发明创造名称：具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药
外观设计名称：
决定号：181815
决定日：2019-06-24
委内编号：1F276395
优先权日：
申请（专利）号：201510114178.3
申请日：2006-07-25
复审请求人：于崇曦 上海泰飞尔生化技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：侯曜
合议组组长：何炜
参审员：胡杨
国际分类号：C07C229/42
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510114178.3，名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药”的发明专利申请。申请人为于崇曦、上海泰飞尔生物技术有限公司。本申请的申请日为2006年07月25日，公开日为2015年10月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月11日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-14不具有专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2015年03月16日提交的说明书摘要、摘要附图；2015年7月27日提交的说明书第1-11页、说明书附图第1-3页；2017年06月05日提交的权利要求第1-14项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由“结构式1”所表示的化合物，
其中，R1代表任何1-12个碳原子的烷基；R2代表任何1-12个碳原子的烷基；R3代表H；X代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，或者柠檬酸根；n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10。
2. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐。
3. 权利要求1所述的“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中，所述的“结构式1”所表示的化合物是由双氯芬酸或由双氯芬酸的官能化衍生物与“结构式3”的化合物反应来制备得到的：
结构式3中，R1代表任何1-12个碳原子的烷基；R2代表任何1-12个碳原子的烷基；X代表O或S；n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10。
4. “结构式1”所表示的化合物或一种至少含有一种“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何可用双氯芬酸治疗的状态；双氯芬酸可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其它炎症引起的疼痛、发烧、癌症、痛经、急性偏头痛。
5. 如权利要求1或2所述的“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物的任意双氯芬酸可治疗的状态。
6. 如权利要求1或2所述的“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过在炎症区域外用给药以达到治疗有效剂量来治疗人或动物的疼痛，所述疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
7. 如权利要求1或2所述的“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮、晒伤或其它皮肤病。
8. 如权利要求1或2所述的“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过对嘴或鼻子或身体其它部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
9. 如权利要求1或2所述的“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可治疗人或动物的任意眼部炎症病症。
10. 透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何双氯芬酸可治疗的状态。
11. 如权利要求10所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
12. 如权利要求10或11所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
13. 如权利要求10或11所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使双氯芬酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少双氯芬酸的副作用。
14. 如权利要求12所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使双氯芬酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少双氯芬酸的副作用。”
驳回决定认为，对比文件2（EP 0289262A2，公开日为1988年11月02日）公开了如下化合物：4-（N,N-二乙基-N-甲基铵基）丁基双氯芬酸酯溴化物、4-（N,N-二异丙基-N-甲基铵基）丁基双氯芬酸酯溴化物、4-（N,N-二正丁基-N-甲基铵基）丁基双氯芬酸酯溴化物（参见对比文件2实施例1），6-（N,N,N-三甲基铵基）己基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-（N,N-二乙基-N-甲基铵基）丁基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-（N,N-二异丙基-N-甲基铵基）丁基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-（N,N-二正丁基-N-甲基铵基）丁基硫代双氯芬酸酯溴化物（参见对比文件2实施例2）。权利要求1与对比文件2的区别特征在于：本申请化合物成盐的胺还有未被取代的氢。基于该区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一类母体结构相同的可透皮给药的双氯芬酸类衍生物。对于上述区别特征，对比文件2公开了通式(1)所表示的化合物中，其中M为O或S，n为2-6的整数，R1、R2、R3为1-6个碳原子的烷基，X为药学上可接受的阴离子，如卤素等（参见权利要求1、3）。在此基础上，用氢或者1-12个碳原子的其它烷基代替前述公开的基团，并将R3代表甲基的情形替换为氢的情形，对于本领域技术人员来说是显而易见的；此外，选择具体的阴离子例如Cl-、F-、I-、AcO-、乙酰水杨酸根或柠檬酸根作为溴负离子的替代，也属于本领域技术人员的常规技术手段。因此，权利要求1请求保护的技术方案不具备创造性。基于类似理由，权利要求2-14也不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人于崇曦、上海泰飞尔生物技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年01月26日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了说明书、说明书附图和说明书摘要的全文替换页，其中针对驳回决定所依据的文本，进行了多处文字修改，但没有修改权利要求书；此外，还提交了以下附件：
附件1：《生物科技词典》，欧阳平凯主编，化学工业出版社，2004年01月，封面、出版信息页、目录、第223页；
附件2：《药物化学》，孟繁浩等，中国医药科技出版社，封面，第16页；
附件3：《药物化学》第三版，尤启东等，化学工业出版社，封面，第21页；
附件4：据称为一份实验报告，其中涉及采用改进的Franz池在体外测量本申请化合物(3、53、54)和对比文件1中的化合物(q1、q2、q3和q4)透过新鲜的猪皮肤的皮肤穿透率。
复审请求人认为：(1)本申请说明书记载了权利要求1所述双氯芬酸的前药的结构特点和作用。同时，说明书实施例部分以化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐为例，并且验证了本发明化合物的透皮性能远优于母药双氯芬酸，其镇痛、退热和抗炎活性也都强于母药。对比文件2涉及的是季铵烷基酯，而且对比文件2明确指出，相比母药，这些酯抗炎活性略为降低，而对于透皮效果则未作任何具体研究和讨论。根据公知常识的教导，药物的“构效关系没有普遍规律”(参见附件1)，本领域知道“季铵基团……在吸收和药理活性上与伯、仲、叔胺有较大区别”(参见附件2)，而“季铵类化合物……不易通过生物膜”(参见附件3)。本领域技术人员缺乏将对比文件2的上述化合物改进为权利要求1的叔胺盐以获得优异透皮性能的动机和启示。(2)附件4和附件5(答复实质审查阶段第二次审查意见通知书时提交的一份实验结果，其中涉及通过改进的Franz池测量双氯芬酸的Ω-(N,N,N-三烷基铵)烷基酯通过人体皮肤的皮肤穿透速度的体外实验结果)表明，本申请的化合物相对于母药双氯芬酸以及落入对比文件2范围内的双氯芬酸季铵化合物具有有益且预料不到的效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-14相对于对比文件2不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月11日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：本申请的前药化合物表现出远远优于母药的皮肤透过性能，同时在口服或透皮条件下其镇痛、退热和抗炎活性均强于口服母药。对于双氯芬酸季铵酯衍生物，对比文件2既未实际制得，也未研究其任何性质，更未探讨具体给药方式及其效果，仅泛泛指出其化合物可以以任意可接受形式给药，未针对给药方式作任何具体研究和讨论，更未就透皮给药的效果给出任何说明，并且，对比文件2解决胃肠道刺激性问题是以降低母药药理活性为代价。相比而言，本申请化合物不但不损害母药药理活性，反而药理活性更强。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在提出复审请求时，复审请求人提交了说明书、说明书附图和说明书摘要的全文替换页，经审查，所述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审通知书所针对的文本是2018年01月26日提交的说明书第1-11页，说明书附图第1-3页，说明书摘要以及2015年03月16日提交的摘要附图，2017年06月05日提交的权利要求第1-14项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
本申请权利要求1涉及由“结构式1”所表示的化合物，
其中，R1代表任何1-12个碳原子的烷基；R2代表任何1-12个碳原子的烷基；R3代表H；X代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，或者柠檬酸根；并且n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10。
对比文件2公开了一种酸性非甾体抗炎剂(NSAIDs)的季铵烷基酯和硫酯，这些化合物在显示NSAIDs抗炎性能的同时极大降低了胃肠道刺激，与前药相比，治疗活性和毒副作用更好地分离(参见对比文件2摘要)。
为此，对比文件2提供了下式化合物，
RC(O)M(CH2)nN R1R2R3 X- (I)
其中，R是一种酸性非甾体抗炎剂RCOOH的残基，M是O或者S，n是2-6的整数，R1和R2分别是1-6个碳原子的烷基，其中-CH2-直接与氮原子、苯基或苄基连接，优选甲基，或者R1和R2与氮原子结合形成吗啉或者5-元或6-元饱和杂环，R3分别是1-6个碳原子的烷基，其中-CH2-直接与氮原子或苄基连接，优选甲基，X是药学可接受的阴离子，如卤素，优选氯。所述酸性非甾体抗炎剂选自茚甲新、舒林酸……双氯芬酸……(参见对比文件2权利要求1-6)。
进一步地，对比文件2公开了多种具体化合物，针对双氯芬酸，公开了4-(N,N-二乙基-N-甲基铵基)丁基双氯芬酸酯溴化物、4-(N,N-二异丙基-N-甲基铵基)丁基双氯芬酸酯溴化物、4-(N,N-二正丁基-N-甲基铵基)丁基双氯芬酸酯溴化物(参见对比文件2实施例1)，6-(N,N,N-三甲基铵基)己基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-(N,N-二乙基-N-甲基铵基)丁基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-(N,N-二异丙基-N-甲基铵基)丁基硫代双氯芬酸酯溴化物、4-(N,N-二正丁基-N-甲基铵基)丁基硫代双氯芬酸酯溴化物(参见对比文件2实施例2)。权利要求1与对比文件2上述具体化合物的区别特征在于：本申请权利要求1限定了R3为H，而对比文件2化合物相应位置是诸如甲基、乙基……等的烷基。
本申请说明书记载了下述内容，“双氯芬酸作为药用已经30多年……，可能是世界上最为普遍使用的非甾体抗炎药。服用双氯芬酸会产生许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。双氯芬酸引起的胃与十二指肠出血通常是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。本发明涉及新型带有正电荷的双氯芬酸前药的制备及其在医疗用途。这些前药具有通式 (1)“结构式1”。
结构式1中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3， 4，5，6，7，8，9，10……所有的R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键或三键；任何CH2基团可以被O、S或NH取代。
本发明的目的是通过提高双氯芬酸在胃液中的溶解度以及提高双氯芬酸透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免双氯芬酸的副作用。这些双氯芬酸的新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团。这样的水溶—油溶平衡是药物有效穿过屏障膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度……(参见本申请说明书第2页第1段-第3页第2段)。
可见，基于本申请说明书的记载，本发明通过将双氯芬酸上羧基携带的羟基转化为胺/铵盐，包括一级胺、二级胺、三级胺和季铵盐，以解决现有技术中存在的双氯芬酸胃肠道副作用，这与对比文件2的发明构思一致，并且本申请说明书也没有提供证明表明前述几种铵盐存在何种效果上的不同。因此，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一类母体结构相同的可透皮给药的双氯芬酸类衍生物。
本领域技术人员知晓，母体结构相同的化合物往往具有类似的药理活性，在本领域寻找类似化合物的过程中，在已知化合物保持母体结构不变，而对取代基进行进一步的结构改造是常规技术手段。因而本领域技术人员在研制和寻找新的可透皮给药的双氯酚酸类化合物的过程中，根据一般药物的构效关系对对比文件2的化合物使用本领域常见的取代基进行替换，例如将烷基替换为氢，不需要本领域技术人员付出创造性劳动。对比文件2中公开的上述带有季铵离子团的化合物均是作为非甾体抗炎药(NSAID’S)来使用的，且它们都避免了口服双氯芬酸所带来的胃肠道不适之类的副作用，并且也可透皮(或经皮)给药、全身给药等(参见对比文件2说明书第5页第13-15行)，因此对其中化合物进行常规取代基替换后仍然具有类似的技术效果是本领域技术人员能够预料到的。季铵盐和一级、二级、三级胺基经过质子化得到一级、二级、三级铵盐，由于形成了正电荷的基团，因此都具有了良好的亲水性能，例如季铵盐由于其具有亲脂性部分和亲水部分，因而也常被用作表面活性剂或相转移催化剂。基于季铵盐的上述特性和药物应用中的一般机理，本领域技术人员也能够预期带有季铵结构的双氯芬酸盐具有与本申请化合物同样的穿透机制，同样可以提高双氯芬酸透过生物膜和皮肤屏障的速度，从而解决本申请所述的技术问题。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了所述化合物为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐。基于上述相同理由，权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3要求保护权利要求1所述的“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中，所述的“结构式1”所表示的化合物是由双氯芬酸或由双氯芬酸的官能化衍生物与“结构式3”的化合物反应来制备得到的：
。
对比文件2公开了其化合物的制备方法，
(参见对比文件2说明书第6页反应流程A以及实施例1和2)，可见，对比文件2采用与权利要求3相同的制备方法制备了其化合物，在本申请化合物本身不具有创造性的基础上，权利要求3也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4-9请求保护“结构式1”表示的化合物或含有至少一种“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物。当权利要求4-9请求保护的主题各自均为“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物时，对比文件2中公开的上述化合物均是作为非甾体抗炎药来使用的，它们采用双氯芬酸的所述衍生物的形式，避免了口服双氯芬酸所带来的胃肠道不适之类的副作用，而具有双氯芬酸的治疗活性，它们可单独或者与其它组分一起使用，这些化合物可以通过任何适当的途径给药，包括口服、胃肠外、局部、透皮(或经皮)给药、全身给药以及以气溶胶(或气雾剂)形式给药等等。根据给药的方式，组合物的形式可为固体的、半固体的或液体的状态，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、溶液剂、悬浮剂等等(参见对比文件2说明书第1页第50-54行，第4页第44-61行，第5页第13-21行)。而双氯芬酸作为非甾体类抗炎药，可用于抗炎、镇痛和退热，用于治疗痛风、痛经、类风湿性关节炎、骨关节炎等等是本领域技术人员公知的。并且对比文件2已经指出其所公开的化合物可以单独或者以组合物的形式使用。在对比文件2基础上，将其公开的化合物作为活性成分制备成组合物，得到适合以对比文件2中提到的方式给药的组合物，从而得到权利要求4-9的请求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求4-9请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10请求保护一种透皮治疗应用系统。对比文件2已经指出其所公开的上述双氯芬酸类化合物或者以它们作为活性成分的组合物，可通过透皮给药。并且还指出，这些化合物用于治疗人或者哺乳动物(参见对比文件2说明书第4页第62行)。在对比文件2的基础上，将含有对比文件2公开的上述化合物或者以其作为活性成分的组合物用于透皮治疗应用系统，用于治疗人或动物中的任何双氯芬酸可治疗的状态，对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求10请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11-14直接或间接地引用了权利要求10。如前所述，对比文件2已经指出其所公开的上述双氯芬酸类化合物或者以它们作为活性成分的组合物，可通过透皮途径给药。在此基础上，采用绷带或贴片等方式实现透皮途径给药，和／或设置透皮治疗应用系统的具体结构以实现透皮给药，和／或使之具有可控制释放速度的控释手段以实现透皮给药，均属于本领域技术人员的常规手段。在其引用的权利要求10不具备创造性的基础上，权利要求11-14也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
针对请求人在提出复审请求和答复复审通知书时的意见，合议组认为，(1)如前所述，对比文件2给出了将例如双氯芬酸等的酸性非甾体抗炎剂(NSAIDs)转化为季铵烷基酯和硫酯，以避免了其口服所带来的胃肠道不适之类的副作用，并且也可透皮(或经皮)给药、全身给药的明确教导。如复审通知书中已经阐明的，这与附件2的记载，“药物分子中引入案件可以增加分子的极性和成盐性，一方面显示碱性，易与酸或者蛋白质的酸性基团成盐，另一方面含有未共用电子对的氮原子又能与多种受体结合”，以及附件3的记载“含氨基和酰胺的药物能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示很好的活性并表现出多种特有的生物活性……带有氨基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合，其氮原子上的未共用电子对又是很好的氢键接受体，能表现出多种特有的生物活性”是一致的，对比文件2以及进一步结合附件2和3使得本领域技术人员能够确认，在药物分子中接入氨基，有助于提高药物化合物的生物活性；上述多本药物化学领域的工具书中对于药物化合物的常见修饰基团及其作用的教导也能够很好地回应附件1中关于药物“普遍不存在构效关系”的观点。因此，对比文件2“没有实际制得，也未研究其任何性质，更未探讨具体给药方式及其效果”并不影响本领域技术人员从中获得启示对其化合物进行这样的结构改进。
(2)如复审通知书所述，在附件5中，在体外通过改进的Franz池测量双氯芬酸的Ω-(N,N,N-三烷基铵)烷基酯，例如2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸2-(N,N-二乙基-N-甲氨基)乙酯·HI(q-双氯芬酸-1)和2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸2-(N,N-二乙基-N-丙氨基)乙酯·HCl(q-双氯芬酸-2)人体皮肤的皮肤穿透速度，结果显示穿透速度都＜0.0001mg／cm2／h；在附件4中，采用改进的Franz池在体外测量表1化合物透过新鲜的猪皮肤的皮肤穿透率，结果显示，本申请化合物2-[2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸N,N-二乙基氨基乙基酯·HCl(化合物3)、2-[2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸N,N-二乙基氨基丁基酯·HBr (化合物53)和2-[2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸N,N-二乙基氨基丁基酯·CH3COOH(化合物54)在24小时内显著透过皮肤，而对比文件2中的化合物(q1、q2，也即附件5中的q-双氯芬酸-1和q-双氯芬酸-2)、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(N,N-二乙基-N-甲基铵基)丁酯·HBr(化合物q3)和2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(N,N-二乙基-N-甲基铵基)丁酯醋酸盐(化合物q4)穿透率非常小，24小时内的累积透皮量低于0.0lmg。对于上述试验结果，首先，对比文件2的上述化合物也包含在本申请原始权利要求的保护范围范围内，而原始申请文件并未主张季胺化合物与其他三种胺类化合物的区别；退一步说，请求人提交的附件2和3明确指出，“季铵基团具有持久性正电荷，在吸收性和药理活性上与伯、仲、叔胺有较大的区别”，“季铵类化合物由于极性大，不易透过生物膜和血脑屏障”，可见，尽管本领域将胺类，包括伯、仲、叔胺和季铵视为类似的药物修饰基团，但它们仍然存在一些性质差异，而季铵不易透过生物膜和血脑屏障则已经被本领域知晓，附件4和5中的实验结果其实在本领域技术人员的可预期范围之内，不能证明本申请具有预料不到的技术效果。综上，复审请求人的上述观点不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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