发明创造名称：稳定的不含防腐剂的瞳孔散大剂和用于注射的抗炎溶液
外观设计名称：
决定号：182149
决定日：2019-06-26
委内编号：1F252829
优先权日：
申请（专利）号：201380055290.3
申请日：2013-10-23
复审请求人：奥默罗斯公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田小藕
合议组组长：田丽丽
参审员：魏永燕
国际分类号：A61K31/40，A61K31/13
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果权利要求请求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其实际解决的技术问题的启示，而这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，且这种改进未带来预料不到的技术效果，则权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380055290.3，名称为“稳定的不含防腐剂的瞳孔散大剂和用于注射的抗炎溶液”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为奥默罗斯公司，申请日为2013年10月23日，最早优先权日为2012年10月24日，公开日为2015年08月05日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月13日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年04月22日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-25页、说明书附图第1-28页、说明书摘要，2017年10月11日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 液体药物制剂，其包括在水载体中的苯肾上腺素、酮咯酸和缓冲系统，其中所述制剂是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，包装于用于注射的一次性容器中，且进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度下时稳定至少6个月。
2. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述缓冲系统选自磷酸钠缓冲系统和柠檬酸钠缓冲系统。
3. 权利要求2的所述药物制剂，其中所述缓冲系统包括16mM至24mM柠檬酸钠缓冲系统。
4. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述药物制剂具有5.8至6.8的pH。
5. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述制剂当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少24个月的时期。
6. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述制剂包括46至76mM苯肾上腺素和8.5至14mM酮咯酸。
7. 权利要求6的所述药物制剂，其中所述制剂包括60.75mM苯肾上腺素和11.25mM酮咯酸。
8. 权利要求1的所述药物制剂，其进一步包括所述制剂注射进入的眼内冲洗载体，其中在注射后所述苯肾上腺素以30至720μM的浓度存在，并且所述酮咯酸以44至134μM的浓度存在。
9. 权利要求1的所述药物制剂，其进一步包括所述制剂注射进入的眼内冲洗载体，其中在注射后所述苯肾上腺素以240至720μM的浓度存在，并且所述酮咯酸以10至270μM的浓度存在。
10. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述苯肾上腺素和酮咯酸以苯肾上腺素比酮咯酸1:1至13:1的摩尔比例被包含。
11. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述苯肾上腺素和酮咯酸以苯肾上腺素比酮咯酸3:1至10:1的摩尔比例被包含。
12. 用于注射的液体药物剂量形式，其包括包装在用于注射的一次性容器中的苯肾上腺素、酮咯酸、缓冲系统和水载体，所述水载体是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，其进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，其中所述剂量形式是不含防腐剂和不含抗氧化剂的。”
驳回决定认为：1、权利要求1中限定的“并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度下时稳定至少6个月”是制剂本身具有的效果，对于制剂本身的组成不具备限定作用。对比文件3（“Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of OMS302 in Subjects Undergoing Intraocular Lens Replacement With Phacoemulsification”，https://clinicaltrials.gov/archive/NCT01579565/2012_05_01，公开日为2012年05月01日）公开了OMS302成品药以无菌、无色透明液体和无颗粒状杂质的形式提供。每瓶含有定量的4.5mL溶液，为在20mM的柠檬酸钠缓冲液（pH 6.3 /-0.5）中配制的60.75mM的苯肾上腺素HCl和11.25mM的酮咯酸氨丁三醇。向病人给药时，4.4mL的成品药通过注射器式过滤器加入至市售的500mL瓶装BSS溶液中，得到4.0mL成品药在500mL瓶装BSS液的溶液（参见“Intervention”部分）。且隐含公开了水载体和（包装于注射用的）一次性瓶。对比文件3公开的制剂与本申请说明书中记载的本发明的示例性制剂具有相同组分、浓度、pH值（参见说明书第56段、第58段表2）。由此可见，对比文件3已经明确公开了一种液体药物制剂，包含水载体中的苯肾上腺素、酮咯酸氨丁三醇（权利要求1中“酮咯酸”的下位概念）和柠檬酸钠缓冲液（权利要求1中“缓冲系统”的下位概念），且所述制剂不含有防腐剂和不含有抗氧化剂。权利要求1与对比文件3相比，区别在于：权利要求1限定了“进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气”。然而，本领域技术人员为了延长制剂保存时间，防止制剂的氧化变性、污染和/或降解，在生产提供所述规格的液体制剂时，容易想到在密封小瓶前将小瓶液面上的空气使用惰性气体例如氮气来替换，这属于本领域技术人员的常规技术手段，其效果是可以预期的。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、从属权利要求2-11的附加技术特征或被对比文件3公开或为本领域的常规选择，因此从属权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、基于与权利要求1相同的理由，权利要求12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人奥默罗斯公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页14项）以及说明书修改替换页（第4页）。相对于驳回决定所针对的权利要求书和说明书，其修改在于：将权利要求1中“并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度下时稳定至少6个月”中的“下”删除，将权利要求12中的“剂量形式”修改为“剂型”，并将权利要求12编号调整为13，增加新的从属权利要求12和14，分别进一步限定了权利要求1的所述制剂是不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶的溶液，权利要求13的所述剂型不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶。同时将说明书第[0022]段的“剂量形式”修改为“剂型”。
复审请求时新修改的权利要求1、12-14如下：
“1. 液体药物制剂，其包括在水载体中的苯肾上腺素、酮咯酸和缓冲系统，其中所述制剂是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，包装于用于注射的一次性容器中，且进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月。
12. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述制剂是不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶的溶液。
13. 用于注射的液体药物剂型，其包括包装在用于注射的一次性容器中的苯肾上腺素、酮咯酸、缓冲系统和水载体，所述水载体是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，其进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，其中所述剂型是不含防腐剂和不含抗氧化剂的。
14. 权利要求13的所述剂型，其中所述剂型不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶。”
复审请求人认为：（1）对比文件3没有公开苯肾上腺素和酮咯酸的制剂是不含防腐剂、抗氧化剂、增溶剂且没有可见的沉淀和结晶，也没有公开该制剂被包装在包括惰性气体覆盖层的一次性容器中。现有技术中没有任何内容提及同时含有酮咯酸和苯肾上腺素的制剂在没有抗氧化剂和/或防腐剂的情况下是稳定的。因此，对于本领域技术人员来说，认为对比文件3中公开的同时含有酮咯酸和苯肾上腺素的眼科制剂必定不含有防腐剂和/或抗氧化剂是不合常理的。本领域技术人员不可能从对比文件3得到任何教导或暗示去想到本申请的技术方案。（2）本申请将苯肾上腺素和酮咯酸混合在溶液中，没有抗氧化剂和防腐剂，而至少在六个月内保持稳定，这是完全不可预期的。具体而言，本领域技术人员会预期苯肾上腺素盐酸盐和酮咯酸氨丁三醇一旦在溶液中混合，会甚至更快地发生氧化降解，例如，苯肾上腺素已被发现与阿司匹林在一起时不稳定（参见Troup, A.等，Degradation of Phenylephrine Hydrochloride in Tablet Formulations Containing Aspirin,53(4) J.Pharm.Sci.(1964)，下称参考文献1）。包括苯肾上腺素、托吡卡胺和非甾体抗炎药双氯芬酸的复合产品也显示为不稳定，尽管使用了防腐剂，仅在一个月内已失去2.3%的苯肾上腺素（参见Hirowatari,T.等，Evaluation of a New Preoperative Ophthalmic Solution, 40(1) Can. J. Ophthalmol(2005)，下称参考文献2）。现有技术还教导苯肾上腺素盐酸盐预期与酮咯酸氨丁三醇不相容（即会形成沉淀），导致该制剂是药学上不可接受的。现有技术教导苯肾上腺素盐酸盐和酮咯酸氨丁三醇——作为芳香、有机、带相反电荷的药物盐——是可能进行酸-碱反应并沉淀的最可能的化合物（参见例如，Newton,D., Physicochemical Determinants of Incompatibility and Instability of Drugs for Injection and Infusion, Handbook on Injectable Drugs(第三版)（1983）；Newton,D.,Drug Incompatibility Chemistry,66 Am. J. Health-Syst.Pharm. (2009)；Knapp, A.等，Incompatibility of Ketorolac Tromethamine with Selected Postoperative Drugs, 49 Am. J. Hosp. Pharm.(1992)，下称参考文献3-5）。所述可预期的不相容性会阻碍本领域技术人员将所述药物一起配制到用于长期贮存的溶液中，因为沉淀会导致制剂不安全且对于眼内使用是不可接受的。“眼科溶液定义为不含不溶解的成分且基本没有外来颗粒”（Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(第21版)，850-870页（2006），下称参考文献6）。可见本申请在不仅不含抗氧化剂或防腐剂还不含增溶剂的溶液中两种活性药物成分的物理相容是不可预期的。本申请实施例1的数据证明了包含防腐剂焦亚硫酸钠在升高的温度下显著地增加了活性药物成分的降解，尤其是酮咯酸的降解，抗氧化剂EDTA似乎对于任何一个活性药物成分的稳定性都不具有显著的效果，这是不可预期的。另外，由本申请实施例2以及附图13和附图14可以看出，使用氮气覆盖层取得了不可预期的效果。综上，本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）权利要求12进一步限定“所述制剂是不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶的溶液”，而实施例1中仅仅记载了基于两种具体的活性药物成分“酮咯酸氨丁三醇”和“苯肾上腺素HCl”的组合的不同制剂，并记载了这两种具体活性药物成分的制剂“7.在6个月，在 40℃和 60℃的样品显示出亮黄色但是没有可见的沉淀或结晶。”（参见说明书第76段）。并未直接记载由“酮咯酸”和“苯肾上腺素”这一上位概括的液体药物制剂具有“没有可见的沉淀或结晶。”的特征，其也不能由原申请文件记载的内容直接地、毫无疑义地确定，因此权利要求12修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。同理，权利要求14也不符合专利法第33条的规定。（2）对于复审请求人关于创造性的意见陈述，基于驳回决定中所述理由，认为权利要求不具有创造性。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、从属权利要求12进一步限定了所述制剂是不含增溶剂和不含可见的沉淀和结晶的溶液，然而实施例1仅仅记载了基于两种具体的活性药物成分“苯肾上腺素HCl”和“酮咯酸氨丁三醇”的组合的不同制剂，对贮存6个月后的稳定性进行评价，获得了以下结论：在6个月，在40℃和60℃的样品显示出亮黄色但是没有可见的沉淀或结晶（参见说明书实施例1、第[0076]段）。同时说明书第[0039]-[0040]段记载了“酮咯酸”意为盐形式的酮咯酸，诸如酮咯酸氨丁三醇[（ /-）-5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸：2-氨基-2（羟甲基）-1，3-丙二醇（1：1）]。“苯肾上腺素”意为盐形式的苯肾上腺素，诸如苯肾上腺素 HCL[（-）-间羟基-a-[（甲基氨基）甲基]苯甲醇盐酸盐]。说明书第[0046]-[0047]段也记载了在本发明优选的制剂中的“酮咯酸”作为酮咯酸氨丁三醇盐[（ /-）-5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸：2-氨基-2（羟甲基）-1，3-丙二醇（1：1）]被包括。“苯肾上腺素”意为盐形式的苯肾上腺素，诸如苯肾上腺素 HCL[（-）-间羟基-a-[（甲基氨基）甲基]苯甲醇盐酸盐]。由以上内容可知，“酮咯酸氨丁三醇”、“苯肾上腺素HCl”分别是“酮咯酸”、“苯肾上腺素”的下位概念。由于所述“酮咯酸”、“苯肾上腺素”明显还包括原申请文件中未提及的其他形式的酮咯酸、苯肾上腺素，因此，本领域技术人员根据原申请文件中记载的内容不能直接地、毫无疑义地确定由“苯肾上腺素”和“酮咯酸”这一上位概括的液体药物制剂是不含可见的沉淀和结晶的溶液。由此可见，修改后的权利要求12的技术方案既未明确记载在原说明书和权利要求书中，也不能由原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定。因此，上述修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。同理，从属权利要求14也不符合专利法第33条的规定。2、权利要求1与对比文件3相比，区别在于：权利要求1中限定了进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气。 然而制剂的稳定性是保证药物有效性和安全性的基础，空气中的氧气是引起药物制剂氧化的主要因素，必须采取措施除氧，以保证制剂的稳定，目前生产中常用通入惰性气体等方法（参见《药物制剂技术》，缪立德主编，中国医药科技出版社，第1版，2011年05月，第6页第8-10段、第7页第5段，下称公知常识性证据1）。因此，本领域技术人员为了防止制剂的氧化等，以保证药品疗效与安全，容易想到在密封小瓶前将小瓶液面上的空气使用惰性气体来替换，也即，容器中进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气仅为本领域的一般选择，而由其所带来的稳定的效果也是可以预期的。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、从属权利要求2-11的附加技术特征或被对比文件3公开或为本领域的常规选择，因此从属权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4、基于与权利要求1相同的理由，权利要求13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年03月12 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页14项）。相对于复审通知书所针对的权利要求书，其修改在于：将权利要求12和14中的“和不含可见的沉淀和结晶”删除。新修改的权利要求12、14如下：
“ 12. 权利要求1的所述药物制剂，其中所述制剂是不含增溶剂的溶液。
14. 权利要求13的所述剂型，其中所述剂型不含增溶剂。”
同时提交了如下附件：
附件1：Hirowatari,T.等，Evaluation of a new preoperative ophthalmic solution, 40(1)，Can. J. Ophthalmol(2005)，英文复印件共5页；
附件2：用于眼内使用的肾上腺素（Adrenalin）在网站上公开的标签（2012），英文复印件共10页；
附件3：安贺拉（Acular）在网站上公开的2002年02月08日所修改的标签，英文复印件共11页；
附件4：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，（第21版），850-870页（2006），英文复印件共23页；
附件5：安贺拉（Acular）在网站上公开的2001年07月16日的标签，英文复印件共6页；
附件6：Knapp, A.等，Incompatibility of ketorolac tromethamine with selected postoperative drugs, 49，Am. J. Hosp. Pharm.(1992)，英文复印件共5页；
附件7：Newton,D.,Drug incompatibility chemistry,66,Am. J. Health-Syst.Pharm.(2009), 英文复印件共11页；
附件8：Newton,D., Physicochemical Determinants of Incompatibility and Instability of Drugs for Injection and Infusion, Handbook on Injectable Drugs（第三版）（1983）, 英文复印件共14页；
附件9：Troup,A.等，Degradation of Phenylephrine Hydrochloride in Tablet Formulations Containing Aspirin,53(4),J.Pharm.Sci.(1964)，英文复印件共5页；
附件10：CYCLOMYDRIL?在网站上公开的标签，英文复印件共8页。
复审请求人认为：（1）对比文件3中没有公开或甚至暗示苯肾上腺素和酮咯酸的制剂是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，以及所述制剂是包装在包括惰性气体覆盖层的一次性容器中，所述制剂当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月。对比文件3中没有任何内容表明或暗示其中所提供的关于该制剂的信息描述了在该制剂中存在的所有组分，且考虑到临床试验的实验性质，这么做也是不必要的。其使用的描述组成中有什么（“含有”）的语言是开放式的，因而在制剂中有存在其它成分的可能。此外，由于对比文件3中的制剂是用于临床试验而不是商用制剂，该制剂不需要如对商用制剂要求的那样要在一段时间内保持稳定。（2）本申请的制剂相比于其中常规使用了用于苯肾上腺素和酮咯酸的制剂的防腐剂和抗氧化剂的类似制剂，具有令人惊讶和不可预期的稳定性。复审请求人声称在本发明的时期，含有苯肾上腺素或酮咯酸的眼内制剂应当包括抗氧化剂或防腐剂以确保稳定性。例如参见下列在互联网上获得的处方信息：附件3、附件5、附件2、附件10。基于苯肾上腺素盐酸盐和酮咯酸氨丁三醇的化学性质，本领域技术人员会预期这两个化合物一旦在溶液中混合，会甚至更快地发生氧化降解，例如，苯肾上腺素已被发现与阿司匹林在一起时不稳定（参见附件9）。包括苯肾上腺素、托吡卡胺和非甾体抗炎药双氯芬酸的复合产品也显示为不稳定，尽管使用了防腐剂，仅在一个月内已失去2.3%的苯肾上腺素（参见附件1）。现有技术还教导苯肾上腺素盐酸盐预期与酮咯酸氨丁三醇不相容（即会形成沉淀），导致该制剂是药学上不可接受的。现有技术教导苯肾上腺素盐酸盐和酮咯酸氨丁三醇——作为芳香、有机、带相反电荷的药物盐——是可能进行酸-碱反应并沉淀的最可能的化合物（参见附件8、附件7、附件6）。所述可预期的不相容性会阻碍本领域技术人员将所述药物一起配制到用于长期贮存的溶液中，因为沉淀会导致制剂不安全且对于眼内使用是不可接受的。“眼科溶液定义为不含不溶解的成分且基本没有外来颗粒”（附件4）。且本申请实施例1的数据证明了包含防腐剂焦亚硫酸钠在升高的温度下显著地增加了活性药物成分的降解，尤其是酮咯酸的降解，抗氧化剂EDTA似乎对于任何一个活性药物成分的稳定性都不具有显著的效果，这是不可预期的。另外，由本申请实施例2以及附图13和附图14可以看出，使用氮气覆盖层取得了不可预期的效果。综上，权利要求1-11和13相对于对比文件3具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2018年05月28日提交了说明书的修改替换页（第4页），于2019年03月12日提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页14项），相对于驳回决定所针对的权利要求书和说明书，其修改在于：将权利要求1中“并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度下时稳定至少6个月”中的“下”删除，将权利要求12中的“剂量形式”修改为“剂型”，并将权利要求12编号调整为13增加新的从属权利要求12和14，分别进一步限定了权利要求1的所述制剂是不含增溶剂的溶液，权利要求13的所述剂型不含增溶剂。同时将说明书第[0022]段的“剂量形式”修改为“剂型”。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：复审请求人于2019年03月12日提交的权利要求第1-14项，2018年05月28日提交的国际申请文件中文译文的说明书第4页，2015年04月22日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-3、5-25页、说明书附图第1-28页、说明书摘要。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其实际解决的技术问题的启示，而这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，且这种改进未带来预料不到的技术效果，则权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护液体药物制剂，其包括在水载体中的苯肾上腺素、酮咯酸和缓冲系统，其中所述制剂是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，包装于用于注射的一次性容器中，且进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，并且当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月。
对比文件3公开了OMS302成品药以无菌、无色透明液体和无颗粒状杂质的形式提供。每瓶含有定量的4.5mL溶液，为在20mM的柠檬酸钠缓冲液（pH 6.3 /-0.5）中配制的60.75mM的苯肾上腺素HCl和11.25mM的酮咯酸氨丁三醇。向病人给药时，4.4mL的成品药通过注射器式过滤器加入至市售的500mL瓶装BSS溶液中，得到4.0mL成品药在500mL瓶装BSS液的溶液（参见“Intervention”部分）。由对比文件3公开的上述内容可以看出，其隐含公开了水载体和包装于用于注射的一次性瓶中。由此可见，对比文件3公开了一种液体药物制剂，其包括在水载体中的苯肾上腺素HCl（为权利要求1苯肾上腺素的下位概念）、酮咯酸氨丁三醇（为权利要求1酮咯酸的下位概念）和柠檬酸钠缓冲液（为权利要求1缓冲系统的下位概念），且所述制剂是不含防腐剂和不含抗氧化剂的。其与本申请说明书中记载的本申请示例性制剂具有相同的组分、浓度、pH值（参见说明书第[0056]段、第[0058]段表2）。虽然权利要求1请求保护的技术方案中还限定了当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月，但该限定属于制剂本身具有的效果，没有隐含产品具有特定的结构和／或组成，本领域技术人员无法仅凭该限定将权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的产品相区分。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的技术方案相比，区别技术特征在于：权利要求1中限定了进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，确定权利要求1所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是：提供一种与现有技术具有类似效果的替代产品。
对于上述区别技术特征，对本领域技术人员而言，制剂的稳定性是保证药物有效性和安全性的基础，空气中的氧气是引起药物制剂氧化的主要因素，必须采取措施除氧，以保证制剂的稳定，目前生产中常用通入惰性气体等方法（参见公知常识性证据1）。因此，本领域技术人员为了防止制剂的氧化等，以保证药品疗效与安全，容易想到在密封小瓶前将小瓶液面上的空气使用惰性气体来替换，也即，容器中进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气仅为本领域的一般选择，而由其所带来的稳定的效果也是可以预期的。
由此可知，在对比文件3的基础上结合公知常识，得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-7进一步限定了药物制剂中的缓冲系统、具有的pH、贮存效果、苯肾上腺素和酮咯酸的浓度，从属权利要求8-9进一步限定了还包括所述制剂注射进入的眼内冲洗载体，以及在注射后苯肾上腺素和酮咯酸存在的浓度，从属权利要求10-11进一步限定了苯肾上腺素和酮咯酸被包含的摩尔比。如前所述，对比文件3已经公开了每瓶含有定量的4.5mL溶液，为在20mM（落在权利要求3限定的技术特征的数值范围内）的柠檬酸钠缓冲液（pH 6.3 /-0.5）中配制的60.75mM（落在权利要求6限定的技术特征的数值范围内）的苯肾上腺素HCl和11.25mM（落在权利要求6限定的技术特征的数值范围内）的酮咯酸氨丁三醇。向病人给药时，4.4mL的成品药通过注射器式过滤器加入至市售的500mL瓶装BSS溶液（相当于眼内冲洗载体）中，得到4.0mL成品药在500mL瓶装BSS液的溶液。经换算可知，在注射后苯肾上腺素HCl及酮咯酸氨丁三醇的浓度均落入了权利要求8-9限定的技术特征的数值范围内，且苯肾上腺素HCl及酮咯酸氨丁三醇二者摩尔比为5.4:1也落入了权利要求10-11限定的技术特征的数值范围内。另外，磷酸钠缓冲系统和柠檬酸钠缓冲系统均是本领域常用的缓冲系统，在对比文件3公开柠檬酸钠缓冲液的基础上，本领域技术人员根据实际制备效果，容易想到选用磷酸钠缓冲系统替代柠檬酸钠缓冲系统。至于权利要求5中限定的制剂当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少24个月的时期，属于制剂本身具有的效果，没有隐含产品具有特定的结构和／或组成，本领域技术人员无法仅凭该限定将权利要求5请求保护的技术方案与对比文件3公开的产品相区分。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13请求保护用于注射的液体药物剂型，其包括包装在用于注射的一次性容器中的苯肾上腺素、酮咯酸、缓冲系统和水载体，所述水载体是不含防腐剂和不含抗氧化剂的，其进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气，其中所述剂型是不含防腐剂和不含抗氧化剂的。对比文件3公开的内容参见上述针对权利要求1的评述，此外，由对比文件3公开的内容可以看出，其隐含公开了水载体和包装在用于注射的一次性瓶中。由此可见，对比文件3公开了一种用于注射的液体药物剂型，其包括包装在用于注射的一次性容器中的 苯肾上腺素HCl（为权利要求13苯肾上腺素的下位概念）、酮咯酸氨丁三醇（为权利要求13酮咯酸的下位概念）和柠檬酸钠缓冲液（为权利要求13缓冲系统的下位概念）和水载体，所述水载体及剂型是不含防腐剂和不含抗氧化剂的。权利要求13请求保护的技术方案与对比文件3公开的技术方案相比，区别技术特征在于：权利要求13中限定了进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，确定权利要求13所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是：提供一种与现有技术具有类似效果的替代产品。对于上述区别技术特征，可参见对权利要求1的评述。
由此可知，在对比文件3的基础上结合公知常识，得出权利要求13所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求13所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：（1）尽管复审请求人主张对比文件3中公开的含有苯肾上腺素和酮咯酸的制剂中有存在其它成分的可能，没有公开或甚至暗示不含防腐剂和不含抗氧化剂，但是并没有提供证据证明其必然含有防腐剂和抗氧化剂，因而该意见陈述内容属于断言性的结论。对本领域技术人员而言，作为临床应用的处方所记载的内容本身应当是严谨地、完整地记载所述处方的详细信息，在公开某一处方信息时，也并没有义务和/或必要明确地排除所述组方中本身并不含有的所有物质，因此未记载的物质一般应当认定为不含有这些物质。由于对比文件3公开的制剂处方信息中并不包括抗氧化剂、防腐剂、增溶剂，且与本申请说明书中记载的本申请示例性制剂具有相同的组分、浓度、pH值（参见说明书第[0056]段、第[0058]段表2）。同时本领域已知，眼内注射液中不应含防腐剂、抗氧化剂等有害眼内各组织的化学物质，因此本领域技术人员显然不可能直接认定对比文件3公开的制剂必然含有防腐剂和抗氧化剂。另外，虽然对比文件3中没有公开或暗示所述制剂是包装在包括惰性气体覆盖层的一次性容器中，以及所述制剂当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月，但是所限定的当贮存在5 /-3℃至25 /-2℃的温度时稳定至少6个月属于制剂本身具有的效果，没有隐含产品具有特定的结构和／或组成，本领域技术人员无法仅凭该限定将权利要求请求保护的技术方案与对比文件3公开的产品相区分。且制剂的稳定性是保证药物有效性和安全性的基础，采用通入惰性气体等方法以避免制剂氧化影响稳定性是本领域的一般选择（参见公知常识性证据1）。因此，本领域技术人员为了防止制剂的氧化等，以保证药品疗效与安全，容易想到在密封小瓶前将小瓶液面上的空气使用惰性气体来替换。也即，容器中进一步包括惰性气体覆盖层以替换来自容器的空气仅为本领域的一般选择。因此基于对比文件3公开的技术内容能够显而易见地得到本申请的技术方案。（2）对于复审请求人认为的本申请的制剂具有不可预期的稳定性，首先，所列举的附件2-3、5、10仅能够表明现有技术中某些含有苯肾上腺素或酮咯酸的眼内制剂中使用了防腐剂、抗氧化剂，但是上述制剂并不同于对比文件3中的制剂，因此无法根据现有技术报道的其他组方信息来判定对比文件3的制剂必然含有防腐剂、抗氧化剂以确保稳定性。对比文件3已经公开了所述制剂以无菌、无色透明液体和无颗粒状外来杂质的形式提供，以及应用于临床，由对比文件3公开的制剂的形态以及其已经应用于临床足以说明该制剂是稳定的，即苯肾上腺素HCl和酮咯酸氨丁三醇混合后没有形成沉淀，隐含了二者具有物理相容性，以及制剂本身的稳定性。其次，复审请求人所例举的附件9以及附件1并非涉及的是苯肾上腺素HCl和酮咯酸氨丁三醇混合，附件6-8中也没有如复审请求人所认为的苯肾上腺素HCl和酮咯酸氨丁三醇混合不相容的明确记载，因此附件6-8不能证明苯肾上腺素HCl和酮咯酸氨丁三醇混合的不相容性。事实上，复审请求人仅仅是从预期的角度，强调二者混合后不相容，但是和本申请具有相同组分、浓度、pH值的对比文件3中的制剂已经表明两种活性药物成分具有物理相容性，也符合如附件4对眼科溶液的定义，且现有技术也没有明显的证据表明苯肾上腺素HCl和酮咯酸氨丁三醇混合不相容，因此并不存在将二者在液体溶液中混合并长期贮存的障碍。尽管本申请实施例1比较了在有和没有防腐剂和抗氧化剂的情况下，活性药物成分苯肾上腺素和酮咯酸制剂的稳定性，证明了包含防腐剂焦亚硫酸钠在升高温度下显著地增加了活性药物成分的降解，而抗氧化剂EDTA对于稳定性都不具有显著的效果。但是如前所述，对比文件3公开的处方信息中并不包含抗氧化剂和/或防腐剂，由于产品的成分组成决定了其性能，实施例1仅仅表明了制剂的稳定性是由于该制剂的不含抗氧化剂和/或防腐剂组分所带来的，那么该结果也证实了对比文件3的制剂同样是稳定的。也即本申请实施例1中这样的稳定性效果验证，并不能证明本申请相对于其最接近的现有技术取得了预料不到的技术效果。对于本申请实施例2氮气覆盖在稳定性上的效果实验，虽然附图13和附图14的结果表明，相比于存在含有氧气的空气，氮气覆盖的使用显著地减少了两种活性药物成分的降解，但是在密封小瓶前将小瓶液面上的空气以惰性气体例如氮气来替换是容易想到的，而且由于氧气是引起药物制剂氧化的主要因素，必须采取措施除氧，以保证制剂的稳定，因此，本领域技术人员也能够预期相比含有氧气的空气，使用氮气覆盖后其所带来的减少活性成分氧化降解从而保持稳定的效果。由此可见，本申请说明书中记载的实验数据也不能证明本申请请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果。
综上，复审请求人认为权利要求1-11、13具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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