
委内编号：1F253283
优先权日：2014-06-11
申请（专利）号：201510297361.1
申请日：2015-06-03
复审请求人：胡森
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：樊婵娟
合议组组长：杜文华
参审员：黄轶洁
国际分类号：A61K31/423，A61P9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510297361.1，名称为“组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗休克药物中的用途”的发明专利申请。申请人为胡森。本申请的申请日为2015年06月03日，优先权日为2014年06月11日，公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2015年06月03日提交的权利要求第1-8项，说明书0001-0090段（即第1-11页），说明书附图图1-图6和说明书摘要。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺在制备抗休克药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述休克选自创伤性休克、低血容量性休克、感染性休克、神经源性休克、心源性休克和过敏性休克。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述创伤性休克为烧烫伤休克。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺进一步与药学上可接受的载体组合。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述的载体选自稀释剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物是以片剂、注射剂、胶囊、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂的形式施用。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述注射剂为冻干粉针剂或注射液。
8. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物经静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠施用。”
驳回决定指出，对比文件1（jingli Hou等，Discovery and Extensive in Vitro Evaluations of NK HDAC 1 A Chiral Histon Deacetylase Inhibitor as a Promising Lead，Journal of Medicinal Chemistry,2012年第55卷第7期，第3066-3075页，公开日为2012年03月21日）公开了所述化合物是一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。权利要求1与对比文件1的区别在于本权利要求限定了所述化合物在制备抗休克药物中的用途。对此，对比文件2（刘先奇等，组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗休克的研究进展，感染、炎症、修复，2010年9月第11卷第3期，第191-192页，公开日为2010年09月30日）公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在各种休克早期治疗中有显著效果，其抗休克和改善存活率的作用已在失血、创伤、烧伤及脓毒症等各种休克模型中得到证实。还公开了其作用机制以及具有组蛋白去乙酰化酶活性抑制作用的其他药物是否也具有相同或相似功能、应用不同剂量产生的效应是否相同仍有待科研工作者进一步研究。可见对比文件2给出了验证新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是否具有抗各种休克作用的启示。在此基础上，本领域技术人员容易想到对于对比文件1公开的新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺通过试验验证其是否与其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂同样具有抗失血、创伤、烧伤及脓毒症等各种休克的作用，从而获得权利要求1的技术方案。因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具有创造性。从属权利要求2-8的附加技术特征或在对比文件2中被公开或属于常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，也不具备创造性。
申请人胡森（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了经修改的权利要求书（共6项1页），所述修改涉及将权利要求1中的“休克”具体限定为“烧烫伤休克”，删除原权利要求2-3。复审请求人认为：1）对比文件1公开了S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺的生物活性为抑制癌细胞，不同于本申请的抗烧烫伤休克。对比文件2是对于组蛋白乙酰化酶抑制剂抗休克的研究进展综述，其中的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类化合物，其共性在于具有干扰与组蛋白去乙酰化酶功能的作用，而不在于抗休克作用。而且对比文件2公开的作用机制是“可能”，也就是猜测，并非权威性结论，也不能得出任意组蛋白去乙酰化酶抑制剂均有抗休克作用的技术启示。本申请试验数据显示本申请化合物相对于现有技术中常用的VPA（丙戊酸钠）和SAHA（辛二酰苯胺异羟肟酸）而言具有更好的治疗效果，对比文件2仅公开了VPA具有治疗烧伤性休克的作用，但并没有给出具体什么结构相对于VPA具有更优效果。对比文件2给出的组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构多样，本领域技术人员可知晓HDACI类化合物的结构与其生理活性相关（参见如周玉美、王林、钱俊杰等，组蛋白去乙酰化酶抑制剂的构效关系研究进展，解放军药学学报，2006,22（3）：206-209），结构差异将导致生理活性不同。根据对比文件2的内容，本领域技术人员没有动机验证对比文件1的化合物。因此，本申请具有突出的实质性特点。2)本申请记载的试验证明NK-HDAC-1（即本发明化合物）可以减少心肌细胞凋亡，保护心脏功能，有效对抗促炎因子引起的血管通透性增高，较少血浆外渗量，维持有效循环血容量，提高生存率。因而，本申请具有显著的进步。综上，权利要求1-6具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺在制备抗烧烫伤休克药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺与药学上可接受的载体组合。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述的载体选自稀释剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物是以片剂、注射剂、胶囊、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂的形式施用。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述注射剂为冻干粉针剂或注射液。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物经静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠施用。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了本申请化合物，对比文件2公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有治疗烧伤性休克的作用，也公开了机理可为减少心肌细胞凋亡，与本申请组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗烧伤的机理相同。至于治疗效果，本申请说明书考察了不同药物治疗烧伤性休克的指标，本申请化合物仅在某项指标中显示出更优的效果，而其他指标中并未显示出优势，综合考虑各指标，无法得出本申请化合物具有突出的治疗效果的结论。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于具体限定了所述化合物的制药用途为抗烧烫伤休克。对此，对比文件2公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在各种休克早期治疗中有显著效果，给出了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗各种休克包括烧伤性休克的技术启示。在此基础上，本领域技术人员容易想到通过本领域常规试验去验证对比文件1公开的组蛋白去乙酰化酶抑制剂S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺是否具有相应的抗烧烫伤休克作用，其效果也是本领域技术人员可以预期的。因此，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具有创造性。从属权利要求2-6的附加技术特征属于常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，也不具备创造性。
复审请求人于2019年03月11日提交了意见陈述书，但未对申请文件进行修改。复审请求人认为：1）对比文件1仅公开了NK-HDAC-1物质，没有给出其可以用于治疗休克的启示。对比文件2仅公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能具有抗休克的作用，但并不是所有具有抗休克作用的药物的疗效均显著,比如Gonzales等在致死性失血性休克大鼠失血前24h两次皮下注射VPA或2-甲基-2-戊烯酸（2M2P，VPA的结构类似物）300mg/kg预处理，结果显示，VPA治疗使大鼠存活时间延长5倍，VPA组，2M2P组和对照组12h存活率分别为70%，12%和0%（Gonzales E R, Chen H, Munuve R M, et al. Hepatoprotection and Lethality Rescue by Histone Deacetylase InHIBITOR Valproic Acid in Fatal Hemorrhagic Shock[J].The Journal of Trauma: Injury, Infection, and Critical Care,2008,65(3):554-565），由此可见，同为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2M2P和VPA的抗休克作用存在显著差异，本领域技术人员无法预见任何一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂均可解决本申请的技术问题。2）本领域技术人员可知，HDACI的结构通常有短链脂肪酸类、羟肟酸、环四肽类、酰胺类等。不同的HDACIs对不同的HDAC的抑制活性存在显著差异，比如MS275抑制HDAC1的活性大于HDAC3，而对HDAC8几乎无抑制作用。虽然VPA和SAHA结构上存在差异，但其均对I/II类HDACs有抑制作用，而本申请的NK-HDAC-1属于人工合成修饰的化合物，具体合成路线可参看（郭伟康，HDAC抑制剂NK-HDAC-1临床前初步评价及硼酸类HDAC抑制剂的合成[D].2013），其与VPA,SAHA在结构上存在显著差异，本领域技术人员无法预期其是否与VPA、SAHA具有类似的抗休克作用。3）本申请说明书构建了烫伤大鼠模型，实验一的数据显示NK-HDAC-1治疗烧伤休克的效果显著，与VPA、SAHA作用类似。实验二结果显示烧伤休克早期应用NK-HDAC-1可有效对抗促炎症因子引起的血管通透性增高，减少血浆外渗量，维持有效循环血容量，提高生存率，具有显著的进步。综上，权利要求1-6具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求时提交了经修改的权利要求书（共1页6项），修改涉及将权利要求1中的“休克”具体限定为“烧烫伤休克”，删除原权利要求2-3。经审查，所述修改文本符合实施细则第61条第1款和专利法第33条的有关规定。故本复审决定针对的文本如下：申请日2015年06月03日提交的说明书第0001-0090段（即第1-11页），说明书附图图1-图6（共3页），说明书摘要和2018年05月31日提交的权利要求第1-6项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请而言，权利要求1请求保护S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺在制备抗烧烫伤休克药物中的用途。对比文件1公开了化合物12（NKHADC-1，即权利要求1中的化合物）是一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（参见标题、摘要）。权利要求1与对比文件1的区别在于具体限定了所述化合物的制药用途为抗烧烫伤休克，基于所述区别技术特征，确定本申请要解决的技术问题是提供已知化合物的新用途。对此，对比文件2公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在各种休克早期治疗中有显著效果，其抗休克和改善存活率的作用已在失血、创伤、烧伤及脓毒症等各种休克模型中得到证实。其机制可能有以下几方面：抑制心肌细胞、肝细胞和神经细胞等的凋亡；促进热休克蛋白70和超氧化物歧化酶SOD等保护性蛋白的表达；抑制组织促炎基因和促炎介质的表达；抑制血管内皮细胞活化和通透性增加而减少体液流失等（参见191页左栏第1段，2 HDACI抗休克的研究进展部分）。可见对比文件2给出了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗各种休克包括烧伤性休克的技术启示。在此基础上，本领域技术人员容易想到通过本领域常规试验去验证对比文件1公开的组蛋白去乙酰化酶抑制剂S-(E)-3-(1-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺是否具有相应的抗烧烫伤休克作用，其效果也是本领域技术人员可以预期的。因此，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-6的附加技术特征或进一步限定所述化合物可与药学上可接受载体组合，或限定载体的种类、剂型或给药途径，但上述限定均属于本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求2-6也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人的意见
对此，合议组认为：1）本申请创造性的评述是基于对比文件1和2的结合，对比文件1公开了本申请化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，对比文件2为复审请求人的一篇综述文章，介绍了组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACI的作用和分类，其包括了多种类型的、并非单一类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并重点研究了HDACI的抗休克作用包括抗休克作用的机制等。虽然该篇文献中的试验数据多基于化合物VPA和SAHA，但本领域技术人员已获得足够的启示获知组蛋白乙酰化酶抑制剂可能具有抗休克作用，在现有技术没有确凿反向教导的情况下，本领域技术人员通过已有的实验模型对已知的组蛋白乙酰化酶抑制剂进行试验验证是本领域的常规技能，其效果也是可以预期的。而请求人所述的不同组蛋白乙酰化酶抑制剂在抗休克作用上存在差异，例如2M2P效果不如VPA，属于公知的不同化合物间的治疗差异，本领域技术人员并不会因为现有技术中个别组蛋白乙酰化酶抑制剂的效果不好就放弃去尝试其他的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。2）对比文件2的研究基础是基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制，其中就涉及了多种类型结构的化合物，其结果并不是基于化合物结构得出的，而是基于这些化合物均属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的范畴。其重点关注的化合物VPA属于羧酸类，SAHA属于异羟肟酸类，两者结构差异也很大，由此可看出对比文件2的研究不是基于化合物VPA和SAHA本身的结构，而是基于对组蛋白乙酰化酶抑制剂可能具有的抗休克作用的研究。而且，同类抑制剂中具体化合物的治疗活性存在差异也是可预期的，并不会妨碍本领域技术人员为获取更多的治疗可能性从而进行更多的尝试。因此，即使本申请化合物属于人工修饰合成化合物，即使其和VPA/SAHA的结构存在显著差异，本领域技术人员面对对比文件2的教导，依然有动机去验证包括本申请化合物在内的其他组蛋白乙酰酶抑制剂。3）根据本申请说明书试验的记载，对于VPA（SV组）/SHSA（SS组）/NK-HDAC-1（SNK组）治疗烧伤性休克的指标，如对于血浆中CK-MB含量，伤后3小时各治疗组间无明显差异，伤后6小时，SV组显著高于SS组合SNK组；血浆中ALT含量，伤后3小时，SS组显著高于SV组和SNK组，伤后6小时，SS组显著高于SV组和SNK组，SNK组显著低于SV组；血浆中CR含量，伤后3小时，各组间无明显差异，伤后6小时，SV组和SNK组显著低于SS组，SV组显著低于SNK组；血浆中NSE含量，伤后3小时和6小时，各组无明显差异……由此可见，三种化合物对于烧烫伤休克的各种指标差异性各有强弱，本申请化合物NK-HDAC-1也仅在某些指标如伤后6小时肝脏、肾脏、小肠粘膜血流量中显示出较优的效果，因而综合来看，NK-HDAC-1（即权利要求1中的化合物）也并未显示出预料不到的优势。而且本申请记载的试验效果如减少心肌细胞凋亡，保护心脏功能，有效对抗促炎因子引起的血管通透性增高，较少血浆外渗量，维持有效循环血容量，提高生存率等在对比文件2中也被披露，如对比文件2公开了HDACI的抗休克作用机制可以是抑制心肌细胞、肝细胞和神经细胞的凋亡，抑制组织促炎基因和促炎介质的表达等，抑制血管内皮细胞活化和通透性增加，减少体液丢失，血容量丢失，减轻组织水肿等（第191-192页第2部分）,因此，并不能证明其具有显著的进步。综上，权利要求1-6的创造性不予成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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