发明创造名称：具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
外观设计名称：
决定号：181808
决定日：2019-06-24
委内编号：1F273504
优先权日：
申请（专利）号：201410219972.X
申请日：2006-10-11
复审请求人：于崇曦 上海泰飞尔生化技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：侯曜
合议组组长：何炜
参审员：胡杨
国际分类号：C07D417/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410219972.X，名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药”的发明专利申请。申请人为于崇曦、上海泰飞尔生化技术有限公司。本申请的申请日为2006年10月11日，公开日为2014年11月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年07月13日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-16不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年05月23提交的说明书第1-14页、摘要附图、说明书附图第1-2页；2014年09月05日提交的说明书摘要；以及2016年09月20日提交的权利要求第1-16项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，芳基或杂芳基；
R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；
R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；
R3代表H；
R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；
A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其他任何负离子；
R5代表芳基或杂芳基系统，选自：
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
代表的芳基及杂芳基，选自：
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；所有R，-(CH2)n-基团可以是支链或直链，可以包括O、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有单键、双键和三键，任一CH2可以被O、S或NH取代；
其中所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物不包含如下化合物：
2. 如权利要求1所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其包含：N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、6-氯-4-N,N-二甲氧氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2λ6,7-二硫杂-3-氮杂双环[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5·盐酸盐、4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物]·盐酸盐、以及4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻唑-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐。
3. 权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由昔康及其相关化合物与通式(2)“结构式2”中的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂包括：N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，
在结构式2中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基。
4. 权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由昔康及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得，
在结构式3中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其他任何负离子。
5. 如权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的可用昔康治疗的状态，昔康可治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖 尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
6. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型通过在身体的任意部位以透皮给药方式给药以达到治疗有效的血浆浓度来治疗人或动物的昔康可治疗的状态。
7. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物，或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其他炎症性疼痛。
8. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病。
9. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
10. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳炎的疼痛状态。
11. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌或其他任何癌症。
12. 透皮治疗应用产品，其含有如权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
13. 如权利要求10所述的透皮治疗应用产品，其特征在于这些产品可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
14. 如权利要求10或11所述的透皮治疗应用产品，其特征在于一活性物质储库， 其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
15. 如权利要求12或13所述的透皮治疗应用产品，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用。
16. 如权利要求14所述的透皮治疗应用产品，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用。”
驳回决定认为，对比文件1（US5607691A，公开日为1997年03月04日）具体公开了适于进行化学修饰的药物（参见说明书第11栏Table 1），其中包括吡罗昔康（piroxicam）。权利要求1请求保护的技术方案相比于对比文件1公开的吡罗昔康，区别在于：1）化合物结构略有不同，权利要求1中不包括吡罗昔康的修饰结构，2）权利要求1的羟基上还连有如下结构的带正电荷修饰片段。权利要求1实际解决的技术问题是：提高昔康类药物的皮肤穿透性。对比文件1给出了可以通过在药物分子上连接带电荷的化学修饰以提高药物穿透性的教导（参见说明书第2栏55-60行），并且对比文件1还列举了带电荷的修饰片段可以是带正电的季胺盐形式（参见说明书第46栏10-34行）。而本领域技术人员公知，与季胺盐结构相近的伯胺、仲胺或叔胺的结构中存在一对孤对电子，该孤对电子易与质子结合，使得伯胺、仲胺、叔胺结构化合物同样可通过发生质子化作用而带一个正电荷，况且伯胺、仲胺、叔胺和季胺属于同一系列的结构相近的化合物，本领域技术人员能够预期上述结构特点类似的相应基团具有相同或相似的性质。因此结合对比文件1给出的启示内容，本领域技术人员即有动机对吡罗昔康或其他昔康类化合物的相应羟基位置进行修饰，使用将如(CH3)3N (CH2)3(CO)O—等季胺结构部分替换为伯胺、仲胺或叔胺等可通过质子化作用获得一个正电荷的化学修饰部分。而由于昔康类药物化合物具有相似的结构和药理作用，因而在对比文件1公开了吡罗昔康能够进行化学修饰以获得带正电荷的、具有改善穿透性的前药的基础上，本领域技术人员完全有动机对其它昔康类化合物进行类似的修饰，以获得如权利要求1“结构式1”所示的其他修饰的昔康类化合物。权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1不具备创造性。基于类似理由，权利要求2-15也不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人于崇曦、上海泰飞尔生化技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年10月30日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改权利要求书。
复审请求人认为：1）对比文件1明确教导使用季铵盐衍生物作为化学修饰剂，即使本领域技术人员有动机改造对比文件1的季铵化合物，没有理由以包含“(CH3N(CH2)3(CO)O-”基团的昔康衍生物作为起点，因为对比文件1中该基团是用于修饰地高辛的，且目的在于减少细胞毒性（参见对比文件1第46栏第11-13行，以及17-23行的表格）。对昔康类化合物的结构修饰，对比文件1仅教导了吡罗昔康-O-(6-氨基己酸)-L-肉毒碱乙酰胺（第36栏第4行），以及吡罗昔康-N,O-双(氯化胆碱)碳酸酯（第42栏第11-12行，和第83-84栏实施例9），对比文件1主要目的是采用离子导入法技术增加给药速度，药物制剂-化学修饰剂复合物通过在复合物与皮肤或膜之间的接触面施加电场给药至皮肤或黏膜，以便电场将复合物经皮给药。离子强度、pH、外部离子、导电率……等因素与给药速度均相关。伯胺、仲胺、叔胺等的引入会导致各种复杂因素，导致本领域技术人员没有动机考虑季铵以外的底物。
2）对比文件1没有公开或教导其化合物具有高皮肤穿透速度；本申请第0022-0023段显示，与母药相比，本申请化合物的给药在较短的时间跨度内提供更高的血浆水平；且具有优异的镇痛或退热作用。体外实验证实昔康类化合物的omega-(N,N,N-三烷基氨)烷基酯，如4-N,N,N-三甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐(即对比文件1教导的CH3N(CH2)3(CO)O-吡罗昔康的盐酸盐)、N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、6-氯-4-N,N-二甲氧氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐不能有效穿透皮肤（参见实质审查过程中答复第一次审查意见通知书的意见陈述书和以及复审请求书），本申请第0022段和图1显示非季铵化合物在同样条件下能够有效穿透皮肤；该效果预料不到。
3)在本申请实质审查过程中，在答复第二次审查意见通知书时，请求人还提交了参考资料1（药物化学，孟繁浩等主编，中国医药科技出版社，第16页）和参考资料2（药物化学，尤启冬主编，化学工业出版社出版，第21页），并提及了参考资料3（药物化学第二版，马英主编，第一章第二节），请求人依据上述参考资料的记载主张，当对比文件1教导使用季铵盐时，本领域技术人员不会想到使用伯、仲、叔胺进行替代，并且替代后取得的技术效果是无法预期的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月30 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1给出了对吡罗昔康等非甾体抗炎药进行化学修饰，如季铵盐部分修饰以提高其药物透皮性的明确教导。将本申请权利要求1涉及的结构式1化合物与对比文件1所公开的上述技术方案相比较，二者区别在于，（1）对比文件1没有具体公开权利要求1中限定的吡罗昔康等非甾体抗炎化合物的羟基部分可形成具有R3为H的的化学修饰部分；（2）权利要求1明确排除了被修饰化合物是吡罗昔康的情形。本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一类母体结构相同的可透皮给药的昔康类药物。区别特征（1）是本领域技术人员根据对比文件1的教导容易获得的；区别特征（2）仅仅是由于请求人为了规避现有技术，对权利要求的保护范围进行修改才产生的，这样的修改并不能对权利要求1的技术方案所实际解决的技术问题产生影响，也不会使得本领域技术人员获得权利要求1的技术方案带来任何难度。因此，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2-16也不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019 年01 月18 日提出恢复复审请求的权利，并提交了意见陈述书，和权利要求书修改替换页（共17项），其中，在驳回决定所依据的文本基础上，从原权利要求1和3 中有关R的定义中删除了“芳基或杂芳基”、R1和R2的定义中删除了“H、芳基或杂芳基”、从原权利要求4中有关R的定义中删除了“芳基或杂芳基”、R1、的定义中删除了“H、芳基或杂芳基”、R2的定义中删除了“H”、R3的定义中删除了“除氢以外的内容”、将原权利要求10中涉及“耳炎”的技术方案编号为新的权利要求11，以及相应修改原权利要求12-16的编号。
修改后的权利要求书如下：
“1. 由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
R1代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基；
R2代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基；
R3代表H；
R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；
A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其他任何负离子；
R5代表芳基或杂芳基系统，选自：
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
代表芳基及杂芳基，其选自：
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；所有R，-(CH2)n-基团可以是支链或直链，可以包括O、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有单键、双键和三键，任一CH2可以被O、S或NH取代；
其中所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物不包含如下化合物：
2. 如权利要求1所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其包含：N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、6-氯-4-N,N-二甲氧氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐、8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2,2-二氧-2λ6,7-二硫杂-3-氮杂双环[4,3,0]壬烷-8,10-二烯酮-5·盐酸盐、4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物]·盐酸盐、以及4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻唑-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐。
3. 权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由昔康及其相关化合物与通式(2)“结构式2”中的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂包括：N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，
在结构式2中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；R1代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基；R2代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基。
4. 权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由昔康及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得，
在结构式3中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；R1代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基；R2代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其他任何负离子。
5. 如权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的可用昔康治疗的状态，昔康可治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
6. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物 或组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型通过在身体的任意部位以透皮给药方式给药以达到治疗有效的血浆浓度来治疗人或动物的昔康可治疗的状态。
7. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物，或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其他炎症性疼痛。
8. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病。
9. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
10. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态。
11. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗耳炎。
12. 如权利要求1或2所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌或其他任何癌症。
13. 透皮治疗应用产品，其含有如权利要求1或2所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
14. 如权利要求13所述的透皮治疗应用产品，其特征在于这些产品可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
15. 如权利要求13或14所述的透皮治疗应用产品，其特征在于一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
16. 如权利要求13或14所述的透皮治疗应用产品，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用。
17. 如权利要求15所述的透皮治疗应用产品，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用。 ”
2019年01月18日复审请求人提出恢复复审请求的权利，除了表示坚持提出复审请求时的观点，复审请求人着重强调：本发明并未涉及季铵盐，即使假设本领域技术人员基于对比文件1会想到使用一级、二级或三级胺基团进行化学修饰，其也只能会预期这些基团所能实现的技术效果与季铵盐相似。然而，请求人提交的试验数据表明，具有季铵结构的参比化合物实际上不能有效穿透皮肤，权利要求1范围内的三级胺化合物的透皮效果是预料不到的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在答复复审通知书时，复审请求人提交了权利要求书修改替换页，经审查，所述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审请求审查决定所依据的文本是复审请求人于2019 年01 月18 日提交的权利要求书第1-17项，分案申请递交日2014年05月23提交的说明书第1-14页、摘要附图、说明书附图第1-2页；2014年09月05日提交的说明书摘要。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
本申请权利要求1涉及一种由通式(1)“结构式1”所表示的化合物（具体取代基定义参见案由部分），
结构式1
其中所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物不包含如下化合物：
。
对比文件1涉及一种使得药物试剂透膜，包括患者的皮肤层或粘膜的方法，包括通过生理可断裂的键，将药物试剂共价键合至化学修饰剂，药物试剂的膜穿透和递送得以增强；其具体公开了一种可表示为“药剂-[(间隔基）x-(化学修饰剂）y]z”的药剂-化学修饰剂复合物，其中x为0-10，y为0-10以及z为1-10，所述化学修饰剂的引入提高了药剂的透膜（包括透皮）递送作用（参见对比文件1的摘要以及说明书第6栏第10-14行）；所述药剂例如可以是吡罗昔康等的非甾体抗炎药……其中吡罗昔康中的酚羟基作为可与化学修饰剂或间隔基团连接的化学功能基（参见对比文件1的说明书第11栏第46-57行以及第14栏第19-27行）；所述化学修饰剂可以是带正电荷的化学修饰剂，优选方案是化学修饰剂带一个正电荷，所述正电荷典型地是由共价键、例如季铵基团中的共价键产生的（参见对比文件1的说明书第23栏第11、47-51行）；在另一个方案中，化学修饰剂仅在其与药剂复合之后才获得正电荷，例如，药剂-化学修饰剂复合物可在递送缓冲液或制剂中由于药物递送中存在的pH值条件的影响而通过质子化作用获得正电荷（参见对比文件1说明书的第24栏第16-22行）。对比文件1还具体公开了化学修饰相关部分可为“(CH3N(CH2)3(CO)O-”等季铵盐部分的内容（参见对比文件1的说明书第46栏第19-22行）。
可见，对比文件1给出了对吡罗昔康等非甾体抗炎药进行化学修饰，如季铵盐部分修饰以提高其药物透皮性的明确教导。
将本申请权利要求1涉及的结构式1化合物与对比文件1所公开的上述技术方案相比较，二者区别在于，（1）对比文件1没有具体公开权利要求1中限定的吡罗昔康等非甾体抗炎化合物的羟基部分可形成具有R3为H的的化学修饰部分；（2）权利要求1明确排除了被修饰化合物是吡罗昔康的情形。
依据说明书的记载，现有的服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎（参见本申请说明书第1页）。本发明的目的是通过提高昔康及其相关化合物在胃液中以及皮肤水分中的溶解度以及提高其对生物膜和皮肤屏障的穿透速度，使其可通过透皮给药（外用），从而避免昔康及其相关化合物的副作用。这些新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J. Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物的溶解度（参见本申请说明书第4页第3段）。
本申请所提供的例如4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐化合物、N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐等化合物的实验结果显示，所述测试化合物具有良好的透皮速度（参见本申请说明书第4-9页，附图第1-2页）。可见，基于本申请说明书的记载，本发明通过将昔康类药物携带的羟基转化为胺，包括一级胺、二级胺和三级胺，通过增加其透膜/透皮性以解决现有技术中存在的昔康类药物胃肠道副作用，这与对比文件1的技术构思一致，并且本申请说明书也没有提供证明表明前述几种胺存在何种效果上的不同。因此，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一类母体结构相同的可透皮给药的昔康类药物。
对于上述区别特征（1），本领域技术人员公知，与季铵盐结构相近的伯胺、仲胺、叔胺的结构中存在一对孤对电子，该孤对电子易与质子结合，从而使得伯胺、仲胺、叔胺结构的化合物可发生质子化作用而带一个正电荷；进一步地，对比文件1已经明确教导可以对吡罗昔康等非甾体抗炎药进行化学修饰以提高其药物透皮性，并且化学修饰剂部分可为季铵盐，或者通过质子化作用获得一个正电荷的结构部分。在对比文件1所公开技术方案的基础上，为了解决本申请的技术问题，本领域技术人员有动机将如“(CH3)3N(CH2)3(CO)O-”等的季铵盐结构部分替换为伯胺、仲胺、叔胺等可通过质子化作用获得一个正电荷的化学修饰部分，从而获得本申请请求保护的技术方案并预见其技术效果；
对于上述区别特征（2），本申请说明书在描述试图进行结构修饰的化合物时，均未排除吡罗昔康，事实上，本申请还将修饰后的吡罗昔康前药，如前述4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐作为优选化合物进行了各种活性研究，并且本申请说明书也未提供证据表明该化合物与其他昔康衍生物的修饰性前药相比，在技术效果上存在何种差别。可见，本申请权利要求1的上述区别特征（2），仅仅是复审请求人为了规避现有技术，如对比文件1，对权利要求的保护范围进行修改才产生的，这样的修改并不能对权利要求1的技术方案所实际解决的技术问题产生影响，也不会使得本领域技术人员获得权利要求1的技术方案带来任何难度。
因此，在现有技术的基础上获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，该技术方案也没有产生预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2涉及几种具体化合物，其分别是各种昔康类化合物的修饰前药，本申请说明书未提供证据表明所述具体化合物与对比文件1的修饰后的吡罗昔康前药相比，在技术效果上存在何种差别。因此，基于与权利要求1的相同理由，权利要求2同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3和4分别请求保护权利要求1所述通式（1） “结构式1”所表示的化合物的合成方法，包括将昔康类化合物与式2化合物进行偶合，或者与式3化合物反应获得，
对比文件1公开了在吡罗昔康等非甾体抗炎药的结构部分引入带一个正电荷的季铵盐部分或者通过质子化作用获得一个正电荷的结构部分以提高药物透皮性（参见对权利要求1的评述），并公开了吡罗昔康等非甾体抗炎药中的酚羟基可作为与化学修饰剂的连接基团，所形成的连接部分可以是酯结构（参见对比文件1的说明书第33栏第31-35、50行）。该技术方案要解决的技术问题是提供一类母体结构相同的可透皮给药的昔康类药物的合成方法。
在对比文件1的基础上，为了解决本申请的技术问题，本领域技术人员有动机在昔康类化合物中引入能通过质子化作用获得正电荷的胺基修饰部分；并根据对比文件1中最后产物的连接部分为酯基的技术启示，利用本领域熟知的酯化反应原理，如酚羟基与羧酸反应成酯的反应机理（包括施用本领域常见的N,N’-二环己基碳二亚胺等偶合剂），或者利用酚羟基与酰卤反应成酯的反应机理，从而得到权利要求3和4请求保护的技术方案，因此权利要求3和4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-12分别请求保护包含权利要求1所述化合物作为活性成分的组合物，并限定了所述组合物的给药方式和／或具体的治疗用途。由于昔康类母体化合物具有抗炎、镇痛、抗癌等作用是本领域已知的，并且对比文件1公开了可将所述药剂-化学修饰剂复合物与常规药物稀释剂和载体混合以获得液态、乳液、喷剂等状态存在的所述药剂-化学修饰剂复合物的方法（参见对比文件1的说明书第44栏第25-44行、第46栏第25行至65行、第51栏第40行至52栏第35行）；在权利要求1的化合物相对于对比文件1不具备创造性以及根据对比文件1所预见的所述化合物具有良好透皮性的基础上，选择权利要求5-12所分别限定的常规给药方式并相应选择适当的可药用辅料和／或载体将所述化合物制成适合所述给药方式的药物组合物，从而分别得到权利要求5-12请求保护的技术方案并预见所述药物组合物具有与其昔康母体药物相同的具体治疗用途，对所属领域技术人员而言是显而易见的，没有产生预料不到的技术效果，因此，权利要求5-12相对于对比文件1也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求13请求保护一种透皮治疗应用产品。对比文件1公开了一种包含所述药剂一化学修饰剂复合物的透皮治疗系统（参见对比文件1的说明书第44栏第26-44行以及第46栏第25-34、55-65行）。在权利要求1所述化合物相对于对比文件1不具备创造性的基础上，结合对比文件1所给出的将所述改性后的药剂用于上述透皮治疗系统的技术启示，从而得到权利要求13请求保护的技术方案并预见其具有与昔康母体化合物相同的治疗用途，对所属领域技术人员而言是显而易见的，没有产生预料不到的技术效果，因此，权利要求13相对于对比文件1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求14进一步限定了“这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层”。对比文件1公开了将所述透皮治疗系统制成贴片形式，所述贴片包含支撑层、聚氨酯药物／增强剂的基质层、膜、粘结层和释放衬垫（参见对比文件1的说明书第46栏第25行至第47栏第20行），所述支撑层通常是不可渗透的（参见对比文件1的说明书第50栏第54-65行）。对比文件1中的上述支撑层相当于权利要求14所描述的“非渗透的保护层”。可见，对比文件1公开了所述权利要求14的附加技术特征，在权利要求13不具备创造性的前提下，权利要求14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求15进一步限定了“其特征在于一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部”。对比文件1公开了所述透皮治疗系统中的基质层直接接触皮肤、从而使其中的药剂复合物通过皮肤传输（参见对比文件1的说明书第50栏第54行至第51栏第10行）。对比文件1中的上述基质层相当于权利要求15所描述的“活性物质储库”。可见，对比文件1公开了所述权利要求15的附加技术特征，在权利要求13或14不具备创造性的前提下，权利要求15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求16-17分别引用了权利要求13、14或15，并进一步限定了“其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用”。对比文件1公开了所述透皮治疗系统中所述药剂的溶出速率可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或者胶体中实现（参见对比文件1的说明书第46栏第51-54行）。可见，对比文件1公开了所述权利要求16-17的附加技术特征，在权利要求13-15不具备创造性的前提下，权利要求16-17也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
综合请求人提出复审请求和答复复审通知书的意见，合议组认为：1）如前所述，对比文件1明确给出了经质子化作用带一个正电荷的化学修饰剂可以起到与季铵盐结构部分相同的作用，由于伯胺、仲胺或叔胺是可发生质子化作用获得一个正电荷的、与季铵结构很接近的化学结构，本领域技术人员有动机在面对本申请的技术问题时根据对比文件1的上述技术教导使用伯胺、仲胺或叔胺的结构部分代替季铵结构部分进行结构修饰和实验。尽管对比文件1优选的是季铵盐结构的化学修饰剂，然而其并没有否定通过质子化作用获得的带正电荷的伯胺、仲胺或叔胺的化学修饰剂不能解决其技术问题。本申请在对本申请的前药分子解决其技术问题的机理进行描述时，多次强调了其结构中存在的正电荷的作用，例如“带有正电荷的氨基大大提高了药物的溶解度”（参见说明书第4页第17行）、“这些前药分子中氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合”（参见说明书第5页第1行），从这些描述中，本领域技术人员看不出季铵盐结构的前药分子的作用机理与伯胺、仲胺或叔胺前药分子的作用机理存在实质的区别。至于(CH3N(CH2)3(CO)O-”，尽管在对比文件1中是将其作为地高辛的修饰基团，但并不能妨碍本领域技术人员将其作为正电荷铵盐修饰的一个实例进行参考。
对比文件1所述的方法，离子的存在可以施加电场以进行皮肤或黏膜给药，且本申请说明书在述及其前药解决技术问题的机理时，也提及了正电荷的作用，即“这些前药带正电的氨基有两大优点，首先极大地提高了药物的溶解度；第二这些前药氨基上的正电荷能与生物膜的磷酸盐头部结构中的负电荷键合。这些前药在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度区域”等等（说明书第0022段）。由此可见，无论是该类化合物的工作模式，或是其受到外部因素的影响，季铵盐修饰与本申请请求保护的质子化的胺修饰并无实质的区别。
2）如复审通知书所指出的，复审请求人在实质审查过程中答复第一次审查意见通知书的意见陈述书和以及复审请求书提供的对比实验数据表明，其所试验的三个季铵盐化合物在透皮性方面差于相应的三个二甲基胺基的化合物，但在复审请求人提交的参考资料1和2明确提到，“季铵基团具有持久性正电荷，在吸收性和药理活性上与伯、仲、叔胺有较大的区别”，“季铵类化合物由于极性大，不易透过生物膜和血脑屏障”，参考资料3也记载了类似的内容。可见，尽管本领域将胺类，包括伯、仲、叔胺和季铵视为类似的药物修饰基团，但它们仍然存在一些性质差异，而季铵不易透过生物膜和血脑屏障则已经被本领域知晓，也就是说，复审请求人主张的实验结果其实在本领域技术人员的可预期范围之内。因此，复审请求人的上述观点不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年07月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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