发明创造名称：细胞组合物和用于治疗急性肺损伤的经血间充质干细胞药物及其用途
外观设计名称：
决定号：182401
决定日：2019-06-26
委内编号：1F226803
优先权日：
申请（专利）号：201610254792.4
申请日：2016-04-21
复审请求人：浙江生创精准医疗科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王莉
合议组组长：邢维玲
参审员：李娟娟
国际分类号：C12N5/0789,A61K35/14,A61P11/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610254792.4，名称为“细胞组合物和用于治疗急性肺损伤的经血间充质干细胞药物及其用途”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为浙江生创精准医疗科技有限公司，申请日为2016年04月21日，公开日为2016年08月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门以权利要求1-5不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由于2017年03月22日驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2016年04月21日提交的说明书摘要、说明书第1-9页、摘要附图、说明书附图第1页、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-5页；2017年01月24日提交的权利要求第1-5项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种细胞组合物，其特征在于，该细胞组合物含有活细胞A和活细胞B，所述活细胞A为经血间充质干细胞，所述活细胞B由经血间充质干细胞经诱导分化得到且具有肺表面活性蛋白B、肺表面活性蛋白C和肺表面活性蛋白D的表达；
其中，所述活细胞A与所述活细胞B的数目比为1：(0.2-0.4)；
其中，所述活细胞B是由包括如下步骤的培养方法得到的：将经血间充质干细胞接种至诱导分化培养基中培养3-20天，换液周期为48-96小时；
所述诱导分化培养基含有基础培养基和诱导成分；所述基础培养基包括RPMI 1640培养基和/或M199培养基；所述诱导成分包括2-3μg/mL的胰岛素、2-3μg/mL的转铁蛋白、0.5-2μg/mL的氢化可的松、1-2mM的谷氨酰胺和5-15ng/mL的TGF-β1。
2. 一种用于治疗急性肺损伤的经血间充质干细胞药物，其中，该经血间充质干细胞药物含有权利要求1所述的细胞组合物和药学上可接受的助剂。
3. 根据权利要求2所述的经血间充质干细胞药物，其中，所述药学上可接受的助剂为磷酸盐缓冲液。
4. 根据权利要求3所述的经血间充质干细胞药物，其中，所述经血间充质干细胞药物中的细胞浓度为105-107个/mL。
5. 权利要求1所述的细胞组合物在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的用途。”
驳回决定指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1（Alejandro Cerrada等，Human Decidua-Derived Mesenchymal Stem Cells Differentiate into Functional Alveolar Type II-Like Cells that Synthesize and Secrete Pulmonary Surfactant Complexes，PLOS One，第9卷第10期: e110195，公开日为2014年10月15日）公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1请求保护的是细胞组合物，其中含有经血间充质干细胞和由经血间充质干细胞诱导分化得到的具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞；而对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）、由DMSCs诱导分化得到的ATII-LCs均能用于治疗肺损伤；（2）权利要求1限定了两种细胞的数目比以及经血间充质干细胞的诱导分化培养条件、基础培养基和诱导成分。对于区别（1），根据本领域常识可知，经血主要由脱落的子宫内膜和血液组成，因此在对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）以及多种不同来源的间充质干细胞均能用于治疗急性肺损伤的基础上；本领域技术人员容易想到经血来源的间充质干细胞也具有相同的功能。基于对比文件1公开了由DMSCs诱导分化得到的表达肺表面活性蛋白的ATII-LCs能用于治疗肺损伤，本领域技术人员容易想到经血间充质干细胞经相同条件诱导分化后得到的细胞也具有相同的功能，并通过常规技术手段验证。为了取得更好的治疗效果，将两种相同功能的细胞组合使用也是本领域技术人员容易想到的。对于区别（2），两种细胞的数目比通过本领域常规技术手段能确定。基于对比文件1公开的诱导分化培养方法和诱导培养基，本领域技术人员通过常规技术能调整得到经血间充质干细胞的诱导分化培养方法。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征是根据对比文件1容易想到的和本领域常规技术手段就能确定的，也不具备创造性。
申请人浙江生创精准医疗科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年07月06日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：本申请的细胞组合物处理后的急性肺损伤模型小鼠的各项指标均显著好于对比例1和2，而对比文件1并没有公开将经血来源的两种细胞复配组合的技术方案。按照对比文件1的教导，本领域技术人员更可能想到的是将DMSCs与其衍生细胞进行治疗效果测试，而后选择其中一个效果较好的细胞用于进行肺损伤修复即可，没有必要将二者组合。而且，本领域技术人员从对比文件1的教导不能想到将经血来源的活细胞A和B进行组合并预测其在特定诱导方式和组合比例下的协同效果。本申请将活细胞A与比其治疗效果差的活细胞B进行组合使用，取得了显著的比活细胞A更加有益的治疗效果，这样的效果对本领域技术人员而言属于预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年08月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年09月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1请求保护的是细胞组合物，其中含有经血间充质干细胞和由经血间充质干细胞诱导分化得到的具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞并限定了两种细胞的数目比；而对比文件1公开了均可以作为治疗肺损伤的潜在治疗剂的人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）和由DMSCs诱导分化得到的具有肺表面活性蛋白A-D表达的ATII-LCs；（2）两者的诱导培养方法和限定的培养基略有不同。对于区别（1），本领域公知，经血中包括了脱落的蜕膜等组织，在对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）、由DMSCs诱导分化得到的ATII-LCs以及多种不同来源的间充质干细胞已被证明是临床治疗肺损伤有价值的治疗工具，DMSCs和由DMSCs诱导分化得到的ATII-LCs可以作为治疗肺损伤的潜在药物的情况下，本领域技术人员容易想到经血来源的间充质干细胞或由经血间充质干细胞诱导分化后得到的功能细胞也同样可以用于治疗肺损伤进而以经血为原料获得经血间充质干细胞及其诱导分化的具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞。而临床上，联合用药普遍存在，其能够提高药物的疗效，减少单一药物的用量，减少药物部分不良反应，延缓机体耐药性或病原微生物耐药性的产生，延长治疗疗程，提高药物治疗效果等，进一步指出，即使两种药物作用于同一部位和受体，且能表现出相同的内在活性，也可以联合使用，即相加作用（参见公知常识证据1：《临床药物治疗学》，全国高等医药院校药学类第四轮规划教材，李明亚主编，中国医药科技出版社，2015年8月第2版，第59-60页）。且对比文件1给出了DMSCs与其诱导得到ATII-LC在治疗肺损伤的功能细节上存在一些差异的教导，因而，出于提高治疗急性肺损伤效果、延缓机体耐药性等方面的考虑，将经血来源的间充质干细胞与由经血间充质干细胞诱导分化后得到的ATII-LCs细胞组合用于治疗肺损伤和/或急性肺损伤也是本领域技术人员容易想到和做到的，而两种细胞的数目比是本领域技术人员通过常规技术手段就能确定的。对于区别（2），在对比文件1公开了将人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）诱导分化成表达肺表面活性蛋白（A-D）的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）时的诱导分化培养方法，所述诱导培养基组成的基础上，本领域技术人员结合本领域常规使用的基础培养基和培养方法，通过常规技术调整得到经血间充质干细胞的诱导分化培养方法，如具体诱导分化培养条件、基础培养基和诱导成分等是显而易见的，且效果也是可预期的。因此权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征属于本领域的常规选择或常用技术手段，也不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求5也不具备创造性。
复审请求人于2018年10月22日提交了复审无效宣告程序意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：(1)首先，经血中不含有蜕膜，本领域技术人员不会想到以经血来替代蜕膜用于治疗肺损伤。其次，经血中的子宫内膜组织的生存条件相对于其它的干细胞来源更加恶劣。因此，对比文件1没有给出“经血来源的间充质干细胞或由经血间充质干细胞诱导分化后得到的功能细胞也同样可以用于治疗肺损伤”的技术启示，上述区别技术特征是非显而易见的。(2)对比文件1和本领域其它现有技术并没有教导TGF-β1的诱导对于“经血间充质干细胞分化为具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞”具有怎样的效果，干细胞的分化是复杂多变的过程，诱导细胞因子的不同会导致干细胞的分化结果千差万别，本申请诱导得到的“具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞”与对比文件1提到的ATII-LCs是不同的，因此本申请权利要求1中的诱导成分配方在对比文件1的基础上结合本领域常规选择和常规技术手段是无法得到的，其技术效果根据现有技术是无法预期的。(3)对比文件1中并没有记载“DMSCs”和“由DMSCs诱导分化得到的ATII-LC”之间组合使用。干细胞治疗并不同于传统的化学药物治疗，两种细胞之间是相互促进还是相互拮抗，不经过实验是无法实现知晓的。(4)将经血间充质干细胞诱导分化后再掺入经血间充质干细胞，以细胞组合物的形式使用，相比单独使用经血间充质干细胞和具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞，能够显著地提高经血间充质干细胞治疗急性肺损伤的疗效（如本申请测试实施例1的结果所示）。本申请取得了预料不到的技术效果。
合议组于2019年04月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1请求保护的是细胞组合物，含有的是经血间充质干细胞和由经血间充质干细胞诱导分化得到的具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞，并限定了两种细胞的数目比；而对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）、由DMSCs诱导分化得到具有肺表面活性蛋白A-D表达的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）均可以作为治疗肺损伤的潜在治疗剂；（2）两者的诱导分化培养基不同：本申请权利要求1中限定所述诱导分化培养基含有基础培养基和诱导成分；所述基础培养基包括RPMI 1640培养基和/或M199培养基；所述诱导成分包括谷氨酰胺和TGF-β1，并限定了诱导成分的比例；而对比文件1中所公开的诱导成分包括人表皮生长因子[hEGF]等成分。对于区别（1），研究人员已经以经血为来源分离获得MSCs，且已知MSCs不仅具有自我更新和多向分化潜能以及低免疫原性，还具有强大的自分泌、旁分泌和免疫调节功能，能分泌多种细胞因子；在细胞治疗领域，MSCs在组织的损伤修复中起重要作用，在临床研究中已经得到较好的效果（参见公知常识证据2：周琪主编，《干细胞实验指南》，中央广播电视大学出版社，2015年7月第1版，第98页最后1段--第100页），经血主要由脱落的子宫内膜碎片和血液组成，而蜕膜是指胚胎植入完成后的子宫内膜，是一种特殊的子宫内膜，因而在对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞及其诱导分化得到的ATII-LCs可以作为治疗肺损伤的潜在药物的情况下，本领域技术人员容易想到以经血为来源获得间充质干细胞，并进一步由经血间充质干细胞诱导分化后得到表达肺表面活性蛋白B-D的功能细胞。并基于对比文件1的公开也能够预期二者同样可以用于治疗肺损伤。而临床上，联合用药普遍存在，其能够提高药物的疗效，减少单一药物的用量，减少药物部分不良反应，延缓机体耐药性或病原微生物耐药性的产生，延长治疗疗程，提高药物治疗效果等，进一步指出，即使两种药物作用于同一部位和受体，且能表现出相同的内在活性，也可以联合使用，即相加作用（参见公知常识证据1，第59-60页）。对比文件1给出了DMSCs与其诱导得到ATII-LC在治疗肺损伤的功能细节上存在一些差异的教导，因而，出于提高治疗急性肺损伤效果、延缓机体耐药性等方面的考虑，将经血来源的间充质干细胞与由经血间充质干细胞诱导分化后得到的ATII-LCs细胞组合用于治疗肺损伤和/或急性肺损伤也是本领域技术人员容易想到和做到的，而两种细胞的数目比是本领域技术人员通过常规技术手段就能确定的。对于区别（2），RPMI 1640培养基与M199培养基均是常用的基础培养基；谷氨酰胺也是常用的培养基成分。本领域公知， TGF-β1和EGF均是生长因子，均可不同程度促进细胞增殖，在调节免疫应答、促进组织修复等方面发挥重要作用，且TGF和EGF无论在结构和功能上都具有密切联系（参见公知常识证据3：肖桂元主编，《生物技术临床应用手册》，1995年12月第1版，第91-92页），TGF-β主要促进间质来源细胞的增殖和功能（参见公知常识证据4：孙卫民等，《细胞因子研究方法学》，人民卫生出版社，1999年7月第1版，第742页）。因而本领域技术人员有动机使用RPMI 1640培养基和M199培养基作为基础培养基；并添加谷氨酰胺，使用TGF-β1代替EGF，即在对比文件1公开了将人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）诱导分化成表达肺表面活性蛋白（A-D）的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）时的诱导分化培养方法，所述诱导成分的基础上，通过常规技术调整得到本申请的经血间充质干细胞的诱导分化培养基中诱导成分的比例，且效果也是可预期的。权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征属于本领域的常规选择或常用技术手段，也不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求5也不具备创造性。
复审请求人于2019年06月14日提交了复审无效宣告程序意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页5项），相对于驳回决定所针对的文本，其修改在于：将权利要求1中的“所述活细胞A与所述活细胞B的数目比为1：（0.2-0.4）”修改为“所述活细胞A与所述活细胞B的数目比为1：0.3”。复审请求人认为：本申请权利要求1的技术方案中，将经血间充质干细胞诱导分化后再掺入经血间充质干细胞，以细胞组合物的形式使用，相比经血间充质干细胞和具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞的数目比为1:0.2和1:0.4的情况，能够显著地提高经血间充质干细胞治疗急性肺损伤的疗效（如本申请测试实施例1的结果所示，肺损伤模型小鼠通过尾静脉注射实施例2的细胞组合物后，相比注射实施例3和4的情况，各项指标明显较好，例如肺部干湿比由0.21升高至0.25）。这样的结果超出了人们预期的想象，不经过实验无法事先预料得到，即本申请取得了预料不到的技术效果，一方面证明本申请权利要求1的技术方案取得了显著的进步，另一方面也证明其是非显而易见的。在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-5也具备创造性。
复审请求人修改后的权利要求1如下：
“1. 一种细胞组合物，其特征在于，该细胞组合物含有活细胞A和活细胞B，所述活细胞A为经血间充质干细胞，所述活细胞B由经血间充质干细胞经诱导分化得到且具有肺表面活性蛋白B、肺表面活性蛋白C和肺表面活性蛋白D的表达；
其中，所述活细胞A与所述活细胞B的数目比为1：0.3；
其中，所述活细胞B是由包括如下步骤的培养方法得到的：将经血间充质干细胞接种至诱导分化培养基中培养3-20天，换液周期为48-96小时；
所述诱导分化培养基含有基础培养基和诱导成分；所述基础培养基包括RPMI 1640培养基和/或M199培养基；所述诱导成分包括2-3μg/mL的胰岛素、2-3μg/mL的转铁蛋白、0.5-2μg/mL的氢化可的松、1-2mM的谷氨酰胺和5-15ng/mL的TGF-β1。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年06月14日提交了权利要求书全文替换页（共1页5项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的文本为：申请日2016年04月21日提交的说明书摘要、说明书第1-9页（即第1-69段）、摘要附图、说明书附图第1页（即图1和图2）、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-5页；2019年06月14日提交的权利要求第1-5项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护“一种细胞组合物，其特征在于，该细胞组合物含有活细胞A和活细胞B，所述活细胞A为经血间充质干细胞，所述活细胞B由经血间充质干细胞经诱导分化得到且具有肺表面活性蛋白B、肺表面活性蛋白C和肺表面活性蛋白D的表达；
其中，所述活细胞A与所述活细胞B的数目比为1：0.3；
其中，所述活细胞B是由包括如下步骤的培养方法得到的：将经血间充质干细胞接种至诱导分化培养基中培养3-20天，换液周期为48-96小时；
所述诱导分化培养基含有基础培养基和诱导成分；所述基础培养基包括RPMI 1640培养基和/或M199培养基；所述诱导成分包括2-3μg/mL的胰岛素、2-3μg/mL的转铁蛋白、0.5-2μg/mL的氢化可的松、1-2mM的谷氨酰胺和5-15ng/mL的TGF-β1。”
对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）以及其诱导分化成为表达肺表面活性蛋白（A-D）的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）（对应于权利要求1的活细胞B），并具体公开了其诱导培养方法，并指出使用Small Airway Epithelial Cell Growth Medium Bullet Kit（Lonza）培养DMSCs 4-5天使其分化为ATII-LCs。所述诱导培养基的组成细节见链接，通过该链接可知，该培养基中的诱导成分为：牛垂体提取物[BPE]，氢化可的松，人表皮生长因子[hEGF]，肾上腺素，转铁蛋白，胰岛素，维甲酸，三碘甲腺原氨酸，庆大霉素/两性霉素B，以及无脂肪酸牛血清白蛋白。对比文件1还公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）以及临床上不同来源的间充质干细胞给予肺损伤的动物模型已被许多作者证明是有价值的治疗工具；……人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）或由DMSCs诱导分化得到的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）可以作为治疗肺损伤的潜在治疗剂（参见对比文件1的第2页左栏倒数第2段、第3页右栏最后1段-第5页右栏第1段、第7页右栏最后1段、第9页右栏第2段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1请求保护的是细胞组合物，含有的是经血间充质干细胞和由经血间充质干细胞诱导分化得到的具有肺表面活性蛋白B-D表达的细胞，并限定了两种细胞的数目比；而对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）、由DMSCs诱导分化得到具有肺表面活性蛋白A-D表达的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）均可以作为治疗肺损伤的潜在治疗剂；（2）两者的诱导分化培养基不同：本申请权利要求1中限定所述诱导分化培养基含有基础培养基和诱导成分；所述基础培养基包括RPMI 1640培养基和/或M199培养基；所述诱导成分包括谷氨酰胺和TGF-β1，并限定了诱导成分的比例；而对比文件1中所公开的诱导成分包括人表皮生长因子[hEGF]等成分。权利要求1实际解决的技术问题是：提供了一种用于治疗急性肺损伤的细胞组合物。
对于区别技术特征（1），研究人员已经以经血为来源分离获得MSCs，且已知MSCs不仅具有自我更新和多向分化潜能以及低免疫原性，还具有强大的自分泌、旁分泌和免疫调节功能，能分泌多种细胞因子；在细胞治疗领域，MSCs在组织的损伤修复中起重要作用，在临床研究中已经得到较好的效果（参见公知常识证据2，第98页最后1段--第100页），经血主要由脱落的子宫内膜碎片和血液组成，而蜕膜是指胚胎植入完成后的子宫内膜，是一种特殊的子宫内膜，因而在对比文件1公开了人蜕膜来源的间充质干细胞及其诱导分化得到的ATII-LCs可以作为治疗肺损伤的潜在药物的情况下，本领域技术人员容易想到以经血为来源获得间充质干细胞，并进一步由经血间充质干细胞诱导分化后得到表达肺表面活性蛋白B-D的功能细胞。并基于对比文件1的公开也能够预期二者同样可以用于治疗肺损伤。而临床上，联合用药普遍存在，其能够提高药物的疗效，减少单一药物的用量，减少药物部分不良反应，延缓机体耐药性或病原微生物耐药性的产生，延长治疗疗程，提高药物治疗效果等，进一步指出，即使两种药物作用于同一部位和受体，且能表现出相同的内在活性，也可以联合使用，即相加作用（参见公知常识证据1，第59-60页）。对比文件1给出了DMSCs与其诱导得到ATII-LC在治疗肺损伤的功能细节上存在一些差异的教导（参见对比文件1的第5页右栏第3段-第7页左栏第2段，第8页右栏第1-2段、图7A），因而，出于提高治疗急性肺损伤效果、延缓机体耐药性等方面的考虑，将经血来源的间充质干细胞与由经血间充质干细胞诱导分化后得到的ATII-LCs细胞组合用于治疗肺损伤和/或急性肺损伤也是本领域技术人员容易想到和做到的，而两种细胞的数目比是本领域技术人员通过常规技术手段和有限的试验就能确定的。
对于区别技术特征（2），RPMI 1640培养基与M199培养基均是常用的基础培养基；谷氨酰胺也是常用的培养基成分。本领域公知， TGF-β1和EGF均是生长因子，均可不同程度促进细胞增殖，在调节免疫应答、促进组织修复等方面发挥重要作用，且TGF和EGF无论在结构和功能上都具有密切联系（参见公知常识证据3，第91-92页），TGF-β主要促进间质来源细胞的增殖和功能（参见公知常识证据4，第742页）。因而本领域技术人员有动机使用RPMI 1640培养基和M199培养基作为基础培养基；并添加谷氨酰胺，使用TGF-β1代替EGF，即在对比文件1公开了将人蜕膜来源的间充质干细胞（DMSCs）诱导分化成表达肺表面活性蛋白（A-D）的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）时的诱导分化培养方法，所述诱导成分的基础上，通过常规技术调整得到本申请的经血间充质干细胞的诱导分化培养基中诱导成分的比例，且效果也是可预期的。可见，在对比文件1的基础上结合本领域常规选择和常规技术手段就可以得到权利要求1请求保护的细胞组合物，而且其所能达到的技术效果也是根据现有技术能够预期的，所以权利要求1请求保护的技术方案不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-4请求保护用于治疗急性肺损伤的经血间充质干细胞药物；权利要求5请求保护权利要求1所述的细胞组合物在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的用途。在对比文件1的基础上结合本领域普通技术知识和常规技术手段就可以得到本申请的细胞组合物的情况下（参见对权利要求1的评述），而肺损伤是一连续的病理生理过程，急性肺损伤只是通过一系列评分准确反映肺损伤的程度，因而在对比文件1公开了DMSCs和由DMSCs诱导分化得到的功能性II型肺上皮细胞（ATII-LCs）可以作为治疗肺损伤的潜在治疗剂的基础上，将所述细胞组合物用于治疗急性肺损伤也是容易想到和做到的。此外，将具有治疗活性的细胞组合物和药学上可接受的助剂如磷酸盐缓冲液组合形成药物属于本领域普通技术知识，药物中的细胞浓度通过本领域常规技术手段就能确定。因此，在对比文件1的基础上结合本领域常规选择和常规技术手段获得权利要求2-5的技术方案也是显而易见的，权利要求2-5请求保护的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
关于复审请求人的意见陈述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：如前所述，基于对比文件1公开的技术信息结合本领域公知，本领域技术人员容易想到将经血来源的间充质干细胞和由经血间充质干细胞诱导分化后得到的功能细胞联合使用，进而产生更好的治疗效果。且从技术效果来看，基于本领域公知，如公知常识证据1，与对比文件1公开的内容，本领域技术人员能够预期将活细胞A和活细胞B联合使用达到的治疗效果会优于单一一种细胞，而两种细胞的数目比是本领域技术人员通过常规技术手段和有限的试验就能确定的。虽然肺损伤模型小鼠通过尾静脉注射实施例2的细胞组合物后，相比注射实施例3和4的情况，各项指标明显较好，但其数据之间并不具备较大差异，如肺部干湿比均接近未建模的对照组的正常小鼠0.21。而从有限的试验中挑选出各项指标明显较好的配比也是本领域技术人员常规选择。可见，本申请说明书的实验效果数据不足以达到证明本申请的组合取得了预料不到的效果。因此，本申请的技术方案不具备创造性。综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年03月22日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
