发明创造名称：双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
外观设计名称：
决定号：182194
决定日：2019-06-25
委内编号：1F259331
优先权日：
申请（专利）号：201280070968.0
申请日：2012-07-11
复审请求人：埃尔舍利克斯治疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴通义
合议组组长：潘珂
参审员：陈龙飞
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：包含已知化合物的药物组合物的制药用途的创造性判断中，需要分析所述化合物用于治疗的适应症和现有技术公开的适应症之间的关系，重点考察从现有技术能够推知该化合物可以用于治疗所述适应症，以及组合物在治疗效果方面是否产生了意料不到的技术效果。对于药物组合物的制药用途而言，药物代谢特性通常并不能使其药物组合物本身及适应症发生实质改变，在效果对比时应和最接近的现有技术进行比较从而判断是否产生了预料不到的技术效果。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280070968.0，名称为“双胍组合物和治疗代谢性病症的方法”的发明专利申请。申请人为埃尔舍利克斯治疗公司。本申请的申请日为2012年07月11日，最早优先权日为2012年01月06日，公开日为2014年12月31日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月09日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：相对于对比文件3（CN101978956A，公开日2011年02月23日）、对比文件1（US 2006/0222709A1，公开日2006年10月05日）以及本领域公知常识结合，权利要求1-34不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2014年08月29日提交的说明书第1-922段、说明书附图、说明书摘要，2018年04月02日提交的权利要求第1-34项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 含有双胍化合物的组合物在制备用于在需要其的患者中降低血糖水平的药物中的用途，其中所述药物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣被配制为在约pH 5.0或更高的pH下开始释放，使得所述双胍化合物释放在小肠中并且与具有相同量所述双胍化合物的立即释放组合物相比提供至少小20%的当测量因施用所述药物引起的血浆曲线下面积(AUC)时所述双胍化合物的相对生物利用度。
2. 含有双胍化合物的组合物在制备用于在需要其的患者中治疗葡萄糖代谢病症的药物中的用途，其中所述药物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣被配制为在约pH 5.0或更高的pH下开始释放，使得所述双胍化合物释放在小肠中并且与具有相同量所述双胍化合物的立即释放组合物相比提供至少小20%的当测量因施用所述药物引起的血浆曲线下面积(AUC)时所述双胍化合物的相对生物利用度。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中当测量因施用所述药物引起的血浆AUC时所述双胍化合物的平均全身生物利用度小于因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度的30％。
4. 根据权利要求1或2的用途，其中当测量因施用所述药物引起的血浆AUC时所述双胍化合物的平均全身生物利用度小于因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度的40％。
5. 根据权利要求1或2的用途，其中当测量因施用所述药物引起的血浆AUC时所述双胍化合物的平均全身生物利用度小于因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度的50％。
6. 根据权利要求1或2的用途，其中当测量因施用所述药物引起的血浆AUC时所述双胍化合物的平均全身生物利用度小于因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度的60％。
7. 根据权利要求1或2的用途，其中当测量因施用所述药物引起的血浆AUC时所述双胍化合物的平均全身生物利用度小于因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度的70％。
8. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 5.5或更高的pH下开始释放。
9. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 6.0或更高的pH下开始释放。
10. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 6.5或更高的pH下开始释放。
11. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 7.0或更高的pH下开始释放。
12. 根据权利要求1或2的用途，其中所述双胍化合物的量是约1000 mg，和其中所述药物在所述患者中使所述双胍化合物的循环血浆浓度最小化至低于约0.5μg/mL。
13. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物使所述双胍化合物的血浆Cmax水平最小化。
14. 根据权利要求13的用途，其中所述双胍化合物的量是约1000 mg，和其中在所述患者中因施用所述药物引起的该双胍化合物的血浆Cmax小于约1000 ng/mL。
15. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约50 mg至约1000 mg的所述双胍化合物。
16. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1 mg至约2000 mg的所述双胍化合物。
17. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1500 mg或约2000 mg的所述双胍化合物。
18. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约600 mg或约800 mg的所述双胍化合物。
19. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1000 mg的所述双胍化合物。
20. 根据权利要求1至19中任一项的用途，其中所述双胍化合物是二甲双胍或其盐。
21. 根据权利要求20的用途，其中所述双胍化合物是盐酸二甲双胍。
22. 根据权利要求1至21中任一项的用途，其中所述药物进一步包含抗糖尿病药或抗肥胖药。
23. 根据权利要求22的用途，其中所述抗糖尿病药选自噻唑烷二酮类、磺脲类、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、DPP-IV抑制剂类、肠促胰岛素模拟物类、和SGLT抑制剂类。
24. 根据权利要求22的用途，其中所述药物进一步包含抗肥胖药。
25. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是氯卡色林。
26. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是芬特明。
27. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是氯卡色林和芬特明的组合。
28. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是托吡酯和芬特明的组合。
29. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是丁氨苯丙酮和纳曲酮的组合。
30. 根据权利要求1或2的用途，其中所述患者具有糖尿病。
31. 根据权利要求23的用途，其中所述抗糖尿病药是SGLT抑制剂。
32. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物在空肠下游释放所述双胍化合物。
33. 根据权利要求22的用途，其中所述抗肥胖药或抗糖尿病药与所述双胍化合物共同配制并且在所述组合物中同时施用。
34. 根据权利要求33的用途，其中所述联合制剂以在单元剂型中与立即释放组分偶联的延迟释放组分的形式提供。”
申请人埃尔舍利克斯治疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月24日向国家知识产权局提出了复审请求。复审请求人认为：现有技术将双胍化合物制剂设计为确保其被主要吸收的胃和小肠上部之间的完全药物释放，以产生显著水平的全身暴露，本申请发现双胍化合物能够配制用于延迟释放，以使对该药物的全身暴露最小化，同时仍然获得期望的对血浆葡萄糖水平的生物学影响。对比文件3未公开或甚至根本未考虑通过减少双胍如二甲双胍的生物利用度来治疗高血糖，更不要说在小肠末端释放并且具有权利要求所述的额外性质的制剂。对比文件3相反地建议在这些患者中“提高局部药物浓度和生物利用度，同时避免胃肠道不利刺激……”，对比文件3检测高温、高湿、光照和长期储存对制剂完整性的影响，教导了“生物利用度和生物等效试验的结果、影响因素实验以及稳定性对比实验结果表明，本发明所提供的盐酸二甲双胍肠溶片生物利用度高，与无隔离层的肠溶片比较长期放置过程中显著地减少了有关物质的增加。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
国家知识产权局成立合议组对本案进行审理，于2019年03月05日向复审请求人发出复审通知书，指出相对于对比文件3与本领域公知常识结合，权利要求1-34不具备专利法第22条第3款规定的创造性 。
复审请求人于2019年06月17日提交了意见陈述书，并对权利要求书进行修改，同时提交了有关欧巴代肠溶衣的英文参考资料共7页。复审请求人认为：本申请之前存在一种技术偏见，即双胍化合物的全身生物利用度是其降低葡萄糖作用的先决条件。本发明通过使用这种制剂获得了与现有技术制剂相比类似甚至更好的降血糖作用，克服了上述技术偏见。权利要求1涉及使用具有降低的生物利用度的制剂来治疗糖尿病患者，对比文件3提供盐酸二甲双胍肠溶片的高生物利用度，不能推断出两者具有相似的生物利用度，对比文件3使用Opadry肠溶包衣，在pH6.8下的释放度高达100.2%。随附的参考资料第6页第1段也证明了该Opadry肠溶包衣在6.8的缓冲液介质中可以导致药物迅速释放，意味着药物必须在十二指肠中释放，即药物主要在十二指肠中吸收。对比文件3没有试图降低二甲双胍的生物利用度，而是试图解决改善制剂的储存稳定性同时保持十二指肠释放和生物利用度的问题，本发明的技术方案相对于对比文件3并非显而易见的。本次修改的权利要求书如下：
“1. 含有双胍化合物的组合物在制备用于在需要其的患者中降低血糖水平的药物中的用途，其中所述药物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣被配制为在约pH 6.0或更高的pH下开始释放，使得所述双胍化合物释放在小肠中并且与具有相同量所述双胍化合物的立即释放组合物相比提供至少小20%的因施用所述药物引起的由血浆曲线下面积(AUC)测量的所述双胍化合物的相对生物利用度。
2. 含有双胍化合物的组合物在制备用于在需要其的患者中治疗葡萄糖代谢病症的药物中的用途，其中所述药物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣被配制为在约pH 5.0或更高的pH下开始释放，使得所述双胍化合物释放在小肠中并且与具有相同量所述双胍化合物的立即释放组合物相比提供至少小20%的因施用所述药物引起的由血浆曲线下面积(AUC)测量的所述双胍化合物的相对生物利用度。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中因施用所述药物引起的由血浆AUC测量的所述双胍化合物的平均全身生物利用度比因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度小30％。
4. 根据权利要求1或2的用途，其中因施用所述药物引起的由血浆AUC测量的所述双胍化合物的平均全身生物利用度比因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度小40％。
5. 根据权利要求1或2的用途，其中因施用所述药物引起的由血浆AUC测量的所述双胍化合物的平均全身生物利用度比因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度小50％。
6. 根据权利要求1或2的用途，其中因施用所述药物引起的由血浆AUC测量的所述双胍化合物的平均全身生物利用度比因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度小60％。
7. 根据权利要求1或2的用途，其中因施用所述药物引起的由血浆AUC测量的所述双胍化合物的平均全身生物利用度比因施用具有等效量所述双胍化合物的立即释放制剂引起的所述双胍化合物的平均全身生物利用度小70％。
8. 根据权利要求2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 5.5或更高的pH下开始释放。
9. 根据权利要求2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 6.0或更高的pH下开始释放。
10. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 6.5或更高的pH下开始释放。
11. 根据权利要求1或2的用途，其中所述肠溶包衣被配制为在约pH 7.0或更高的pH下开始释放。
12. 根据权利要求1或2的用途，其中所述双胍化合物的量是约1000 mg，和其中所述药物在所述患者中使所述双胍化合物的循环血浆浓度最小化至低于约0.5μg/mL。
13. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物使所述双胍化合物的血浆Cmax水平最小化。
14. 根据权利要求13的用途，其中所述双胍化合物的量是约1000 mg，和其中在所述患者中因施用所述药物引起的该双胍化合物的血浆Cmax小于约1000 ng/mL。
15. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约50 mg至约1000 mg的所述双胍化合物。
16. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1 mg至约2000 mg的所述双胍化合物。
17. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1500 mg或约2000 mg的所述双胍化合物。
18. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约600 mg或约800 mg的所述双胍化合物。
19. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物包含约1000 mg的所述双胍化合物。
20. 根据权利要求1至19中任一项的用途，其中所述双胍化合物是二甲双胍或其盐。
21. 根据权利要求20的用途，其中所述双胍化合物是盐酸二甲双胍。
22. 根据权利要求1至21中任一项的用途，其中所述药物进一步包含抗糖尿病药或抗肥胖药。
23. 根据权利要求22的用途，其中所述抗糖尿病药选自噻唑烷二酮类、磺脲类、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、DPP-IV抑制剂类、肠促胰岛素模拟物类、和SGLT抑制剂类。
24. 根据权利要求22的用途，其中所述药物进一步包含抗肥胖药。
25. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是氯卡色林。
26. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是芬特明。
27. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是氯卡色林和芬特明的组合。
28. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是托吡酯和芬特明的组合。
29. 根据权利要求24的用途，其中所述抗肥胖药是丁氨苯丙酮和纳曲酮的组合。
30. 根据权利要求1或2的用途，其中所述患者具有糖尿病。
31. 根据权利要求23的用途，其中所述抗糖尿病药是SGLT抑制剂。
32. 根据权利要求1或2的用途，其中所述药物在空肠下游释放所述双胍化合物。
33. 根据权利要求22的用途，其中所述抗肥胖药或抗糖尿病药与所述双胍化合物共同配制并且在所述组合物中同时施用。
34. 根据权利要求33的用途，其中所述联合制剂以在单元剂型中与立即释放组分偶联的延迟释放组分的形式提供。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年06月17日对权利要求书所作修改为，将权利要求1中pH限定为“约pH6.0或更高”，并将权利要求8-9修改为仅引用权利要求2，修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定针对的审查文本为2019年06月17日提交的权利要求第1-34项，2014年8月29日提交的说明书第1-922段、说明书附图、说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
权利要求1请求保护含有双胍化合物的组合物在制备用于需要其的患者中降低血糖水平的药物中的用途（具体内容见前文）。
对比文件3公开了盐酸二甲双胍肠溶片(即双胍化合物)，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，以制成10000片计，其中，片芯由盐酸二甲双胍2500g、糊精400-600g、羟丙纤维素40-80g、硬脂酸镁10-20g和滑石粉20-40g加粘合剂4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂80-100g、纯化水400-600g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代250-350g和纯化水1000-1500g制成（参见权利要求1）。盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)为双胍类降糖药，为双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。肠溶片一般选择在片芯外直接包肠溶衣，对比文件3的盐酸二甲双胍肠溶片在模拟胃液(0.1mol/L盐酸)中的释放度低、在模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的释放度高，并且比缺少隔离层的盐酸二甲双胍肠溶片的稳定性好（参见说明书第1页第3段，第4-6页表1-5）。
对于权利要求1中所述双胍化合物释放在小肠中并且与具有相同量所述双胍化合物的立即释放组合物相比提供至少小20%的当测量因施用所述药物引起的血浆曲线下面积(AUC)时所述双胍化合物的相对生物利用度，所述对比组合物为立即释放组合物，而非对比文件3中的双胍化合物制剂。由于对比文件3没有公开所述盐酸二甲双胍肠溶片使用后的血浆曲线下面积(AUC)，无法确定其与本申请权利要求1的含有双胍化合物的组合物是否实质相同，在无法直接对比二者生物利用度的情况下，根据二者整体均为胃内不溶出，仅在肠道溶出、吸收的包衣剂型的前提，可合理推测其具有与权利要求1相同或相近的药代动力学特性。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的技术内容相比其区别实际上在于双胍化合物肠溶包衣组成差异。
根据本申请说明书记载，在一些实施方案中，本文的组合物适合于使化合物的全身生物利用度最小化，例如与配制用于立即释放的具有等效量化合物的组合物相比减小了双胍的平均全身生物利用度。在一些实施方案中，本文所述的组合物可适合于释放到上段肠或小肠、下段肠或大肠、或二者处。通过包括口服的任何已知方法将所述组合物施用到肠内。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含适用于越过胃部释放治疗有效量的双胍或相关杂环化合物的双胍或相关杂环化合物。实施例4使用无包衣二甲双胍制剂EFB0026和具有pH6.5肠溶包衣的二甲双胍制剂EFB0027作为制剂，但是说明书没有详细记载所述EFB0026和EFB0027的组成，对于本领域技术人员来说，实施例4无法重复实施，实施例4记载的试验结果无法确认，说明书其他实施例也没有记载证明本申请技术方案的技术效果的实验数据。即说明书记载内容没有证明权利要求1的制药用途具有显著优于对比文件3公开的制药用途的技术效果。
即便考虑实施例4记载的技术效果，对比试验表明与无包衣的二甲双胍组相比,肠溶包衣二甲双胍组的血浆二甲双胍的曲线下面积更小（图3、表6）,受试者中的膳食增加的肠激素的增加（图4A至图4C）、膳食增加的葡萄糖和胰岛素的减少（图5A至图5B），具有相似的PYY反应（图6）（参见本申请说明书第0011、0065、0072、0078段），上述结果表明施用相同剂量的肠溶包衣的二甲双胍制剂与无包衣的二甲双胍制剂，前者的血浆中的二甲双胍浓度较低，但没有表现出明显优于后者的降低血糖、改进葡萄糖代谢和治疗糖尿病的技术效果。而且对比文件3也是一种肠溶包衣的二甲双胍制剂（在pH6.8条件下释放度高，接近于实施例4的pH6.5释放），客观上也应具有与本申请的肠溶包衣二甲双胍制剂相近的药代动力学特点。
综上所述，对比文件3公开的盐酸二甲双胍肠溶衣与权利要求1具有相近的降血糖、治疗糖尿病等葡萄糖代谢病的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种替代肠溶包衣的双胍化合物用于制备用于需要其的患者中降低血糖水平的药物。
对于该区别，对比文件3公开盐酸二甲双胍主要在小肠吸收，肠溶片口服后，在上消化道不释放而是在小肠部位定位释放，避免在胃内酶解，从而躲过酶屏障，提高局部药物浓度和生物利用度（参见对比文件3说明书第1页第3段），本领域技术人员会想到用不同的二甲双胍肠溶片剂作为降低血糖的药物，包括权利要求1所述双胍化合物的组合物。在对比文件3的基础上结合本领域的公知常识，得出该权利要求1的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款规定。
基于相同的理由，权利要求2、30同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-7进一步限定了生物利用度。然而对比文件3已经教导本领域技术人员会用不同的二甲双胍肠溶片剂作为降低血糖、治疗葡萄糖代谢病的药物，本申请说明书中并未证实相对于对比文件3的二甲双胍缓释制剂取得了预料不到的技术效果，当其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求3-7同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8-11进一步限定了pH值。然而对比文件3已经公开了肠溶片，并公开了pH6.8（参见说明书第4-5页表1-2）。因此当其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8-11同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12-19进一步限定了双胍化合物的量。然而对比文件3已经公开了双胍化合物的量（参见针对权利要求1的评述），在其基础上，本领域技术人员容易经有限的实验选择得到适宜的含量，因此当其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12-19同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求20-21进一步限定了双胍化合物。然而对比文件3已经公开了双胍化合物是盐酸二甲双胍（参见针对权利要求1的评述）。当其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求20-21同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求22对于权利要求1-21的用途作了进一步限定，权利要求23、31、33对于权利要求22的用途作了进一步限定。对比文件3公开了盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好（参见说明书第0002段）。为了对糖尿病实现更好的治疗效果，选择上述联用药物是显而易见的。在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求22不具备专利法第22条3款所规定的创造性。权利要求23、31、33不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求24对于权利要求1或22的用途作了进一步限定，对比文件3已经公开了盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好（说明书第1页第2-3段）。为了对肥胖实现更好的治疗效果，将具有减肥效果的药物联合使用是本领域技术人员的常规技术手段。对于本领域技术人员而言，在对比文件3的基础上获得权利要求24求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求24不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。权利要求25-29、31对抗肥胖药作了进一步限定，对于其他常见抗肥胖药也是本领域技术人员的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求24-29、31不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
权利要求32进一步限定了权利要求1或2中的药物释放部位，然而对比文件3已经公开了肠溶片及pH值，在其基础上本领域技术人员容易得到具体的释放部位，因此当其引用的权利要求1或2不具备创造性时，权利要求32同样不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求34进一步限定了权利要求33中将所述药物以延迟释放组分形式与立即释放组分偶联，由于立即释放是本领域知晓的给药形式，将延迟释放组分与立即释放组分偶联也是本领域常用的技术手段，说明书中也并未证实两种形式偶联能够取得预料不到的技术效果。在其引用的权利要求不具备创造性基础上，权利要求34同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于请求人意见陈述的答复
对于请求人的意见，合议组认为：首先，如前所述，本申请对比相同剂量的无包衣二甲双胍制剂和肠溶包衣的二甲双胍制剂，发现肠包衣二甲双胍制剂具有比无包衣的二甲双胍制剂更低的血浆二甲双胍浓度，但两者具有相似的降低血糖和PYY反应。本申请是发现了肠溶包衣的二甲双胍制剂的药代动力学特点，但没有表现出明显优于后者的降低血糖、改进葡萄糖代谢和治疗糖尿病的技术效果。因此，可以认为本申请研究仅仅是发现了肠溶包衣的二甲双胍制剂的药物代谢特性，但是该特性也没有给权利要求保护的制药用途带来适应症的改变。也即本申请要求保护的含有双胍化合物的组合物用于制备降低血糖、治疗糖尿病等葡萄糖代谢病的用途与对比文件3公开的盐酸二甲双胍肠溶片的制药用途是相同的。其次，虽然对比文件3没有教导将化合物递送到肠可使得化合物的全身生物利用度最小化，但是对比文件3公开治疗高血糖的盐酸二甲双胍肠溶片在胃酸环境下释放度低、在肠液环境下释放度高，与本申请具有相同的在肠道环境下开始释放的特点，两者客观上应也具有相同或类似的技术效果，本申请相对于对比文件3没有取得意料不到的技术效果。再者，参考资料证明了Opadry肠溶包衣在6.8的缓冲液介质中可以导致药物迅速释放，对比文件3所述提高生物利用度是指肠溶片口服后，在小肠部位定位释放，提高局部药物浓度和生物利用度，与本申请所述降低化合物的全身性生物利用度不是相同概念，不存在相反教导。对比文件3公开盐酸二甲双胍主要在小肠吸收，并具体披露了用于降血糖的pH6.8的肠溶片，本申请也是采用类似肠溶包衣制剂，相对于对比文件3不存在克服技术上的偏见，并且是显而易见的。因此，复审请求人的意见不足以证实本申请权利要求1-34具备创造性。
基于以上事实、理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
