发明创造名称：利用TOR激酶抑制剂治疗前列腺癌
外观设计名称：
决定号：182574
决定日：2019-06-25
委内编号：1F252187
优先权日：2012-10-18
申请（专利）号：201380066349.9
申请日：2013-10-17
复审请求人：西格诺药品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：江炜
合议组组长：张玲玲
参审员：胡嘉蕴
国际分类号：A61K31/4985，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当发明要求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案存在区别技术特征时，如果本领域技术人员根据现有技术的教导能够将所述的区别技术特征应用到该最接近的现有技术，以解决其存在的技术问题，则应当认为该要求保护的技术方案是显而易见的，即不具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380066349.9，名称为“利用TOR激酶抑制剂治疗前列腺癌”的发明专利申请。申请人为西格诺药品有限公司。本申请的申请日为2013年10月17日，优先权日为2012年10月18日，公开日为2015年11月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月06日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-20不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2015年06月18日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书附图图1-图22、说明书摘要、摘要附图，2015年09月30日提交的说明书第1-1409段（即第1-120页），以及2017年09月26日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有去势抵抗性前列腺癌的患者中的去势抵抗性前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌，以及
其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg，约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者被施用包含0.25mg、1.0mg或5.0mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的单位剂量形式。
5. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于改善患有去势抵抗性前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的的药物中的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌，以及
其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
8. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有去势抵抗性前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮之前在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT较少指示抑制，以及其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
11. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制，以及其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
12. 根据权利要求11所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
14. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有去势抵抗性前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者的量相比较，以及其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌和其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
16. 如权利要求15所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
17. 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量并且将所述磷酸化DNA-PK S2056的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者皮肤样品中的量相比较，以及其中，向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体。
18. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
19. 根据权利要求18所述的用途，其中，所述去势抵抗性前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
20. 包含1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体和监测患者对所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的施用的反应的装置的试剂盒，其中，所述患者患有去势抵抗性前列腺癌。”
驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮（下称化合物1）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有去势抵抗性前列腺癌的患者中的去势抵抗性前列腺癌的药物中的用途。对比文件1（WO 2010062571A1，公开日：2010年06月03日）公开了用于与mTOR/PI3K/Akt途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR激酶抑制剂，以及治疗或预防可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的病症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮（下称化合物2），所述病症包括前列腺癌，有效量为1mg、5mg、10mg、20mg，每日两次（参见说明书第00108、00143、00150-00151段，说明书实施例12，权利要求60）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌，还限定了化合物1及其可药用盐、立体异构体。然而对比文件1公开的整体即为用于与mTOR/PI3K/AKT途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR抑制剂，所述病症为激素难治性前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌（即本申请权利要求1“去势抵抗性前列腺癌”的一种），并在说明书涉及化合物抗癌活性的实施例中具体验证了对于前列腺癌细胞PC-3的活性（参见说明书第00118、00303段），可见对比文件1已经公开了有效量的TOR激酶抑制剂在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的去势抵抗性前列腺癌的药物中的用途。而E-26非过表达的去势抵抗性前列腺癌属于前列腺癌的常见形式，且E-26是否过表达属于机理性限定，对制药用途不产生影响。此外，对比文件1已经公开了活性化合物2，而选择化合物的可药用盐、立体异构体、互变异构体属于本领域的常规技术手段。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，而且从说明书中也看不出上述选择具有预料不到的技术效果，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-4的附加特征对制药用途权利要求没有实际限定作用，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求5-7中所谓的“标准”实际上是对治疗效果的评价，并没有使所治疗的疾病“去势抵抗性前列腺癌”发生改变，因此，基于与权利要求1-3相同的理由和证据，权利要求5-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）权利要求8-13中通过对治疗机理的研究进而评价或检测化合物的治疗效果，但仍然没有使所治疗的疾病发生改变，对制药用途权利要求没有实际限定作用。因此，权利要求8-13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）权利要求14-19中涉及的磷酸化抑制的测量对于本发明的用途不产生影响，因此，权利要求14-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（6）权利要求20请求保护一种试剂盒，而在对比文件1公开内容的基础上，制备包含相应检测工具的试剂盒是本领域的常规选择。因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求20的技术方案是显而易见的，权利要求20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人西格诺药品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月18日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共4页20项权利要求）。相对于驳回决定所针对的权利要求书而言，所作的修改为：权利要求1、5、8、11、14、17中增加限定“0.5mg/天至128mg/天”，删除“向所述患者施用每日两次剂量的每次约5mg、约10mg或约20mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体”的内容；权利要求20中增加限定“0.5mg/天至128mg/天”；权利要求1-3、5-20中的“去势抵抗性前列腺癌”修改为“前列腺癌”。提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者被施用包含0.25mg、1.0mg或5.0mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的单位剂量形式。
5. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于改善患有前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
8. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮之前在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT较少指示抑制。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
11. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制。
12. 根据权利要求11所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
14. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者的量相比较。
15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌和其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
16. 如权利要求15所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
17. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量并且将所述磷酸化DNA-PK S2056的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者皮肤样品中的量相比较。
18. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
19. 根据权利要求18所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
20. 包含0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体和监测患者对所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的施用的反应的装置的试剂盒，其中，所述患者患有前列腺癌。”
复审请求人认为：（1）本申请的数据能够证明以所述的剂量范围施用所述化合物具有显著抗肿瘤效果，对比文件1并未提供以所述的剂量范围施用所述化合物以用于治疗所述癌症类型的证据。（2）对比文件1仅总体上披露了在PC-3 p-S6和p-Akt MesoScale测定中获得的结果，并未具体指出哪些杂芳基化合物相比于其他化合物更优，因此本领域技术人员没有理由从对比文件1的大量化合物中选择出具体化合物。（3）欧洲专利局（EPO）已就本申请的欧洲同族专利申请（EP 13824539.4）给出了正面审查结果（参见附件1）。复审请求人提交的附件1如下：
附件1：本申请的欧洲同族专利申请（EP 13824539.4）的审查过程中，于2018年03月06日提交的权利要求书全文替换页，以及EPO于2017年11月16日发出的审查意见通知书，英文，复印件共6页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）本申请并无关于“128mg/天”的记载，即使将其修改为0.5mg/天至某个记载了的范围，该限定也属于对给药量的限定，仅仅体现在用药过程中，对制药过程不具有限定作用，且对比文件1对于剂量也已经明确公开了有效量为1mg、5mg、10mg、20mg，每日两次，本领域技术人员可在此基础上选择适宜的剂量。（2）对比文件1公开了用于与mTOR/PI3K/AKT途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR抑制剂，并在说明书实施例中具体验证了对于前列腺癌细胞PC-3的活性（参见说明书第00303段），且说明书仅针对有限的、包括化合物2在内的个别化合物作了制备例，这给本领域技术人员提供了优选的动机。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件1已经公开了化合物2（为化合物1的互变异构体）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌的技术内容（参见权利要求28、48、58-60）。而由本申请说明书第0079段的记载可知，权利要求8、11、14、17均涉及对前列腺癌治疗效果的评价方法和指标。但从现有技术和本申请公开的内容来看，这些评价方法和指标并不能定义出不同的前列腺癌类型。因此，权利要求8、11、14、17请求保护的制药用途实际上均为化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，该用途与对比文件1公开的用途并无实质性区别。另外，虽然权利要求8、11、14、17还记载了给药剂量为“0.5mg/天至128mg/天”的内容，但给药剂量对制药用途没有实质性影响；而且对比文件1也已经公开了可向患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天的所述化合物（参见说明书第00146-00147段）。因此，权利要求8、11、14、17不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（2）从属权利要求9-10、12-13、18-19所限定的致病机理并不能使本申请涉及的前列腺癌区别于对比文件1，而且对比文件1实际上已经公开了相关机理（参见说明书第00106-00107段）。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性的情况下，权利要求9-10、12-13、18-19也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（3）权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。权利要求1实际解决的技术问题为提供已知化合物在治疗前列腺癌中的具体应用。对比文件1已经指出，具体的癌症包括激素难治性前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV阶段非转移性前列腺癌、激素不敏感型前列腺癌、化疗不敏感型前列腺癌等（参见说明书第00118段）。且本领域公知，雄激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌均属于激素非依赖性前列腺癌（参见公知常识性证据1：《泌尿生殖系肿瘤外科学》，第1版，第261页，李鸣等主编，人民卫生出版社出版，2011年01月公开）。而E-26为前列腺癌的常规肿瘤标志物之一，本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上有动机将化合物2或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体用于前列腺癌的多种类型，例如不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规选择得到权利要求1请求保护的制药用途是显而易见的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）从属权利要求2-4的附加特征或不能使所治疗的前列腺癌进一步区别于对比文件1，或已被对比文件1公开（参见说明书第00150段），或属于常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（5）权利要求5-7请求保护的制药用途实质上与权利要求1-3相同。因此，基于与权利要求1-3同样的理由，权利要求5-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（6）从属权利要求15-16的附加特征或是在对比文件1基础上有动机进行的选择，或不能使所治疗的前列腺癌进一步区别于对比文件1。因此，在其引用的权利要求不具备新颖性或创造性的情况下，权利要求15-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（7）权利要求20与对比文件1的区别在于：权利要求20的试剂盒中包含监测前列腺癌患者施用反应的装置。而在对比文件1的基础上，将化合物与相应的监测装置构成试剂盒，是本领域的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求20请求保护的试剂盒是显而易见的。因此，权利要求20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（8）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①给药剂量通常仅体现在临床用药过程中，对制药用途没有实质性影响。而且对比文件1已经公开了化合物2（为化合物1的互变异构体）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌（参见权利要求28、48、58-60），还公开了给药剂量（参见说明书第00146-00147段）。②对比文件1说明书第00318段记载，化合物2在mTOR HTR-FRET实验中的活性水平为D（IC50介于0.005nm和250nM），可见化合物2对mTOR的抑制活性较优，属于对比文件1优选的化合物。③合议组依据中国专利法对本案进行审查，他国审查过程不影响我国的审查。综上，复审请求人陈述的意见和提供的证据均不具备说服力。
复审请求人于2019年03月29日提交了意见陈述书，以及权利要求书的修改替换页（共4页20项权利要求）。相对于复审通知书所针对的权利要求书而言，所作的修改为：在权利要求8、11、14、17中增加限定“所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌”。新提交的权利要求8、11、14、17如下：
“8. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮之前在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
11. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变 异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
14. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者的量相比较，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
17. 0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量并且将所述磷酸化DNA-PK S2056的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所 述患者皮肤样品中的量相比较，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。”
复审请求人认为：（1）对比文件1在说明书第0065和0077段列出了274种化合物，在说明书第00318段的表1中有多达195种化合物具有活性水平D，因此不能因为具有活性水平D就认为化合物2相比于对比文件1中的其他化合物是先导化合物。对比文件1仅总体上披露了在PC-3 p-S6和p-Akt MesoScale测定中获得的结果，并未具体指出哪些杂芳基化合物相比于其他化合物更优，因此本领域技术人员没有理由或动机从对比文件1的大量化合物中选择出特定化合物。（2）对比文件1仅宽泛地教导了治疗许多不同种类的癌症的方法，并未披露或启示治疗权利要求1中限定的特定的前列腺癌的方法，所述特定的前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。对比文件1并未向本领域技术人员提供任何理由或动机选择特定种类的癌症以及特定亚型的癌症。（3）本申请的数据提供了能够支持以所述的剂量范围施用所述化合物具有显著抗肿瘤效果，对比文件1并未提供以所述的剂量范围施用所述化合物以用于治疗所述的癌症类型。综上，权利要求1-20具备新颖性和创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月29日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共4页20项权利要求），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本次复审决定所针对的审查文本为：2015年06月18日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书附图图1-图22、说明书摘要、摘要附图，2015年09月30日提交的说明书第1-1409段（即第1-120页），以及2019年03月29日提交的权利要求第1-20项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据上述规定，当发明要求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案存在区别技术特征时，如果本领域技术人员根据现有技术的教导能够将所述的区别技术特征应用到该最接近的现有技术，以解决其存在的技术问题，则应当认为该要求保护的技术方案是显而易见的，即不具有创造性。
本案中，权利要求1请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
对比文件1公开了一种预防或治疗可通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径进行治疗或预防的病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的化合物2（为化合物1的互变异构体）或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述病症为前列腺癌等（参见权利要求28、48、58-60）。即对比文件1已经公开了化合物2或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌的技术内容。
虽然权利要求1记载给药剂量为“0.5mg/天至128mg/天”，但给药剂量通常与医生对治疗方案的选择相关，仅体现在临床用药过程中，而不体现在制药过程中，因此对制药用途没有实质性影响；而且对比文件1也已经公开了可向患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天的所述化合物（参见说明书第00146-00147段）。因此，权利要求1请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为提供已知化合物在治疗前列腺癌中的具体应用。对比文件1还指出，所述治疗的具体癌症包括激素难治性前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV阶段非转移性前列腺癌、激素不敏感型前列腺癌、化疗不敏感型前列腺癌等（参见说明书第00118段）。且本领域公知，雄激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌均属于激素非依赖性前列腺癌（参见公知常识性证据1）。而E-26为前列腺癌的常规肿瘤标志物之一，本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上有动机将化合物2或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体用于前列腺癌的多种类型，例如不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规选择得到权利要求1请求保护的制药用途是显而易见的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-3对前列腺癌的致病机理进行了限定，但这些机理限定并不能使其所治疗的前列腺癌进一步区别于对比文件1。而且对比文件1也已经公开了一种预防或治疗可通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径进行治疗或预防的病症的方法，其所涉及的与mTOR/PI3K/Akt途径有关的癌症包括前列腺癌等，且与mTOR信号转导激活有关的疾病或紊乱包括由PTEN等的遗传缺陷直接或间接导致的肿瘤综合症（参见说明书第00106-00107段）；即对比文件1实际上已经公开了相关机理。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2和3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4对单位剂量进行了限定，而对比文件1已经公开了包含1mg、5mg所述化合物的单位剂型（参见说明书第00150段），且化合物的单位剂量是根据其有效剂量可进行的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于改善患有前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。从属权利要求6-7对前列腺癌的致病机理进行了限定。权利要求5中所限定的“用于改善患有前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准”是对前列腺癌治疗效果的评价。权利要求5-7的限定并未进一步定义出不同的前列腺癌分型，因此，权利要求5-7请求保护的制药用途实质上与权利要求1-3相同。而基于与权利要求1-3同样的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规选择得到权利要求5-7请求保护的制药用途是显而易见的。因此，权利要求5-7不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，权利要求11请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，权利要求14请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，权利要求17请求保护0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的药物中的用途，权利要求8、11、14、17中均限定所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。在上述制药用途权利要求的特征部分，还限定了给药前后生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT或皮肤样品中获得的磷酸化DNA-PK的含量差异、指示抑制结果，及其相应的测量方法。而本申请说明书第0079段记载：“在某些实施方式中，可以通过在用TOR激酶抑制剂治疗之前、期间和/或之后循环血液和/或肿瘤细胞和/或皮肤活组织检查或肿瘤活组织检查/吸出物中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的抑制来评价前列腺癌的治疗。在其他实施方式中，可以通过TOR激酶抑制剂治疗之前、期间和/或之后皮肤样品和/或肿瘤活组织检查/吸出物中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制，如通过评价作为DNA损害途径的生物标志物的pDNA-PK S2056的量来评价前列腺癌的治疗”。由上述记载内容可知，权利要求8、11、14、17的特征部分均涉及对前列腺癌治疗效果的评价方法和指标。但从现有技术和本申请公开的内容来看，这些评价方法和指标并不能进一步定义出不同的前列腺癌类型。另外，虽然权利要求8、11、14、17还记载了给药剂量为“0.5mg/天至128mg/天”的内容，但给药剂量通常与医生对治疗方案的选择相关，仅体现在临床用药过程中，而不体现在制药过程中，因此对制药用途没有实质性影响。而且对比文件1也已经公开了可向患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天的所述化合物（参见说明书第00146-00147段）。因此，权利要求8、11、14、17请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征仍然在于：权利要求8、11、14、17限定所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。而基于前述理由，本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上有动机将化合物2或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体用于前列腺癌的多种类型，例如不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规选择得到权利要求8、11、14、17请求保护的制药用途是显而易见的。因此，权利要求8、11、14、17不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9-10、12-13、15-16、18-19对前列腺癌的致病机理进行了限定，但这些机理限定并不能使其涉及的前列腺癌进一步区别于对比文件1公开的前列腺癌。而且对比文件1也已经公开了一种预防或治疗可通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径进行治疗或预防的病症的方法，其所涉及的与mTOR/PI3K/Akt途径有关的癌症包括前列腺癌等，且与mTOR信号转导激活有关的疾病或紊乱包括由PTEN等的遗传缺陷直接或间接导致的肿瘤综合症（参见说明书第00106-00107段）；即对比文件1实际上已经公开了相关机理。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-10、12-13、15-16、18-19也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求20请求保护包含0.5mg/天至128mg/天的化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体和监测患者对所述化合物1或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的施用的反应的装置的试剂盒，其中，所述患者患有前列腺癌。对比文件1公开了化合物2（为化合物1的互变异构体）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌（参见权利要求28、48、58-60）；并公开了可向患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天的所述化合物（参见说明书第00146-00147段）。权利要求20请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求20的试剂盒中包含监测前列腺癌患者施用反应的装置。而在对比文件1已经公开了化合物2或其可药用盐、立体异构体或互变异构体对前列腺癌的治疗作用和治疗机理的基础上，将其与相应的监测装置构成试剂盒，是本领域的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求20请求保护的试剂盒是显而易见的。因此，权利要求20不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为，
（1）对比文件1涉及的是一种预防或治疗可通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径进行治疗或预防的病症的方法，其中与mTOR/PI3K/Akt途径有关的癌症包括前列腺癌等。且对比文件1说明书第00318段记载，表1中的每种化合物均已在mTOR HTR-FRET实验中测试并发现活性，并将化合物的活性水平分为D（IC50介于0.005nm和250nM）、C（IC50介于250nm和500nM）、B（IC50介于500nm和1μM）、A（IC50介于1μM和10μM）四种，而化合物2的活性水平为D。由此可见，化合物2对mTOR的抑制活性较优。基于上述公开内容可知，对比文件1对于较优化合物的选择给出了一定的正面导向性，化合物2属于其优选的化合物。本领域技术人员有动机也有能力在对比文件1所公开的优选化合物中进一步进行筛选，而且本申请说明书也未提供证据证明对化合物的选择取得了预料不到的技术效果。
（2）对比文件1已经公开了化合物2（为化合物1的互变异构体）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌的技术内容（参见权利要求28、48、58-60）。对比文件1还指出，具体的癌症包括激素难治性前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV阶段非转移性前列腺癌、激素不敏感型前列腺癌、化疗不敏感型前列腺癌等（参见说明书第00118段）。且本领域公知，雄激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌均属于激素非依赖性前列腺癌（参见公知常识性证据1）。而E-26为前列腺癌的常规肿瘤标志物之一，本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上有动机将化合物2或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体用于前列腺癌的多种类型，例如不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。另外，对比文件1在生物学实施例中使用了前列腺癌细胞系PC-3（参见说明书第00303、00308、00315-00316段），这与本申请中使用的前列腺癌细胞系相同，且本申请的药效实验中也并未体现出对前列腺癌细胞中E-26表达情况的选择。
（3）给药剂量通常与医生对治疗方案的选择相关，仅体现在临床用药过程中，而不体现在制药过程中，因此对制药用途没有实质性影响。而且对比文件1已经公开了化合物2（为化合物1的互变异构体）或其可药用盐、立体异构体或互变异构体通过抑制mTOR/PI3K/Akt途径治疗前列腺癌（参见权利要求28、48、58-60），还公开了可向患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天的所述化合物（参见说明书第00146-00147段）；即对比文件1已经公开了给药剂量。
综上，复审请求人的意见陈述和提供的证据均不具有说服力，权利要求1-20不具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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