发明创造名称：一种使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法
外观设计名称：
决定号：182192
决定日：2019-06-24
委内编号：1F242720
优先权日：
申请（专利）号：201610023390.3
申请日：2016-01-14
复审请求人：忻州师范学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王颖
合议组组长：代庆伟
参审员：王青华
国际分类号：C07C255/36，C07C253/30
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610023390.3，名称为“一种使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为忻州师范学院。本申请的申请日为2016年01月14日，公开日为2016年05月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月13日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为原始申请文件，即申请日2016年01月14日提交的权利要求第1项、说明书第1-4页（即第1-25段）以及说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法，其特征在于：由以下步骤制成：
1)制备深共晶溶剂：将氯化胆碱与丙三醇按照5:3.3-9.9的质量比混合，在85-95℃的温度下恒温磁力搅拌8-12h，即得深共晶溶剂；
2)制备复合溶剂：将步骤1)制备的深共晶溶剂与水按照3:1-1.5的质量比混合均匀，制得复合溶剂；
3)制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈：依次将步骤2)制备的复合溶剂、氯苯甲醛、丙烯腈和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷按照3-5:0.7:0.4:1的质量比加入反应容器中，在20-25℃下磁力搅拌60-100min，过滤反应体系中的固体产物，去除滤液，并用水洗涤滤饼两次，将洗涤后的滤饼在真空状态下干燥1-5h，得白色粉状固体即为2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈。”
驳回决定中指出：对比文件1（“季膦离子液体促进的Morita-Baylis-Hillman反应”，赵三虎 等，有机化学，第35卷，第865-874页；公开日为2015年12月31日）是最接近的现有技术，其中第867页记载了一种制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法。权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中步骤1和步骤2限定制备深共晶溶剂和制备复合溶剂的操作步骤，而对比文件1中仅限定了采用离子液体溴化乙基三丁基膦3 g与水1 mL 组成的复合体系作为溶剂。（2）权利要求1中限定的步骤3中具体物料比、磁力搅拌的方式和时间以及后处理方式在对比文件1中没有记载。权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法。对于区别（1），本领域技术人员知晓深共晶溶剂是一种类似溶盐（离子液体）的液体，同时对比文件2（CN104962962A；公开日为2015年10月07日）记载了一种深共晶溶液中电化学共沉积CZTS(Se)薄膜的方法，在权利要求1-3中详细记载了深共晶溶液的制备方法，即对比文件2给出了采用氯化胆碱和乙二醇制备得到深共晶溶液，进而和去离子水形成复合溶液的技术启示。同时，对比文件3（CN102482442A；公开日为2012年05月30日）记载了一种通过原子转移自由基聚合用涂层物质涂覆含氟聚合物的方法，权利要求8和9还记载了：所述溶剂选自由有机溶剂、液态盐和反应类似于液态盐的共晶溶剂组成的组，所述溶剂选自由四氢呋喃和丙酮腈的混合物、氯化胆碱、甘油及其混合物组成的组。对比文件3给出了采用类似氯化胆碱和甘油组成的液态盐的共晶溶剂的技术启示。本领域技术人员能够在对比文件2和3的基础上得到氯化胆碱与丙三醇制备深共晶溶剂，进而和水制备复合溶剂的技术启示。同时，具体的物料比、温度、时间等是本领域技术人员能够通过有限的常规试验得到的。对于区别（2），权利要求1的步骤3中限定的物料比、磁力搅拌方式和时间以及后处理方式是本领域技术人员为了优化反应结果和得到高纯度的产品能够通过有限的常规试验得到的，且并未带来预料不到的技术效果。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人忻州师范学院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月16日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1要求保护的技术方案所能解决的技术问题是：如何选择环境友好的溶剂作为反应介质用于DABCO催化的对氯苯甲醛与丙烯腈的Morita-Baylis-Hillman反应。本申请与对比文件1中所使用的溶剂明显不同，本领域技术人员公知，深共晶和一般的共晶要求不同，需要大量的理论计算和长时间的实验才能确保以深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的可行性。以深共晶作为溶剂进行2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的制备需要大量的研究和长时间的实验，以验证制备的可行性并进一步探究制备的温度、时间等条件的最优范围。由本申请实施例可知，本发明不仅反应产率高达95％，而且反应时间与常规制备方法大大缩短，最重要的是反应后处理非常简单，只需简单的过滤、洗涤就得到纯净的目标产物。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）第一、本申请仅提出了反应方式为深共晶溶剂，在说明书中并未给出任何深共晶的表征参数，无法确定是否为深共晶溶剂的方式。第二、对比文件2明确给出了得到深共晶溶液的方式。第三、对比文件3给出了可以采用氯化胆碱与丙三醇的复合溶剂的技术启示。第四、需要经过大量理论计算和长时间实验并不能作为证明本申请具有创造性的依据。（2）第一、尽管本申请和对比文件2记载的制备产物有区别，但对比文件2明确给出了采用氯化胆碱与乙二醇制备深共晶溶液并与去离子水混合形成混合溶液的技术启示。第二、采用丙三醇也是基于乙二醇能够通过有限的常规试验得到的。（3）第一、尽管本申请和对比文件3记载的制备产物有区别，但对比文件3明确给出了溶剂包括氯化胆碱和甘油及其混合物组成的组的技术启示。（4）第一、具体的物料比是本领域技术人员能够通过有限的常规试验得到的。第二、对比文件1中记载的异构体收率为98%，反应时间为0.5h，本申请和对比文件1相比，反应时间和收率并不具有预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中步骤1和步骤2限定制备深共晶溶剂和制备复合溶剂的操作步骤，而对比文件1中仅限定了采用离子液体溴化乙基三丁基膦3 g与水1 mL 组成的复合体系作为溶剂。（2）权利要求1中限定的步骤3中具体物料比、磁力搅拌的方式和时间以及后处理方式在对比文件1中没有记载。本发明实际解决的技术问题是缩短M-B-H反应的反应时间、提高反应产率和解决后处理操作复杂的问题。深共晶溶剂是在1998年提出的，其主要作用是用作合成反应的溶剂。深共晶溶剂是由两种或三种物质通过分子间氢键作用相互缔合熔融而形成的稳定溶剂，其熔点低于单一组分的熔点，是一种新型的绿色溶剂，与传统溶剂相比，具有无毒、可生物降解等优点。深共晶溶液无毒，在空气和水的环境中都比较稳定且价格相对便宜。由于现有技术中已经公开了M-B-H反应使用传统溶剂具有的缺陷，并且对比文件1已经给出了本领域技术人员面对存在的问题，考虑的改进方向和手段是使用不同的反应介质。因此基于现有技术的状况，本领域技术人员是有动机去选择比离子液体出现更晚的作为合成反应溶剂的深共晶溶剂去改善M-B-H反应。如在微波炉出现后，有机反应中也出现了使用其作为反应手段不断被科研人员尝试使用。根据申请文件和现有技术的记载，本领域技术人员并不能确定对于具体的M-B-H反应是否需要付出创造性劳动选择具体组分的深共晶溶剂才能实现其作用。而对比文件1已经公开了使用离子液体作为反应介质可以缩短反应时间和提高反应产率，解决相同的技术问题。因此在深共晶溶剂的基本原理、优点已经引起广泛关注和研究时，面对已知的M-B-H反应和现有技术中的缺陷，本领域技术人员是有动机和具有现有技术作为基础进行深共晶溶剂作为本申请M-B-H反应的溶剂进行尝试的，并且能确定反应的具体的物料比、温度、时间。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。另外对于复审请求中的意见陈述，合议组认为：首先，复审请求人指出，以深共晶作为溶剂进行2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的制备需要大量的研究和长时间的实验，以验证制备的可行性。但是，根据本申请和现有技术的记载，深共晶作为溶剂时是否需要付出创造性劳动选择具体组分以及温度、时间等条件的最优范围才能实现其作用是不能直接确定的。另外对于本申请的效果是否仅仅由深共晶溶剂这一类溶剂作为体系带来的，还是由本申请的深共晶溶剂的特定具体组分以及选择的温度、时间等条件的最优范围的结果目前也是不能确定的。因此在深共晶溶剂的基本原理、优点已经引起广泛关注和研究时，面对已知的M-B-H反应和现有技术中的缺陷，本领域技术人员是有动机和具有现有技术作为基础以深共晶溶剂作为本申请M-B-H反应的溶剂进行尝试的，并且能确定反应的具体的物料比、温度、时间。
复审请求人于2019年02年25日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）权利要求1要求保护的技术方案所能解决的技术问题至少包括：避免现有2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的制备方法中污染环境和经济效益差。本发明与对比文件1中所采用的溶剂并不相同，与离子液体相比，深共晶溶剂具有稳定、无毒、可降解的特点，没有证据能够证明其相比于对比文件1中的离子液体可以有效的解决现有技术中所存在的问题，在仅以此作为尝试的条件下，其反应原料用量及温度时间等参数值均为未知量，因此想要通过正交试验等常规方法得到本发明中以深共晶溶剂与水以特定比例作为溶剂的方案是不成立的。对比文件1和对比文件2是两种反应机理完全不同的反应，二者的溶剂所体现的作用也不相同，因此对比文件2对于本发明的方案没有任何启示。对比文件3中仅公开了所使用的溶剂中包括氯化胆碱、甘油及其混合物组成的组份，并不能说明对比文件3所使用的溶剂就是深共晶溶剂或其与水的复合溶剂。（2）权利要求1要求保护的技术方案所能解决的技术问题还包括：如何使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈。通过现有技术也只能得到深共晶溶剂的原理、特点等基本信息，并不能以此推断出其完全适用于制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的反应，而即使能够通过实验或预测确定其可行性，要具体得到本发明中的反应参数及原料、溶剂的用量，也需要付出大量的创造性劳动，本发明反应产率高，反应时间短、产物纯度高的效果是本发明整体方法得到的，并非是将常规方法中的溶剂替换为深共晶溶剂后就能得出的，而是需要在确定溶剂后，进行进一步的研究及实验才确定了最适参数，并得到了上述结论，因此，本发明权利要求1中记载的技术方案是现有技术中不曾使用过也没有记载的技术手段，并且没有教科书或工具书证明所述区别技术特征为本领域解决上述本发明实际解决的技术问题的惯用手段或公知常识。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
由于在复审阶段并没有修改申请文件，因此本复审决定所针对的文本为驳回决定所依据的文本，即申请日2016年01月14日提交的权利要求第1项、说明书第1-4页（即第1-25段）以及说明书摘要。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种使用深共晶溶剂制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法，其特征在于：由以下步骤制成：1)制备深共晶溶剂：将氯化胆碱与丙三醇按照5:3.3-9.9的质量比混合，在85-95℃的温度下恒温磁力搅拌8-12h，即得深共晶溶剂； 2)制备复合溶剂：将步骤1)制备的深共晶溶剂与水按照3:1-1.5的质量比混合均匀，制得复合溶剂； 3)制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈：依次将步骤2)制备的复合溶剂、氯苯甲醛、丙烯腈和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷按照3-5:0.7:0.4:1的质量比加入反应容器中，在20-25℃下磁力搅拌60-100min，过滤反应体系中的固体产物，去除滤液，并用水洗涤滤饼两次，将洗涤后的滤饼在真空状态下干燥1-5h，得白色粉状固体。
对比文件1研究了在Morita-Baylis-Hillman反应制备2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的方法中使用离子液体作为溶剂对反应的影响，并在第867页详细记载了：模型反应的最佳反应条件是: 反应物对氯苯甲醛10 mmol、丙烯腈20 mmol、催化剂DABCO 15 mmol、离子液体溴化乙基三丁基膦3 g与水1 mL组成的复合体系作为溶剂、室温反应（落入权利要求1的20-25℃下的范围内）。还记载了催化剂用量的增加会缩短反应时间，当催化剂用量增大到15 mmol 时，最优的反应结果被得到（产率98%, 时间0.5 h）。
将权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中步骤1和步骤2限定制备深共晶溶剂和制备复合溶剂的操作步骤，而对比文件1中仅限定了采用离子液体溴化乙基三丁基膦3 g与水1 mL 组成的复合体系作为溶剂。（2）权利要求1中限定的步骤3中具体物料比、磁力搅拌的方式和时间以及后处理方式在对比文件1中没有记载。
根据本申请说明书第[0002]段的记载：对氯苯甲醛与丙烯腈的Morita-Baylis-Hillman（M-B-H）反应存在明显的缺点，反应产率低，反应速度慢，往往需要几十小时，甚至几天；这给它的广泛应用带来很大的不便。说明书第[0010]段记载了：本申请将氯化胆碱与丙三醇在95℃下按一定比例混合制得深共晶溶剂，然后将其与水按比例组合，制成一种复合溶剂。组成该复合溶剂的原料都是无毒或毒性极低的化合物，因此是一种环境友好介质。该复合溶剂作为反应介质用于DABCO催化的对氯苯甲醛与丙烯腈的Morita-Baylis-Hillman（M-B-H）反应，不仅反应产率高达95％、而且反应时间大大缩短到几十分钟，最重要的是反应后处理非常简单，只需简单的过滤、洗涤就得到纯净的目标产物。本申请中还提供了3个具体实施例，氯化胆碱与丙三醇制备得到深共晶溶剂与水制成复合溶剂，然后用于具体的M-B-H反应。其中M-B-H反应的温度为20℃、23℃和25℃，反应时间分别为60分钟、80分钟和100分钟。
对比文件1在第865页也记载了Morita-Baylis-Hillman（M-B-H）反应存在反应产率低，反应速度慢的缺点，因此在新的反应介质方面研究对M-B-H反应的改进。其中发现季膦型离子液体作为反应介质可以缩短反应时间和提高反应产率。
本发明实际解决的技术问题是缩短M-B-H反应的反应时间、提高反应产率和解决后处理操作复杂的问题。
深共晶溶剂是在1998年提出的，其主要作用是用作合成反应的溶剂。深共晶溶剂是由两种或三种物质通过分子间氢键作用相互缔合熔融而形成的稳定溶剂，其熔点低于单一组分的熔点，是一种新型的绿色溶剂，与传统溶剂相比，具有无毒、可生物降解等优点。深共晶溶液无毒，在空气和水的环境中都比较稳定且价格相对便宜。由于现有技术中已经公开了M-B-H反应使用传统溶剂具有的缺陷，并且对比文件1已经给出了本领域技术人员面对存在的问题，考虑的改进方向和手段是使用不同的反应介质。因此基于现有技术的状况，本领域技术人员是有动机去选择比离子液体出现更晚的、具有更多优点的深共晶溶剂去改善M-B-H反应。这在科技领域一贯如此，如在微波炉出现后，有机反应中也出现了使用其作为反应手段不断被科研人员尝试使用。而对比文件1已经公开了使用离子液体作为反应介质可以缩短反应时间和提高反应产率，解决相同的技术问题。因此在深共晶溶剂的基本原理、优点已经引起广泛关注和研究时，面对已知的M-B-H反应和现有技术中的缺陷，本领域技术人员是有动机和具有现有技术作为基础进行深共晶溶剂作为本申请M-B-H反应的溶剂进行尝试的，对比文件2中已经公开了氯化胆碱和乙二醇制备得到深共晶溶液的技术方案，尽管该深共晶溶液仍在后续的反应中仍具有其他作用，但对比文件2仍客观上给出了氯化胆碱和乙二醇制备得到深共晶溶液，从而进一步和去离子水形成复合溶液的技术启示，从形成深共晶溶液的角度，并不局限于适用于电镀领域。本领域已知，深共晶溶液通常是由一定化学计量比的氢键接受体（如季铵盐，季磷盐等）和氢键给体（如酰胺，羧酸和多元醇等化合物）组合而成的低共熔混合物。因此当现有技术中已经存在对比文件2所公开的深共晶溶液的组成时，本领域技术人员有动机将其及其具有类似组分的深共晶溶剂用于具体的有机合成中，并确定反应的具体的物料比、温度、时间。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对此合议组认为：首先复审请求人指出的本申请解决的技术问题是避免现有2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的制备方法中污染环境和经济效益差。M-B-H反应自身存在反应产率低和反应速度慢的缺点，造成应用上的阻碍。而为了缩短M-B-H反应的反应时间和提高反应产率时，如果使用有毒或者不环保的溶剂或者催化剂时就会同时带来污染环境和经济效益差。深共晶溶剂本身具有稳定、无毒、可降解的特点，同时就会避免上述问题。虽然现有技术中没有公开深共晶作为2-(4-氯苯基-羟基甲基)-丙烯腈的特定反应的溶剂，但深共晶溶剂在1998年提出后，科研人员利用其无毒、可生物降解等优点，不断尝试其在不同反应中作为溶剂的应用，并不是复审请求人提出的“现有技术中不曾使用过也没有记载的技术手段”。根据本申请和现有技术的记载，深共晶作为溶剂时是否需要付出创造性劳动选择具体组分以及温度、时间等条件的最优范围才能实现其作用是不能直接确定的。因此在深共晶溶剂的基本原理、优点已经引起广泛关注和研究时，面对已知的M-B-H反应和现有技术中的缺陷，本领域技术人员是有动机和具有现有技术作为基础进行深共晶溶剂作为本申请M-B-H反应的溶剂进行尝试的，并且能确定反应的具体的物料比、温度、时间。从申请文件记载的内容以及复审请求人的意见陈述，并不能看出这种深共晶溶剂应用于该具体反应中需要克服何种技术障碍。而对于后处理，本申请采用的后处理方式是本领域技术人员依据反应过程中采用的物料能够通过常规选择得到的，且在本申请没有检测产物纯度的基础上，并不能确定后处理的效果如何。
因此，合议组对于复审请求人提出的本申请具有创造性的理由不予认可。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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