发明创造名称：金属酶抑制剂化合物
外观设计名称：
决定号：182173
决定日：2019-06-25
委内编号：1F240983
优先权日：
申请（专利）号：201280039384.7
申请日：2012-06-19
复审请求人：威尔金制药(NC)有限公司 威尔金制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王俊
合议组组长：欧存
参审员：罗玲
国际分类号：C07D401/06，C07D401/14，C07D417/14，A61K31/4439，A61P35/00，A61P29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201280039384.7，名称为“金属酶抑制剂化合物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为威尔金制药(NC)有限公司（由“威尔金制药有限公司”变更而来）。本申请的申请日为2012年06月19日，最早优先权日为2011年06月19日，公开日为2014年04月30日。
在实质审查阶段，国家知识产权局原审查部门于2015年01月12日发出了第一次审查意见通知书，通知书中指出：权利要求27－44属于专利法第25条第1款第（3）项规定的疾病的诊断和治疗方法，不能被授予专利权；权利要求1、5-8、16-26、45相对于对比文件1（Hiromichi Eto等，New Antifungal 1,2,4-triazoles with Difluoro(heteroaryl)methyl Moiety，Chem. Pharm.Bull.，第48卷，第7期，第982-990页，公开日为2000年07月31日），对比文件2（Roger P. Dickinson等，Novel Antifungal 2-Aryl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol deriveratives with high activity against Aspergilius Fumigatus，Bioorganic & Medicinal chemistry Letters，第6卷，第16期，第2031-2036页，公开日为1996年12月31日），对比文件3（US5364938A，公开日为1994年11月15日）和对比文件4（ WO9701552A1，公开日为1997年01月16日）不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
针对申请人于2015年05月19日提交修改后的权利要求第1-44项， 国家知识产权局原审查部门于2015年09月24日发出了第二次审查意见通知书，指出：权利要求1-44相对于对比文件1-4均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
……
国家知识产权局原审查部门于2017年03月02日发出了第四次审查意见通知书，通知书中指出：权利要求1-28相对于对比文件1和对比文件5（WO2008064311A2，公开日为2008年05月29日）的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求10-18中涉及具体化合物28、32-38、56、78、87、93-96的技术方案相对于对比文件6 （WO2011133875A2，公开日为2011年10月27日）不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在经历了四次实质审查通知书和申请人的意见答复后，国家知识产权局原审查部门于2017年09月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不符合专利法第33条的规定，权利要求1-28相对于对比文件1和对比文件5的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2014年02月12日申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-159页、说明书摘要，2017年05月17日提交的权利要求第1-28项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求1如下：
“1. 一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是氟；
R2是氟；
R3独立地为H、烷基、烯基、环烷基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、噻唑基、羟基烷基、卤代烷基、卤素、-C(O)苯基、-CH(OH)(苯基)、-CH2(苯基)、-CH2(吡啶基)、-CF2(苯基)、-CH2O(苯基)、-CH2O(吡啶基)、-CH2S(苯基)、哌啶基或吗啉基，其中烷基、烯基、环烷基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、噻唑基、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(苯基)、-CH2(苯基)、-CH2(吡啶基)、-CF2(苯基)、-CH2O(苯基)、-CH2O(吡啶基)、-CH2S(苯基)、哌啶基和吗啉基中的每一个可以任选地被1、2或3个独立的R7取代；
R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的R8取代；
R5独立地为H或卤素；
R6独立地为H或卤素；
每个R7独立地为氰基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、或-C(O)O烷基；
每个R8独立地为卤代烷基或卤素；
R9是H；且
R10是H。”
驳回决定认为：
1、权利要求1修改超范围，不符合专利法第33条的规定：
权利要求1中限定了R3可以独立地为哌啶基或吗啉基。而该修改后的技术方案既没有记载在原申请文件中，也不能由原申请文件记载的内容直接地、毫无疑义地确定，不符合专利法第33条的规定。
2、权利要求1-28不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定：
2.1权利要求1中R3为H或卤素，R4为被卤素取代的苯基，R5、R6、R9为氢的技术方案与对比文件1中公开的化合物1a、1b相比，区别在于：权利要求1中MBG为四唑基，而对比文件1中为三唑基。权利要求1实际解决的技术问题是提供替代的金属酶抑制剂。对于上述区别特征，对比文件5披露的羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂与对比文件1的结构非常接近，其给出了丙基3位基团可由三唑基替换为四唑基的技术启示。为了提供替代的金属酶抑制剂，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物中的三唑基替换为四唑基，得到权利要求1中上述技术方案是显而易见的。对于其他技术方案，在保持母核结构不变的情况下，使用常规取代基对化合物进行修饰以得到更多的化合物是本领域的常规技术手段，因此得到其他技术方案也是显而易见的。综上，权利要求1不具备创造性。相应地，从属权利要求2-10也不具备创造性。
2.2使化合物与金属酶接触以抑制酶活性属于本领域常规技术手段。因此在权利要求1-10的化合物不具备创造性的基础上，权利要求11-18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3将具有金属酶抑制活性的化合物制备成药物是本领域技术人员很容易想到的，因此在权利要求1的化合物不具备创造性的基础上，权利要求19-25也不具备创造性。
2.4将具有金属酶抑制活性的化合物和药学上可接受的载体制备成组合物是本领域技术人员容易想到的；将活性化合物和额外治疗剂联合使用是本领域常规技术手段，且权利要求28中的额外治疗剂属于常规选择。因此在权利要求1的化合物不具备创造性的基础上，权利要求26-28也不具备创造性。
申请人威尔金制药(NC)有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年12月21日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共11页29项）, 其中，相对于驳回决定所针对的文本，将权利要求1中的R3选自H、卤素、哌啶基、吗啉基的并列技术方案删除，将权利要求10中的第1个和第2个化合物删除，增加了权利要求29，并修改了一些权利要求的引用关系。
复审请求人认为：（1）对比文件1公开的化合物在相应于本申请化合物的MBG位置处必须是三唑基，本领域的普通技术人员将得出三唑基对于抗菌活性起到重要作用且是做有用的基团的结论。而且，对比文件1没有提供任何动机或教导将对比文件1化合物的相应的R3由氢或溴替换为本申请的权利要求1所列出的不同的R3取代基，同时将三唑基替换为四唑基，并对这样的化合物仍然能够获得抗菌活性没有任何成功的预期。（2）本领域公知，唑基-血红素铁的相互作用强度与唑基的pKa直接相关，基于不同唑基的pKa值，本领域技术人员将预期MBG为咪唑、三唑、四唑时抗菌活性将依次降低，因此，对于用四唑基替换三唑基没有合理的成功预期。（3）本申请权利要求1的式I化合物与对比文件5的化合物至少存在两处结构差异：R1/R2基团、以及R3取代的吡啶环对应的部分。对比文件5没有教导氟作为R1/R2部分和以R3取代的吡啶基部分的组合。本领域技术人员在不知道本申请的技术方案之前，不会想到仅仅将对比文件1的化合物的三唑基替换为四唑基，而不改变相应的R1/R2部分和/或相应的以R3取代的杂环基部分，从而得到本申请的通式I。因此，本申请的权利要求符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是氟；
R2是氟；
R3独立地为烷基、烯基、环烷基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、噻唑基、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(苯基)、-CH2(苯基)、-CH2(吡啶基)、-CF2(苯基)、-CH2O(苯基)、-CH2O(吡啶基)、或-CH2S(苯基)，其中烷基、烯基、环烷基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、噻唑基、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(苯基)、-CH2(苯基)、-CH2(吡啶基)、-CF2(苯基)、-CH2O(苯基)、-CH2O(吡啶基)、和-CH2S(苯基)中的每一个可以任选地被1、2或3个独立的R7取代；
R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的R8取代；
R5独立地为H或卤素；
R6独立地为H或卤素；
每个R7独立地为氰基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、或-C(O)O烷基；
每个R8独立地为卤代烷基或卤素；
R9是H；且
R10是H。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中不再坚持不符合专利法第33条的驳回理由，但仍坚持驳回决定中关于创造性的理由。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：将权利要求1的式I化合物与对比文件1公开的化合物1a、1b相比，区别特征在于：（i）权利要求1中MBG为四唑基，而对比文件1中相应的基团为三唑基；（ii）权利要求1中R3独立的为烷基、烯基等，而对比文件1中相应的基团为H或溴。基于本申请说明书记载的内容，本申请权利要求1的技术方案实际要解决的技术问题是如何丰富调节金属酶活性的化合物。对于上述区别特征（i），对比文件5给出了丙基的3位基团（即本申请式I化合物的MBG基团）可由三唑基替换为四唑基的技术启示。在此基础上，为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a、1b中的三唑基替换为四唑基。对于区别特征（ii），对比文件3公开了一类作为抗真菌剂的化合物，其中Het可以为吡啶基，该Het任意的由下述的取代基取代：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2……（参见对比文件3摘要，说明书第1栏第19-54行）。对比文件3公开的化合物和对比文件1公开的化合物结构非常接近，而且均可用于抗真菌剂，其给出了吡啶基上可以被C1-C4烷基等多种取代基取代的启示。对比文件4公开了一类作为抗真菌剂的式（I）化合物，其中X可以为，Het可以为三唑基、噻唑基等，Het可以选择性地被1-3个下述取代基取代：卤素；C1-C4烷基；（C1-C4烷氧基）甲基等（参见对比文件4摘要，权利要求1，3）。对比文件4公开的化合物和对比文件1公开的化合物结构非常接近，而且均可用于抗真菌剂，其给出了吡啶基上可以被三唑基、噻唑基等多种取代基取代的启示。在此基础上，为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a中的吡啶基上使用烷基，三唑基、噻唑基等本领域惯用的基团进行取代，也有动机将对比文件1化合物1b中的吡啶基上的Br用烷基，三唑基、噻唑基等本领域惯用的基团进行替换。而且，在现有证据的基础上，本领域技术人员无法预期本申请的化合物相对于对比文件1的化合物具有更好的金属酶抑制活性。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件5和对比文件3或者在对比文件1的基础上结合对比文件5和对比文件4从而得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-28也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人在提出复审请求时的意见陈述，合议组认为：（1）尽管本申请跟对比文件1在MBG和R3基团上存在区别，但是如评述权利要求1中所述，对比文件5给出了MBG可以为四唑基的启示，对比文件3或4给出了吡啶上的取代基R3可以为烷基，三唑基、噻唑基等的启示，因此，在对比文件1的基础上结合对比文件5和对比文件3或者在对比文件1的基础上结合对比文件5和对比文件4从而得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的。（2）复审请求人并未提供证据证明唑基-血红素铁的相互作用强度仅与唑基的pKa相关，也未提供证据证明MBG为咪唑、三唑、四唑时抗菌活性将依次降低。实际上，唑基通过和金属酶中的金属原子形成配位键来发挥绑定作用，该配位作用与唑基的pKa、唑基中氮原子的数目均有关系，并非仅取决于唑基的pKa，因此，并不能得出MBG为咪唑、三唑、四唑时抗菌活性将依次降低的结论。而且，根据对比文件5的教导，本领域技术人员对于用四唑基替换三唑基具有合理的成功预期。（3）尽管对比文件5的化合物与对比文件1的化合物和本申请的化合物在结构上存在一些差异，但是其主结构与对比文件1的化合物和本申请的化合物相似，在对比文件5给出了丙基的3位基团（即本申请式I化合物的MBG基团）可由三唑基替换为四唑基的技术启示的基础上，为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a、1b中的三唑基替换为四唑基，这是本领域的惯用技术手段。因此，对于复审请求人的主张，合议组不予支持。
复审请求人于2019年02月22日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文替换页（共6页26项），其中，相对于复审通知书所针对的文本，将权利要求1中R3限定为“烯基，其任选地被1、2或3个独立的R7取代”，将R7限定为“独立地为氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)烷基、或-C(O)O烷基”，删除权利要求6-7，9，删除权利要求10的部分具体化合物，并对权利要求的编号和引用关系做了适应性的调整。
复审请求人认为：（1）对比文件5没有教导或暗示本申请式I所限定的明确组合：（i）氟作为R1/R2部分；和（ii）被烯基取代的吡啶基部分的组合。对比文件5没有提供在MBG和R3两个特定部分中同时改变对比文件1的化合物的教导或指引，反而有可能使得本领域技术人员改变对比文件1的化合物的R1/R2部分以及吡啶基环部分，从而更加背离本申请的化合物，因此，并不能显而易见地获得本申请式I化合物。对比文件3和4没有提供在MBG和R3两个特定部分中同时修饰对比文件1的化合物的教导或指引，反而有可能使得本领域技术人员改变对比文件1的化合物的R1/R2部分，因此并不能显而易见地获得本申请式I化合物。（2）修改后的权利要求1所限定的式I化合物以及修改后的权利要求7所限定的具体化合物，其与实施例化合物4和6结构类似，而化合物4和6都已通过实施例证明是比已知的抗真菌药物氟康唑和伏立康唑抗菌活性更强，选择性更优，临床毒性较弱的抑制剂。因此，经修改的权利要求化合物具有优于本领域已知化合物的毒理学和抗真菌性质，具有显著的进步和预料不到的技术效果。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是氟；
R2是氟；
R3为烯基，其任选地被1、2或3个独立的R7取代；
R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的R8取代；
R5独立地为H或卤素；
R6独立地为H或卤素；
每个R7独立地为氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)烷基、或-C(O)O烷基；
每个R8独立地为卤代烷基或卤素；
R9是H；且
R10是H。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
R4是2,4-二氟苯基；且
R3是被1、2或3个独立的R7取代的烯基。
7. 一种化合物，其是以下化合物之一：
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯腈(3)；
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；
(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7)；
(E)-1-(5-(3-(1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(43)；
(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇(46)；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(48)；
(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(49)；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(51)；
(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(52)；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54)；或
1-(5-烯丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(61)。
8. 一种用于非治疗目的的抑制金属酶活性的方法，其包括使权利要求1-7中任一项所述的化合物与金属酶接触。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述接触是体外的。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中所述金属酶包括金属原子，所述金属原子为铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钼或铜。
11. 根据权利要求8所述的方法，其中所述金属酶是选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶类的成员。
12. 根据权利要求8所述的方法，其中所述金属酶是羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
13. 根据权利要求8所述的方法，其中所述金属酶是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶。
14. 根据权利要求8所述的方法，其中所述金属酶是1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P450 2A6、D-Ala D-Ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、 内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)。
15. 根据权利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物被鉴别为具有针对白色念珠菌(C.albicans)小于0.25μg/mL的MIC。
16. 权利要求1或7所述的化合物在制备用于调节受试者中金属酶活性的药物中的用途。
17. 有效量的权利要求1或7所述的化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的药物中的用途。
18. 有效量的权利要求1或7所述的化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的药物中的用途，其中所述受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物，使得所述受试者中的金属酶活性得以调节。
19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症由4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯 酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任意者介导。
20. 根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症由1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P450 2A6、D-Ala D-Ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)中的任意者介导。
21. 根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科疾病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病。
22. 根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症是全身性真菌感染或甲癣。
23. 一种组合物，其包括权利要求1或7所述的化合物和药学可接受的载体。
24. 根据权利要求23所述的组合物，还包括额外的治疗剂。
25. 根据权利要求23所述的组合物，还包括额外的治疗剂，所述额外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂或胃 肠疾病药剂。
26. 一种化合物，其是以下化合物之一：
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)；或
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出如下复审请求审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共6页26项），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的文本为复审请求人于2014年02月12日申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-159页、说明书摘要，2019年02月22日提交的权利要求第1-26项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本案而言，权利要求1要求保护一种式I的化合物或其盐（详见案由部分）。
对比文件1公开了1,2,4-三唑抗菌剂通过抑制细胞色素酶P-450发挥作用，并具体公开了化合物1a、1b，结构式为、（参见对比文件1对比文件1第982页左栏第2段第1-3行，第983页Chart 1-3、第984页Chart 5）。。对比文件1还测试了化合物1a、1b针对白色念珠菌、克柔氏念珠菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、发癣菌、红色毛癣菌的MIC值。其中化合物1a、1b、(-)-1b、( )-1b针对白色念珠菌的MIC值（?g/ml）分别为≤0.125、≤0.125、0.25、0.031。
将权利要求1的式I化合物与对比文件1公开的上述化合物相比，区别特征在于：（i）权利要求1中MBG为四唑基，而对比文件1中相应的基团为三唑基；（ii）权利要求1中R3独立的为烯基，其任选地被1、2或3个独立的R7取代，而对比文件1中相应的基团为H或溴。
根据本申请说明书的记载，“在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的目标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如细胞色素P4502C9（CYP2C9）、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、 CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。杀真菌剂是作用于保护和治愈植物免于农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀真菌剂。因此，正在研究制造可以具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂”（参见本申请说明书第1页最后1段-第2页第3段）。由此可见，本申请声称要解决的技术问题是寻找含有实现更好的效力和选择性平衡的金属结合基团的金属酶抑制剂以及寻找具有更好性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。
本申请说明书实施例1-56记载了一些具体化合物的制备方法，并给出了这些化合物的1HNMR和质谱数据。实施例57记载了金属酶活性试验，包括：A.最小抑制浓度（MIC）（白色念珠菌（C. albicans）），B.肝细胞色素P450酶的抑制，C. 最小抑制浓度（MIC）（小麦壳针孢（Septoria tritici）），D. 针对叶锈病（致病病原小麦叶锈菌Puccinia recondita tritici= Puccinia triticina；Bayer编码PUCCRT）的杀真菌活性的评价，下表1给出了上述A和B试验的数据，说明书表3给出了C和D试验的数据。
表1
就效果而言，首先，由表1可以看出，本申请实施例4、6化合物的MIC值低于氟康唑，但与伏立康唑相当，实施例30、31化合物的MIC值低于氟康唑，但高于伏立康唑，可见，由表1并不能得出本申请的化合物相对于氟康唑和伏立康唑具有更好的杀真菌效果。而且本申请说明书也没有记载本申请的化合物是否更容易使用且成本更低。其次，由表1可以看出，实施例4、6、30、31化合物对于CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的IC50值均高于氟康唑和伏立康唑，可见，本申请的化合物对肝细胞色素P450酶的抑制活性弱可以相对于氟康唑和伏立康唑减轻临床毒性，但由于氟康唑、伏立康唑与本申请和对比文件1的化合物的结构差别较大，所述对比数据并不能说明上述区别特征的改变（即本申请化合物相对于对比文件1化合物的结构改变）可以使得本申请化合物相对于对比文件1的化合物能够降低对肝细胞色素P450酶活性，从而进一步减轻临床毒性。另外，“金属酶”是个上位概念，除了肝细胞色素P450酶以外，还包括其他多种酶例如腺苷脱氨酶、醇脱氢酶等，本申请说明书并未记载本申请化合物对于其它金属酶的抑制活性数据，因此，本领域技术人员无法预期上述区别特征的改变，可以使得本申请的化合物具有对金属酶更好的选择性。因此，本申请的技术方案并未解决本申请声称要解决的“如何寻找含有实现更好的效力和选择性平衡的金属结合基团的金属酶抑制剂以及如何寻找具有更好性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂”的技术问题。
因此，基于本申请说明书记载的内容，本申请权利要求1的技术方案实际要解决的技术问题是如何丰富调节金属酶活性的化合物。
对于上述区别特征（i），对比文件5公开了金属氧化还原酶（即金属酶）抑制剂，其包括金属绑定部分（MBM）和靶向部分（TM），任选通过连接子连接（参见对比文件5说明书第2页第31行至第3页第5行），并公开了羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂，其中的MBM可以是1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基等杂芳基（参见对比文件5权利要求4）；具体地，羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂可以为（参见对比文件5权利要求6）。对比文件5公开的羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂与对比文件1的结构非常接近，而且均用于调节金属酶活性，其给出了丙基的3位基团（即本申请式I化合物的MBG基团）可由三唑基替换为四唑基的技术启示。在此基础上，为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a、1b中的三唑基替换为四唑基。
对于区别特征（ii），对比文件3公开了一类作为抗真菌剂的化合物，其中Het可以为吡啶基，该Het任意的由下述的取代基取代：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2……（参见对比文件3摘要，说明书第1栏第19-54行）。对比文件3公开的化合物和对比文件1公开的化合物结构非常接近，而且均可用于抗真菌剂，其给出了吡啶基上可以被C1-C4烷基等多种取代基取代的启示，而对于本领域技术人员来说，烯基和烷基等均为本领域惯用的取代基团，因此，在对比文件3公开的信息的基础上， 本领域技术人员为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a和1b中的吡啶基上的取代基进行替换例如用烯基或取代的烯基替换H或溴，这是本领域的惯用技术手段。
而且，就本申请与对比文件1的效果而言，对比文件1的化合物1a、1b、(-)-1b、( )-1b针对白色念珠菌的MIC值（?g/ml）分别为≤0.125、≤0.125、0.25、0.031，将本申请的化合物4、6、30、31针对白色念珠菌的MIC值与对比文件1的化合物的MIC值进行比较可知，对比文件1的化合物1a、1b的MIC值与本申请的化合物4、6、30、31的MIC值相当，对比文件1的化合物(-)-1b的MIC值高于本申请的化合物4、6、30、31，对比文件1的化合物( )-1b的MIC值高于本申请的化合物4、6，但低于本申请的化合物30、31，因此，本申请的化合物与对比文件1的化合物具有相当的抑制白色念珠菌的效果。另外，由于对比文件1并未公开化合物对肝细胞色素P450酶的抑制活性数据、对小麦壳针孢的MIC值和针对叶锈病的杀真菌活性数据，因此，无法就本申请的化合物与对比文件1的化合物在对肝细胞色素P450酶的抑制活性、对小麦壳针孢的抑制活性和对叶锈病的杀真菌活性进行比较。因此，在现有证据的基础上，本领域技术人员无法预期本申请的化合物相对于对比文件1的化合物具有更好的金属酶抑制活性。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件5和对比文件3从而得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4是权利要求1的从属权利要求，其对式I化合物中的R4做了进一步的限定。对比文件1的化合物1a、1b中相应取代基为2，4-二氟苯基，因此，权利要求2-4的附加技术特征已经被对比文件1公开。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5是权利要求1的从属权利要求，其对式I化合物中的R5做了进一步的限定。对比文件1的化合物1b中相应取代基为Br，因此，权利要求5的附加技术特征已经被对比文件1公开。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6是权利要求1的从属权利要求，其对式I化合物做了进一步的限定。权利要求7，26要求保护具体化合物。基于评述权利要求1类似的理由，权利要求6-7，26也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8请求保护一种非治疗目的的抑制金属酶活性的方法。对比文件1公开了1,2,4-三唑抗菌剂通过抑制细胞色素酶P-450发挥作用（参见对比文件1第982页左栏第2段第1-3行），其中细胞色素酶P-450属于金属酶的一种，而使化合物与金属酶接触以抑制酶活性属于本领域惯用手段。因此在权利要求1-7的化合物不具备创造性的基础上，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9-15对权利要求11中的接触场所、金属酶种类、针对白色念珠菌的MIC值作了进一步限定。对比文件1公开了其通过抑制细胞色素酶P-450从而作用于羊毛甾醇脱甲基酶（参见对比文件1第982页左栏第2段第1-3行），对比文件5公开了其化合物可以抑制羊毛甾醇脱甲基酶（参见对比文件5权利要求4），可见，权利要求11-14的附加技术特征已被对比文件1和/或对比文件5公开；而且，权利要求10-14中限定的其它金属酶均为本领域惯用的金属酶，本领域技术人员有动机将得到的新化合物用于抑制其他的金属酶；此外，对于权利要求9限定化合物与金属酶接触是在体外，而在体外进行接触、测试化合物针对白色念珠菌的MIC并选择特定活性的化合物是公知的，属于本领域的惯用技术手段。因此，在其引用的权利要求8不具备创造性的基础上，权利要求9-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16请求保护化合物在制备用于调节受试者中金属酶活性的药物中的用途，权利要求17-18请求保护化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的药物中的用途。将具有金属酶抑制活性的化合物制备成药物是本领域的惯用手段，因此在权利要求1或7的化合物不具备创造性的基础上，权利要求16-18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19-20限定了金属酶的具体类型，权利要求21-22限定了具体的疾病或病症。由于，权利要求19-20限定的金属酶类型均为本领域惯用的金属酶，权利要求21-22限定的疾病或病症也是本领域已知的通过抑制金属酶的活性可以治疗的疾病。因此在其引用的权利要18不具备创造性的基础上，权利要求19-22也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求23-25请求保护组合物。将具有金属酶抑制活性的化合物和药学上可接受的载体制备成组合物是本领域的惯用手段；将活性化合物和合适的额外治疗剂联合使用也是本领域惯用手段。因此在其引用的权利要求1或7的化合物不具备创造性的基础上，权利要求23-25也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人在答复复审通知书时的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：（1）首先，尽管对比文件5的化合物与对比文件1的化合物和本申请的化合物在结构上存在一些差异，但是其主结构与对比文件1的化合物和本申请的化合物相似，在对比文件5给出了丙基的3位基团（即本申请式I化合物的MBG基团）可由三唑基替换为四唑基的技术启示的基础上，为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a、1b中的三唑基替换为四唑基，这是本领域的惯用技术手段。其次，对比文件3给出了吡啶上的取代基R3可以为C1-C4烷基等多种取代基取代的启示，而对于本领域技术人员来说，烯基和烷基等均为本领域惯用的取代基团，因此，在对比文件3公开的信息的基础上， 本领域技术人员为了丰富调节金属酶活性的化合物，本领域技术人员有动机将对比文件1化合物1a和1b中的吡啶基上的取代基进行替换例如用烯基或取代的烯基替换H或溴，这是本领域的惯用技术手段。（2）首先，本申请声称要解决的技术问题是如何寻找含有实现更好的效力和选择性平衡的金属结合基团的金属酶抑制剂以及如何寻找具有更好性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。而由本申请的表1可以看出，本申请的化合物相对于氟康唑和伏立康唑并不具有更好的杀真菌效果，而且本申请说明书也没有记载本申请的化合物是否更容易使用且成本更低。另外，尽管，本申请的化合物的抑制活性弱于氟康唑和伏立康唑，但由于氟康唑、伏立康唑与本申请和对比文件1的化合物的结构差别较大，所述对比数据并不能说明本申请化合物相对于对比文件1的化合物能够降低对肝细胞色素P450酶活性，从而进一步减轻临床毒性。另外，“金属酶”是个上位概念，除了肝细胞色素P450酶以外，还包括其他多种酶例如腺苷脱氨酶、醇脱氢酶等，本申请说明书并未记载本申请化合物对于其它金属酶的抑制活性数据，因此，本领域技术人员无法预期本申请的化合物相对于对比文件1的化合物具有对金属酶更好的选择性。因此，本申请的技术方案并未解决本申请声称要解决的“如何寻找含有实现更好的效力和选择性平衡的金属结合基团的金属酶抑制剂以及如何寻找具有更好性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂”的技术问题。其次，如评述权利要求1中所述，本申请的化合物与对比文件1的化合物具有相当的抑制白色念珠菌的效果。而且，由于对比文件1并未公开化合物对肝细胞色素P450酶的抑制活性数据、对小麦壳针孢的MIC值和针对叶锈病的杀真菌活性数据，因此，无法就本申请的化合物与对比文件1的化合物在对肝细胞色素P450酶的抑制活性、对小麦壳针孢的抑制活性和对叶锈病的杀真菌活性进行比较。因此，在现有证据的基础上，本领域技术人员无法预期本申请的化合物相对于对比文件1的化合物具有更好的金属酶抑制活性。综上，对于复审请求人的主张，合议组不予支持。
在上述事实，理由和证据的基础上，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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