发明创造名称：TEC家族激酶抑制剂辅助疗法
外观设计名称：
决定号：199243
决定日：2019-06-25
委内编号：1F257329
优先权日：
申请（专利）号：201380065469.7
申请日：2013-11-01
复审请求人：药品循环有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吕青
合议组组长：杜文华
参审员：修文
国际分类号：A61K31/505,A61K38/20,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求请求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380065469.7，名称为“TEC家族激酶抑制剂辅助疗法”的发明专利申请。申请人于2016年03月07日由“药品循环公司”变更为药品循环有限责任公司。本申请的申请日为2013年11月01日，最早优先权日为2012年11月02日，公开日为2015年10月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月16日发出驳回决定，以权利要求1-21、23、30-34、37-43不符合专利法第22条第3款的规定，驳回了本发明专利申请，并在其他说明部分指出权利要求22、24-29、35-53的修改不符合专利法第33条的规定。驳回决定所依据的文本为：2015年06月15日进入国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-349段（第1-142页），说明书附图图1A-图23（第1-42页）、说明书摘要、摘要附图，以及2017年12月11日提交的权利要求第1-53项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 依鲁替尼和硼替佐米在制备用于治疗骨髓瘤或淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物被制备成用于以包含第一量的依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用；并且其中所述第一量的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。
2. 权利要求1所述的用途，其中所述骨髓瘤或淋巴瘤是复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤。
3. 权利要求1所述的用途，其中所述淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。
4. 权利要求1所述的用途，其中所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
5. 权利要求1所述的用途，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
6. 权利要求1所述的用途，其中所述骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
7. 权利要求1所述的用途，其中所述淋巴瘤是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
8. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者实现了比只施用硼替佐米的对照受试者更长的无病生存期(DFS)。
9. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者实现了比只施用硼替佐米的对照受试者更长的总生存期(OS)。
10. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年没有经历所述骨髓瘤或淋巴瘤的复发。
11. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者与只施用硼替佐米的对照受试者相比经历减少的复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤的风险。
12. 权利要求11所述的用途，其中，与所述对照受试者相比，复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤的风险减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、或约90％。
13. 权利要求1所述的用途，其中所述受试者与只施用硼替佐米的受试者相比经历减少的发展第二肿瘤的风险。
14. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米之前，所述受试者显示B细胞功能异常、B细胞尺寸异常、B细胞形状异常、B细胞计数异常、疲劳、发烧、夜间盗汗、反复感染、淋巴结肿大、皮肤苍白、贫血、食欲不振、体重减轻、骨或关节疼痛、头痛或瘀点。
15. 权利要求1-14中任一项所述的用途，其中第一量的依鲁替尼是约300mg/天至约600mg/天。
16. 权利要求15所述的用途，其中所述第一量的依鲁替尼是约420mg/天。
17. 权利要求15所述的用途，其中依鲁替尼被每天施用一次。
18. 权利要求15所述的用途，其中依鲁替尼被口服使用。
19. 权利要求15所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次口服施用。
20. 权利要求15所述的用途，其中约420mg的依鲁替尼被每天一次口服施用。
21. 权利要求15所述的用途，其中硼替佐米被静脉内施用。
22. 权利要求1所述的用途，所述药物还包括第三量的皮质类固醇，其中，所述第一量的依鲁替尼、所述第二量的硼替佐米和所述第三量的皮质类固醇联合起来是治疗上有效的。
23. 权利要求22所述的用途，其中所述皮脂类固醇是地塞米松。
24. 权利要求22所述的用途，其中所述骨髓瘤或淋巴瘤是复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤。
25. 权利要求22所述的用途，其中所述淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。
26. 权利要求22所述的用途，其中所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
27. 权利要求22所述的用途，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
28. 权利要求22所述的用途，其中所述骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
29. 权利要求22所述的用途，其中所述淋巴瘤是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
30. 权利要求23所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者实现了比共同施用硼替佐米和地塞米松的对照受试者更长的无病生存期(DFS)。
31. 权利要求23所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者实现了比共同施用硼替佐米和皮质类固醇的对照受试者更长的总生存期(OS)。
32. 权利要求23所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年没有经历所述骨髓瘤或淋巴瘤的复发。
33. 权利要求23所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者与共同施用硼替佐米和地塞米松的对照受试者相比经历减少的复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤的风险。
34. 权利要求33所述的用途，其中，与所述对照受试者相比，复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤的风险减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、或约90％。
35. 权利要求22所述的用途，其中所述受试者与共同施用硼替佐米和地塞米松的受试者相比经历减少的发展第二肿瘤的风险。
36. 权利要求22所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松之前，所述受试者显示B细胞功能异常、B细胞尺寸异常、B细胞形状异常、B细胞计数异常、疲劳、发烧、夜间盗汗、反复感染、淋巴结肿大、皮肤苍白、贫血、食欲不振、体重减轻、骨或关节疼痛、头痛或瘀点。
37. 权利要求22-36中任一项所述的用途，其中第一量的依鲁替尼是约300mg每天至约600mg每天。
38. 权利要求37所述的用途，其中所述第一量的依鲁替尼是约420mg每天。
39. 权利要求37所述的用途，其中依鲁替尼被每天施用一次。
40. 权利要求37所述的用途，其中依鲁替尼被口服使用。
41. 权利要求37所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次口服施用。
42. 权利要求37所述的用途，其中约420mg的依鲁替尼被每天一次口服施用。
43. 权利要求37所述的用途，其中硼替佐米被静脉内施用。
44. 权利要求37所述的用途，其中地塞米松被口服施用。
45. 依鲁替尼和硼替佐米在制备用于治疗骨髓瘤或淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物被制备成用于以包含300mg至600mg的依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用，其中300mg至600mg的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。
46. 权利要求45所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次施用。
47. 权利要求45所述的用途，其中所述骨髓瘤或淋巴瘤是复发性或难治性骨髓瘤或淋巴瘤。
48. 权利要求45所述的用途，其中所述淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。
49. 权利要求45所述的用途，其中所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
50. 权利要求45所述的用途，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
51. 权利要求45所述的用途，其中所述骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
52. 权利要求45所述的用途，其中所述淋巴瘤是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
53. 权利要求45所述的用途，所述药物还包括第三量的地塞米松，所 述300mg至600mg的依鲁替尼、所述第二量的硼替佐米和所述第三量的地塞米松联合起来是治疗上有效的。”
驳回决定指出：权利要求1与对比文件1（“View of NCT01217749 on 2012_04_16”，参见网址https://clinicaltrials.gov/archive/NCT01217749/2012_04_16，公开日：2012年04月16日)所公开的技术内容相比，其区别在于：权利要求1是包含第一量的依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用用于治疗骨髓瘤或淋巴瘤，并且第一量的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。首先，在对比文件1公开的基础上，本领域技术人员能够想到验证依鲁替尼能否治疗常见血液系统肿瘤，其治疗骨髓瘤或淋巴瘤的效果是可以预期的。其次，硼替佐米是常见的治疗骨髓瘤或淋巴瘤的药物，本领域技术人员能够想到具有相似作用的药物进行合用。而且本申请说明书中也没有记载依鲁替尼和硼替佐米组合药物治疗疾病具有意料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-14的附加技术特征是本领域常见的骨髓瘤或淋巴瘤，从属权利要求15-17和37-39的附加技术特征属于给药行为，与药物及制剂本身没有必然联系，从属权利要求18-21、40-43限定的剂型是本领域技术人员容易确定的，而其中的给药方案属于给药行为，与药物及制剂本身没有必然联系，从属权利要求23限定的药物是本领域的常规药物，从属权利要求30-34的限定治疗效果是可以预期的，因此权利要求2-21、23、30-34、37-43不具备创造性。
驳回决定的其他说明部分指出，权利要求22中“所述药物还包括第三量的皮质类固醇……和所述第三量的皮质类固醇联合起来是治疗上有效的”、权利要求44中“其中地塞米松被口服施用”和权利要求45中“所述药物被制备成用于以包含300mg至600mg的依鲁替尼”、“300mg至600mg的依鲁替尼”的修改超出了原始权利要求书和说明书记载的范围，不符合专利法33条的规定。基于上述相同理由，权利要求24-29，35-43，46-53也不符合专利法33条的规定。
申请人药品循环有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月01日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共35项4页），在原权利要求1和45中具体限定了药物的适应症，将原权利要求23的内容并入到权利要求22中，以克服权利要求22修改超范围的缺陷，并根据说明书第199段（第91页）内容，在原权利要求45中进一步限定了剂量，将“所述药物被制备成用于以包含300mg至600mg的依鲁替尼”、“300mg至600mg的依鲁替尼”修改为“所述药物被制备成用于以包含300mg/天至600mg/天的依鲁替尼”、“300mg/天至600mg/天的依鲁替尼”以克服原权利要求45修改超范围的缺陷，同时删除了原权利要求2-6、23-29、44和47-51，并对权利要求的编号和引用关系进行了适应性修改。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 依鲁替尼和硼替佐米在制备用于治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物被制备成用于以包含第一量的依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用；并且其中所述第一量的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。
2. 权利要求1所述的用途，其中所述套细胞淋巴瘤是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
3. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者实现了比只施用硼替佐米的对照受试者更长的无病生存期(DFS)。
4. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者实现了比只施用硼替佐米的对照受试者更长的总生存期(OS)。
5. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年没有经历所述套细胞淋巴瘤的复发。
6. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米后，所述受试者与只施用硼替佐米的对照受试者相比经历减少的复发性或难治性套细胞淋巴瘤的风险。
7. 权利要求6所述的用途，其中，与所述对照受试者相比，复发性或难治性套细胞淋巴瘤的风险减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、或约90％。
8. 权利要求1所述的用途，其中所述受试者与只施用硼替佐米的受试者相比经历减少的发展第二肿瘤的风险。
9. 权利要求1所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼和硼替佐米之前，所述受试者显示B细胞功能异常、B细胞尺寸异常、B细胞形状异常、 B细胞计数异常、疲劳、发烧、夜间盗汗、反复感染、淋巴结肿大、皮肤苍白、贫血、食欲不振、体重减轻、骨或关节疼痛、头痛或瘀点。
10. 权利要求1-9中任一项所述的用途，其中第一量的依鲁替尼是约300mg/天至约600mg/天。
11. 权利要求10所述的用途，其中所述第一量的依鲁替尼是约420mg/天。
12. 权利要求10所述的用途，其中依鲁替尼被每天施用一次。
13. 权利要求10所述的用途，其中依鲁替尼被口服使用。
14. 权利要求10所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次口服施用。
15. 权利要求10所述的用途，其中约420mg的依鲁替尼被每天一次口服施用。
16. 权利要求10所述的用途，其中硼替佐米被静脉内施用。
17. 权利要求1所述的用途，所述药物还包括第三量的皮质类固醇，其中，所述第一量的依鲁替尼、所述第二量的硼替佐米和所述第三量的皮质类固醇联合起来是治疗上有效的；其中所述皮质类固醇是地塞米松。
18. 权利要求17所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者实现了比共同施用硼替佐米和地塞米松的对照受试者更长的无病生存期(DFS)。
19. 权利要求17所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者实现了比共同施用硼替佐米和皮质类固醇的对照受试者更长的总生存期(OS)。
20. 权利要求17所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年没有经历所述套细胞淋巴瘤的复发。
21. 权利要求17所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松后，所述受试者与共同施用硼替佐米和地塞米松的对照受试者 相比经历减少的复发性或难治性套细胞淋巴瘤的风险。
22. 权利要求21所述的用途，其中，与所述对照受试者相比，复发性或难治性套细胞淋巴瘤的风险减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、或约90％。
23. 权利要求17所述的用途，其中所述受试者与共同施用硼替佐米和地塞米松的受试者相比经历减少的发展第二肿瘤的风险。
24. 权利要求17所述的用途，其中，在共同施用依鲁替尼、硼替佐米和地塞米松之前，所述受试者显示B细胞功能异常、B细胞尺寸异常、B细胞形状异常、B细胞计数异常、疲劳、发烧、夜间盗汗、反复感染、淋巴结肿大、皮肤苍白、贫血、食欲不振、体重减轻、骨或关节疼痛、头痛或瘀点。
25. 权利要求17-24中任一项所述的用途，其中第一量的依鲁替尼是约300mg每天至约600mg每天。
26. 权利要求25所述的用途，其中所述第一量的依鲁替尼是约420mg每天。
27. 权利要求25所述的用途，其中依鲁替尼被每天施用一次。
28. 权利要求25所述的用途，其中依鲁替尼被口服使用。
29. 权利要求25所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次口服施用。
30. 权利要求25所述的用途，其中约420mg的依鲁替尼被每天一次口服施用。
31. 权利要求25所述的用途，其中硼替佐米被静脉内施用。
32. 依鲁替尼和硼替佐米在制备用于治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物被制备成用于以300mg/天至600mg/天施用依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用，其中300mg/天至600mg/天的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。
33. 权利要求32所述的用途，其中依鲁替尼被每天一次施用。
34. 权利要求32所述的用途，其中所述套细胞淋巴瘤是复发性或难治 性套细胞淋巴瘤。
35. 权利要求32所述的用途，所述药物还包括第三量的地塞米松，所述300mg至600mg的依鲁替尼、所述第二量的硼替佐米和所述第三量的地塞米松联合起来是治疗上有效的。”
复审请求人认为：（1）套细胞淋巴瘤是一种独特的B细胞淋巴瘤亚型，而对比文件1公开的CLL和MCL具有不同的疾病病因学，且被批准用于治疗这两种疾病的治疗药物也不同；（2）对比文件1所组合的药物奥法木单抗是抗CD20单克隆单体，而本申请的硼替佐米是一种小分子蛋白抑制酶抑制剂，两种作用机制完全不同。因此，经修改的权利要求1-35符合专利法第33条以及第22条第3款的有关规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，本领域公知依鲁替尼在滤泡性淋巴瘤的治疗中显示出非常有价值的前景，对比文件1给出了验证含有依鲁替尼的药物对于不同种类的血液系统肿瘤治疗效果的技术启示。其次，本领域公知B细胞淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤。再次，本领域公知硼替佐米可用于套细胞淋巴瘤的治疗。本领域技术人员为了改善对套细胞淋巴瘤的治疗效果，能够想到加入常见的治疗药物。且根据本申请说明书实施例4和图23记载的实验数据，本领域技术人员无法合理预期对于套细胞淋巴瘤的治疗具有意料不到的技术效果。本申请的说明书中并没有记载硼替佐米和依鲁替尼合用治疗套细胞淋巴瘤具有意料不到的技术效果的药理数据。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：（1）权利要求1针对的是套细胞淋巴瘤（MCL）；（2）权利要求1是有效量的依鲁替尼和硼替佐米联合使用。对于区别特征（1），套细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤中成熟B细胞淋巴瘤，且套细胞淋巴瘤与CLL/SLL组织学相似，套细胞淋巴瘤MCL的治疗可以参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则，因此本领域技术人员在面对套细胞淋巴瘤的治疗时，有动机去参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则。对于区别特征（2），硼替佐米是已知可用于套细胞淋巴瘤治疗的药物，本领域技术人员有动机将有效量的已知治疗套细胞淋巴瘤的药物与有效量依鲁替尼联合使用。因此权利要求1不具备创造性。独立权利要求32进一步限定的给药剂量给药剂量，然而给药剂量是用药过程中的行为，对药物组合物的组成不具有限定作用，因此权利要求32也不具备创造性。从属权利要求2、13、28、34的附加技术特征公开在对比文件1中；从属权利要求3-8、18-23限定的治疗效果、权利要求10-11、25-26限定的给药剂量，权利要求12、14、27、29、33限定的给药频次不是药物和制药用途本身的技术特征，不具有限定作用；权利要求9、24进一步限定了的受试者的症状属于常见症状，权利要求15、30进一步限定的依鲁替尼的用量是本领域技术人员能够通过常规实验手段确定的，权利要求16、31进一步限定的硼替佐米被静脉施用是常规使用方式，权利要求17和35限定的地塞米松是本领域的常用药物，且权利要求35中给药剂量的限定并不构成区别技术特征，因此权利要求2-35也不具备创造性。
复审请求人于2019年06月17日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）CLL和MCL具有不同的疾病病因学，并且已经批准的用于它们的治疗剂是不同的；2）复审通知书中引用的杨文等主编的文献没有公开MCL应该用依鲁替尼治疗，更没有公开用依鲁替尼和硼替佐米的组合，引用的金哈斯等主编的文献公开了在用硼替佐米治疗的患者中，11名只有1名达到缓解，相反，其公开了沙利度胺和利妥昔单抗的组合的显著的功效；3）当用于治疗MCL时，依鲁替尼和硼替佐米的组合具有预料不到的效果，并提供附件1，证明依鲁替尼和硼替佐米联合用于治疗MCL具有预料不到的协同作用。因此本申请的权利要求1-35具有创造性。
附件1：L.Kyle Brett等，“Drug Screening Reveals That Ibrutinib (PCI-32765) Exhibits Synergy With BCL-2 and Proteasome Inhibitors In Models Of Mantle Cell Lymphoma (MCL) and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)”,Blood,第122卷21期 ,公开日为2013年12月31日，英文，共5页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提复审请求时提交了权利要求全文替换页（共4页35项），经审查，修改后的权利要求第1-35项符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的文本为：2015年06月15日进入国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-349段（第1-142页），说明书附图图1A-图23（第1-42页）、说明书摘要、摘要附图，以及2018年08月01日提交的权利要求第1-35项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定的创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求请求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请而言，权利要求1请求保护依鲁替尼和硼替佐米在制备用于治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物被制备成用于以包含第一量的依鲁替尼和第二量的硼替佐米的给药方案共同施用；并且其中所述第一量的依鲁替尼和所述第二量的硼替佐米联合起来是治疗上有效的。对比文件1公开了（参见全文）：该研究的目的是确定复发/难治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和相关疾病的受试者口服给药PCI-32765（即依鲁替尼）联合奥法木单抗的固定剂量，日常给药的有效性和安全性；受试者具有组织学上确认的由WHO分类的作为造血系统肿瘤的慢性淋巴细胞白血病（CLL），小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），幼淋巴细胞白血病（PLL）。即对比文件1公开了研究依鲁替尼结合奥法木单抗对患有慢性淋巴细胞白血病（CLL），小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），幼淋巴细胞白血病疾病的受试者的有效性。权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：（1）权利要求1针对的是套细胞淋巴瘤（MCL）；（2）权利要求1是有效量的依鲁替尼和硼替佐米联合使用。由此可知，本发明实际解决的技术问题是依鲁替尼和硼替佐米联合用于治疗套细胞淋巴瘤。然而，对于区别特征（1）而言，套细胞淋巴瘤和对比文件1公开的慢性淋巴细胞白血病（CLL），小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），幼淋巴细胞白血病（PLL）均属于非霍奇金淋巴瘤中成熟B细胞淋巴瘤，即是B细胞淋巴瘤不同的亚型，且套细胞淋巴瘤与CLL/SLL组织学相似，肿瘤细胞可以表达CD5，但不表达CD23（参见金哈斯等主编，《淋巴瘤诊断与治疗》，科学技术文献出版社，2009年2月第1版，第51-52页，第199页），因此在面临同属于B细胞淋巴瘤的治疗时，本领域技术人员有动机将用于CLL、SLL和PLL的治疗方案也用于套细胞淋巴瘤的治疗。此外本领域也存在这样的公知教导，套细胞淋巴瘤MCL的治疗可以参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则（参见李殿富等总主编，《全国乡镇（社区）医护人员培训试用教材》丛书，杨文等主编，老年医学分册（上），吉林大学出版社，2010年12月第1版，第532页），因此本领域技术人员在面对套细胞淋巴瘤的治疗时，有动机去参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则。对于区别特征（2），硼替佐米是已知可用于套细胞淋巴瘤治疗的药物（参见金哈斯等主编，《淋巴瘤诊断与治疗》，科学技术文献出版社，2009年2月第1版，第150页），而在癌症的治疗中，将已知有效的成分联合使用是常规手段，且对比文件1也公开了将依鲁替尼和第二种治疗剂（奥法木单抗）联用，即提供了将依鲁替尼可以和其他治疗剂联用的启示，因此本领域技术人员有动机将有效量的已知治疗套细胞淋巴瘤的药物与有效量依鲁替尼联合使用。另外，本申请的说明书实施例4仅记载了依鲁替尼临床试验表明在套细胞淋巴瘤患者体内存在Th1/Th2偏斜，而并没有记载依鲁替尼和硼替佐米联合治疗套细胞淋巴瘤的实验数据，更没有记载依鲁替尼和硼替佐米联合治疗套细胞淋巴瘤具有任何预料不到的效果。因此在对比文件1的基础上，结合本领域的公知常识得到权利要求1所要保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
独立权利要求32进一步限定了所述依鲁替尼的给药剂量，然而给药剂量是用药过程中的行为，对药物组合物的组成不具有限定作用，因此基于上述评述权利要求1不具备创造性的相同理由，权利要求32也不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
从属权利要求2、34进一步限定了套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的，对比文件1公开了复发/难治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）（参见全文），在此基础上将其应用于复发/难治疗的套细胞淋巴瘤也是可以预期的，因此在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2、34也不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
从属权利要求3-8、18-23进一步限定了治疗效果，这种效果的描述是给药之后所产生的结果，不是药物和制药用途本身的技术特征，且这些效果是易于获得的，在所引用的权利要求不具备创造性的前提下，本领域技术人员也能够预期其得到的技术效果，因此权利要求3-8、18-23不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求9、24进一步限定了受试者的症状，然而这些症状是患该疾病的受试者的常见症状，因此在所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求9、24不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求10-11、25-26是给药剂量的限定，权利要求12、27、33是给药频次的限定，由于给药剂量和给药频次是用药过程中的行为，通常对药物组合物组成和制药用途不具有限定作用，因此权利要求10-12、25-27、33不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求13、28进一步限定了口服使用，权利要求14、29进一步限定了给药频次，而对比文件1也公开了口服使用（参见全文），给药频次是用药过程中的行为，通常不对药物组合物组成和制药用途具有限定作用，因此权利要求13-14、28-29不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求15、30进一步限定了依鲁替尼的用量。当药物组合物的组分确定之后，借鉴已知药物依鲁替尼的常规用量，本领域技术人员能够通过常规实验手段确定活性成分的含量，因此权利要求15、30不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求16、31进一步限定了硼替佐米被静脉施用，由于静脉施用是药物的常规施用方式，因此在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求16、31也不具备创造性。
权利要求17和35进一步限定了还包括地塞米松，由于在套细胞淋巴瘤的治疗中，现有技术公知的Hyper-CVAD和R-Hyper-CVAD的方案中包括了地塞米松（参见金哈斯等主编，《淋巴瘤诊断与治疗》，科学技术文献出版社，2009年2月第1版，第147页），且权利要求35中给药剂量的限定并不构成区别技术特征，因此在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求17和35也不具备创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对此，合议组认为：1）如上所述，套细胞淋巴瘤和对比文件1公开的慢性淋巴细胞白血病（CLL），小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），幼淋巴细胞白血病（PLL）均属于非霍奇金淋巴瘤中成熟B细胞淋巴瘤，即是B细胞淋巴瘤不同的亚型，且套细胞淋巴瘤与CLL/SLL组织学相似，肿瘤细胞可以表达CD5，但不表达CD23，因此在面临同属于B细胞淋巴瘤的治疗时，本领域技术人员有动机将用于CLL、SLL和PLL的治疗方案也用于套细胞淋巴瘤的治疗。此外本领域也存在这样的公知教导，套细胞淋巴瘤MCL的治疗可以参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则，并不是复审请求人声称的CLL和MCL具有不同的疾病病因学，并且已经批准的用于它们的治疗的治疗剂是不同的。2) 李殿富等主编的文献和杨文等主编的文献公开了“MCL用现有的治疗方法是不可治愈的，很多肿瘤学家认为MCL的治疗可以参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则，对无症状的患者只进行观察即可，而更多认为侵袭性淋巴瘤的治疗方案能改变MCL的转归，应该早期治疗或高剂量治疗”，可见该文献明确公开了MCL的治疗可以参照CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤的治疗原则，而金哈斯等主编的文献不仅仅公开了在用硼替佐米治疗的患者中，11名只有1名达到缓解，同时也公开了O’Connor报导11MCL中1例不确定的，，有4例是PR（部分缓解），4例疾病稳定，Belch报道29例MCL中12例有反应，分别为6例CR（完全缓解），6例PR，Drach报道，用硼替佐米 美罗华 地塞米松方案，结果治疗16例复发的MCL，反应率61%（CR3例，PR8例），无病生存1年以上。在2008年北京淋巴瘤会议上John M Pagal总结各家硼替米佐治疗复发MCL病例259例，缓解率9%，部分缓解70&，随访13.4个月，1年生存率69.3%（第150-151页）。由此可见，并不是复审请求人声称的没有动机使用硼替佐米，相反，硼替佐米是本领域常用的治疗MCL的药物，且已与其它抗癌药组合使用，例如硼替佐米 美罗华 地塞米松，本领域技术人员有动将其与其他抗癌剂组合使用。3）复审请求人提供的证据以证明硼替佐米与依鲁替尼在Z138和JVM2中具有协同作用，然而本申请说明书并没有记载这两者联用具有协同作用，因此这种效果并不是所属技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的技术效果。此外在该证据中，也是将依鲁替尼和硼替佐米联合用于治疗MCL和CLL，进一步佐证了MCL和CLL在治疗上的相关性。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，因此权利要求1-35不具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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