发明创造名称：化学物质的胶束纳米颗粒
外观设计名称：
决定号：183028
决定日：2019-06-21
委内编号：1F246270
优先权日：2006-10-20
申请（专利）号：201410439157.4
申请日：2007-10-19
复审请求人：索尔瓦药物有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张倩
合议组组长：翟羽
参审员：张志聪
国际分类号：A61K9/20，A61K9/48，A61K47/38，A61K47/36，A61K47/34，A61K47/32，A61K45/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别特征，而现有技术中已经给出将该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410439157.4，名称为“化学物质的胶束纳米颗粒”的发明专利申请。申请人为索尔瓦药物有限公司。本申请的申请日为2007年10月19日，优先权日为2006年10月20日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2017年11月24日发出驳回决定，以权利要求1-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年09月01日提交的说明书第1-179段（即第1-27页）、说明书附图图1-2、说明书摘要和摘要附图；以及2016年11月03日提交的权利要求第1-14项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性活性物质，并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中，其中所述辅助材料选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯，所述水溶性药学上可接受的载体选自：烷基纤维素；羟烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐；羧烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶；壳多糖衍生物；多糖、其碱金属和铵盐；角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
所述药物组合物通过包括下列步骤的方法制备：a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材 料；c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的混合物中；和e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述干燥步骤通过喷雾干燥、冷冻喷雾干燥、真空干燥或其组合来进行，且其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
2. 根据权利要求1或2的组合物，其中所述胶束具有小于1000nm的有效平均颗粒尺寸。
3. 根据权利要求2的组合物，其中所述胶束具有小于500nm的有效平均颗粒尺寸。
4. 根据权利要求1的组合物，其中所述辅助材料包含至少10％w/w的表面活性剂，以及任选的一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂。
5. 根据权利要求4的组合物，其中所述助溶剂选自亚烷基二醇；多元醇；聚氧乙烯；线性多元醇；及其混合物。
6. 根据权利要求5的组合物，其中所述助溶剂是分子量等于或小于800道尔顿的聚乙二醇。
7. 根据权利要求6的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 200、PEG400和PEG 800。
8. 根据权利要求5的组合物，其中所述助溶剂是分子量为950－20,000道尔顿的聚乙二醇。
9. 根据权利要求8的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 2000、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。
10. 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物的形式为粉剂、粒剂、压制片剂、舌下含片、颊含片、填充胶囊或填充囊剂。
11. 根据权利要求1的组合物，其中所述难溶性活性物质选自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂。
12. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-(1-哌啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒。
13. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。
14. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒。”
驳回决定认为：权利要求1要求保护一种包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，对比文件1（CN1543340A，公开日2004年11月03日）公开了一种包含紫杉酚胶束的固体组合物，其制备方法为：称取紫杉酚60mg和PEG-PBLA12-50.PH.50％（聚乙二醇（分子量12000）-共-50％部分水解聚天冬氨酸苄基酯（n＝50））置于螺旋管瓶中，添加二氯甲烷、搅拌溶解、浓缩，再向其中加入麦芽糖水溶液、搅拌、进行超声波处理。添加聚乙二醇4000溶解、过滤、冻结。对于冻结干燥前的胶束溶液和冻结干燥后再用水溶解的胶束溶液，使用动态光散射粒度计测定粒度，结果显示粒度分别为119.0nm和139.5nm，而且再溶解性好（参见实施例6）。权利要求1与对比文件1的区别在于：1）所用的辅助材料（胶束源材料）不同；2）水溶性载体不同；3）混合及干燥步骤不同。基于上述区别，权利要求1实际所要解决的技术问题在于寻找胶束源和水溶性载体的替代材料及替代制备方法。对于区别特征1），对比文件1中还记载了其采用的高分子嵌段共聚物具有亲水和疏水链段，在水性介质中形成球形芯壳型胶束，将难溶性药物包在疏水性链段形成的芯部，亲水性链段构成壳部（参见说明书第3页17-20行，第4页第30行至第5页第19行），即对比文件1中已给出了利用高分子嵌段共聚物形成的胶束来包裹难溶性药物的启示。对比文件1中的所述共聚物就是一种表面活性剂，能够形成胶束，将疏水难溶性物质包在内核中，据此，本领域技术人员有动机采用本领域普通常用的诸如聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素ETPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯等表面活性剂来代替对比文件1中的高分子嵌段共聚物表面活性剂，并预期同样能形成包有难溶性药物的胶束；并且，本申请说明书中也没有说明因采用本申请限定的辅助材料得到了意想不到的效果。对于区别特征2），对比文件1中还公开了将内部包有药物的高分子胶束系分散在糖类中，进行冻结干燥，所述的糖类没有限定，可以使用麦芽糖、甘露糖醇等（参见说明书第2页倒数第1行至第3页第3行，说明书第7页第7-10行），虽然对比文件1中所述的糖类是起到稳定剂的作用，但同时其也作为载体，因此，本申请权利要求1中对水溶性载体选自多糖、壳多糖衍生物、淀粉、果胶、角叉菜聚糖等是在对比文件1披露的技术内容的基础上，显而易见就能够确定的，其效果是可预期的；至于水溶性载体选自除此之外的烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等材料，由于这些材料也是本领域常规的载体材料，说明书中没有说明本申请技术方案因选择这样的载体带来了意想不到的效果。对于区别特征3），对比文件1中还公开了可将高分子嵌段共聚物和助剂同时添加在水中，进行搅拌制备水性分散液（参见说明书第8页第19-22行），因此对比文件1中给出了将助剂与a）步骤溶液混合后再加水的启示；而通过喷雾干燥、冷冻喷雾干燥、真空干燥等方式进行干燥也是本领域常规的技术手段。因此，结合对比文件1和本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其效果是本领域技术人员可预期的，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求2-4分别限定了胶束的颗粒尺寸和表面活性剂浓度，附加技术特征已被对比文件1公开，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求2-4也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求5-9进一步限定助溶剂类型，这些助溶剂或被对比文件1公开或是是本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具创造性的情况下，从属权利要求5-9也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求10-14进一步限定组合物的物理形式以及难溶性活性物质的种类，其中权利要求10所述片剂、胶囊剂等剂型属于本领域常规制剂形式，选择权利要求11-14中限定的难溶性药物属于常规范围内的选择。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求10-14也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人索尔瓦药物有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月09日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：（1）对比文件1的目的是提供一种药物包裹的高分子胶束的冻干制备物，其在高分子胶束之间不产生缔合或凝聚，这与本发明所要解决的技术问题不同，对比文件1未清楚的公开其能够取得改善难溶性药物溶出率进而提供生物利用率的效果；（2）PEG和多糖在本申请与对比文件1中的作用不同，对比文件1中PEG和/或糖类作为稳定剂在高分子胶束之间不产生缔合以至凝聚，而本发明PEG是助溶剂；（3）对比文件1的方法获得的制剂与本发明的方法获得的制剂不同，对比文件1实施例5在紫杉醇与PEG-PBLA12-50混合一天后最终加入PEG4000，而本发明实施例3中PEG4000与Polysorbat 80和Solutol HS 15一起混合，在制备方法不同的情况下，所获得产品将不同；（4）为进一步区分本申请与对比文件1公开的内容，将权利要求4中的“所述辅助材料还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂”限定到权利要求1中，并删除了步骤e中与对比文件1公开的“冷冻干燥”方法较为接近的“冷冻喷雾干燥”的技术特征。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的难溶性活性物质，其中所述辅助材料选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯， 并且其中所述辅助材料还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂； 并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中，其中所述水溶性药学上可接受的载体选自：烷基纤维素；羟烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐；羧烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶；壳多糖衍生物；多糖、其碱金属和铵盐；角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
所述药物组合物通过包括下列步骤的方法制备：a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的混合物中；和e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述干燥步骤通过喷雾干燥、真空干燥或其组合来进行，且其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
2. 根据权利要求1的组合物，其中所述胶束具有小于1000nm的有效平均颗粒尺寸。
3. 根据权利要求2的组合物，其中所述胶束具有小于500nm的有效平均颗粒尺寸。
4. 根据权利要求1的组合物，其中所述辅助材料包含至少10％w/w的表面活性剂。
5. 根据权利要求1的组合物，其中所述助溶剂选自亚烷基二醇；多元醇；聚氧乙烯；线性多元醇；及其混合物。
6. 根据权利要求5的组合物，其中所述助溶剂是分子量等于或小于800道尔顿的聚乙二醇。
7. 根据权利要求6的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 200、PEG400和PEG 800。
8. 根据权利要求5的组合物，其中所述助溶剂是分子量为950－20,000道尔顿的聚乙二醇。
9. 根据权利要求8的组合物，其中所述助溶剂选自PEG 2000、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。
10. 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物的形式为粉剂、粒剂、压制片剂、舌下含片、颊含片、填充胶囊或填充囊剂。
11. 根据权利要求1的组合物，其中所述难溶性活性物质选自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂。
12. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-(1-哌啶基-磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒。
13. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。
14. 根据权利要求11的组合物，其中所述难溶性活性物质是(4S)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲脒。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）虽然对比文件1没有明确记载其能够取得改善难溶性药物溶出率进而提高生物利用率的效果，但本领域技术人员根据对比文件1中形成的聚合物胶束以及制剂结构分析，结合本领域的公知常识就能确认该制剂体系具有该效果，因为本领域技术人员能够确认对比文件1公开的聚合物作为含有两亲性基团的表面活性剂，在水性介质中，难溶性药物势必包在内核疏水部分的胶束中，因而胶束可以起作用并实现体系稳定化，改善难溶性药物再溶解性的效果，从而提高药物在体内的吸收和利用，因此，在制剂结构相同和材料性质近似的情况下，认定权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是寻找胶束源和水溶性载体的替代材料及替代方案并无不妥，也不是事后诸葛亮；（2）虽然对比文件1中所述的糖类是起到稳定剂的作用，但同时其也作为载体，因此，本申请权利要求1中对水溶性载体选自多糖、壳多糖衍生物、淀粉、果胶、角叉菜聚糖等是在对比文件1披露的技术内容的基础上显而易见就容易确定的，至于水溶性载体选自除此之外的烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等材料，也是本领域常规的载体材料，即使在对比文件1中聚乙二醇表述为稳定剂，而本申请中聚乙二醇表述为助溶剂，但是二者也均为载体的范畴，所起到的作用是其本身所固有的，根据权利要求1所述“水溶性药学上可接受载体”的限定，并不能明确区分其项下各载体的作用，此外，即使考虑到权利要求1中增加了技术特征“所述辅助材料还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂”的限定，由于对比文件1给出了加入聚乙二醇的技术启示，因而相同物质发挥的功能不同，或对其定义的功能不同，并不影响最终对其的使用；（3）由驳回决定可知，对比文件1也公开了可将高分子嵌段共聚物和助剂同时添加在水中，进行搅拌制备水性分散液（参见说明书第8页第19-22行），从而获得与本申请相同的制备步骤，且本申请与对比文件1公开的制剂均是先形成胶束包裹难溶性药物，再将胶束包埋在水溶性载体基质中，干燥获得组合物，因而无法认同二者获得的产品完全不同，且申请人也无任何证据予以证明；（4）权利要求1限定的喷雾干燥、真空干燥等干燥方式与对比文件1公开的“冷冻干燥”均是本领域常规的干燥手段，本申请并无证据表明该区别能够带来预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年01 月30 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1要求保护包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物。对比文件1（CN1543340A，公开日2004年11月03日）公开了一种内部包有药物的高分子胶束的水性组合物，该内部包有药物的高分子胶束源自嵌段共聚物，该嵌段共聚物在分子中具有亲水性聚合物链段和疏水性或带电性的、或含有该两者的重复单元的聚合物链段，高分子胶束是实质上呈球状的芯壳型胶束，主要地在芯部担载药物，由该亲水性聚合物链段构成壳部，该组合物还含有选自糖类和聚乙二醇中的至少一种的稳定剂（参见说明书第3页第21-28行）；还公开了处于冻结干燥形态的内部包有药物的高分子胶束制剂的制备方法（参见说明书第4页1-14行）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：辅助材料中选择了具体4种嵌段共聚物，并增加了水溶性长链有机磷酸酯作为辅助材料的选择范围；在作为水溶性载体的糖类中具体选择了淀粉、果胶等，并增加了烷基纤维素、羟烷基纤维素等作为水溶性载体的选择范围；制备方法中调整了混合药物和辅料的步骤，并改变了干燥方法，使用喷雾干燥、真空干燥或其组合，未使用冷冻干燥法。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于：明确了包含胶束的药物组合物的辅料选择并提供一种步骤调整的包含胶束的药物组合物的制备方法。根据本领域的公知常识，聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、菊粉月桂基氨基甲酸酯均为包含了长链的表面活性剂，具体包含亲水性聚合物链段及疏水性链段，其中非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物属于包含亲水性聚合物链段及疏水性链段重复单元的聚合物。同时，水溶性长链有机磷酸酯为包含了亲水基和疏水基的长链磷酸酯，其中长链结构可以是脂肪醇聚氧乙烯醚或长链烷基等结构，其结构与对比文件1记载的表面活性剂的结构相同或类似。因此，在对比文件1已经公开了所述高分子胶束中包裹药物的物质结构的情况下，具体选择聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯是在符合所述结构的常规表面活性剂中的一般选择。权利要求1记载的水溶性载体中的淀粉、果胶、壳多糖衍生物、多糖、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶均属于糖类，对比文件1中公开了使用糖类作为高分子胶束的水性分散液中的稳定剂，使分子胶束离子键不产生缔合凝聚，在对比文件1启示下，为了增加胶束在水性分散液中的稳定性，本领域技术人员有动机选择上述具体的糖类成分作为本申请胶束分散体中的水溶性基质。同时，本领域公知，在液体药剂中，助悬剂能够增加分散酶黏度，防止或减少微粒间的吸引维持微粒分散状态；助悬剂品种包括乙基羟乙基纤维素、阿拉伯胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠等（参见公知常识性证据：罗明生等主编，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，2006年1月，第34页第3段及第35页第三节）。为了增加胶束在水性分散液中的稳定性，本领域技术人员有动机选择常规高分子助悬剂加入胶束水性溶液作为水溶性载体基质。具体选择烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素等属于在本领域常规高分子助悬剂中的一般选择。关于制备方法的调整，对比文件1中还公开了可以通过把高分子嵌段共聚物和助剂同时添加在水中，进行搅拌制备水性分散液（参见说明书第8页第19-20行），因此对比文件1中给出了将助剂与a）步骤溶液混合后再加水的启示；而喷雾干燥、真空干燥与冷冻干燥均属于本领域常规的干燥手段，选择喷雾干燥和真空干燥仅是本领域常规干燥手段中的一般选择。综上所述，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2、3为从属权利要求，其附加特征胶束粒径已被对比文件1公开，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求2、3也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求4为从属权利要求，限定了辅助材料包含至少10%的表面活性剂。该用量特征是在对比文件1公开内容的启示下，本领域技术人员通过常规实验手段即可获得的。在其引用的权利要求不具创造性的前提下，从属权利要求4也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求5-9位从属权利要求，进一步限定助溶剂的选择。权利要求5-9中所限定的助溶剂或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求5-9也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求10引用权利要求1，进一步限定所述组合物的制剂形式。所述粉剂、粒剂、压制片剂等均属于本领域的常规选择。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求10也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求11引用权利要求1，进一步限定了难溶性活性物质选自选自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂；权利要求12-14引用权利要求11，进一步限定了具体的难溶性物质。对比文件1公开了对于高分子胶束中包有的药物可以是任何药物，一般可举出属于脂溶性药物范畴中的药物，并且没有特别限定的给出了一些具体示例（参见说明书第7页最后自然段至第8页第10行），由此在对比文件1的教导下，本领域技术人员选择权利要求11-14中限定的常规难溶性药物是显而易见的，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求11-14也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年03 月19 日提交了意见陈述书，并修改了权利要求书，具体修改为将权利要求1所述“难溶性活性物质”修改为“低于10的logP的难溶性活性物质”；增加了“与包含微粉化的活性化合物的片剂相比较，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率”的特征；删除了部分并列的干燥方法特征。复审请求人认为：1）本领域技术人员不会被教导将对比文件1中的表面活性剂的亲水部分与水性介质接触以改善难溶性药物在水性基质中溶解度，也无法预期改善药物体内吸收和利用。2）不认可合议组关于辅料功能描述不影响其实际用途的观点，由于对比文件1中糖类与聚乙二醇不同功能，使得本领域技术人员不会有启示选择对比文件1作为最接近的现有技术。3）需要考虑制备方法对于产品的影响，对比文件1中不包括将难溶性活性物质与稳定剂PEG4000混合步骤，因此也不会发生溶解。4）喷雾干燥步骤为本申请带来了预料不到的技术效果，本申请实施例11中化合物1的PEG4000片剂的释放为约85%，实施例14中没有喷雾干燥时化合物1的释放参数60%，即喷雾干燥使得释放量增加了1.4166倍。5）本申请具有改善生物利用率的效果，实施例23的表2表明，与含有微粉化得活性化合物的片剂相比，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率，是前者的约6倍，这属于预料不到的技术效果。
修改后的独立权利要求1为：
“1.包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的具有低于10的log P的难溶性活性物质，其中所述辅助材料选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯，并且其中所述辅助材料还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂； 并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中，其中所述水溶性药学上可接受的载体选自：烷基纤维素；羟烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐；羧烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶；壳多糖衍生物；多糖、其碱金属和铵盐；角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
且其中与包含微粉化的活性化合物的片剂相比较，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率，
所述药物组合物通过包括下列步骤的方法制备：a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料；c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的混合物中；和 e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述干燥步骤通过喷雾干燥来进行，且其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书修改替换页（共3页14项），上述修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的审查文本为：2014年09月01日提交的说明书第1-179段（即第1-27页）、说明书附图图1-2、说明书摘要、摘要附图；以及2019年03月19日提交的权利要求第1-14项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别技术特征，而现有技术中已经给出将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
权利要求1要求保护包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物，其中所述胶束包含溶解于辅助材料中的具有低于10的log P的难溶性活性物质，其中所述辅助材料选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯，并且其中所述辅助材料还包含一种或多种助溶剂和/或一种或多种辅助表面活性剂；并且其中所述胶束包埋在水溶性的药学上可接受的载体的基质中，其中所述水溶性药学上可接受的载体选自：烷基纤维素；羟烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素； 羧烷基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐；羧烷基烷基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶；壳多糖衍生物；多糖、其碱金属和铵盐；角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物； 聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；且其中与包含微粉化的活性化合物的片剂相比较，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率，所述药物组合物通过包括下列步骤的方法制备：a)将难溶性活性物质溶解于辅助材料或辅助材料的混合物中；b)任选地向在a)中获得的溶液中加入一种或多种另外的辅助材料； c)将在a)或b)中获得的溶液与水混合以形成纳米级胶束；d)将基质形成材料溶解于在c)中获得的混合物中；和 e)使在d)中获得的混合物干燥，从而获得固体药物组合物，其中所述干燥步骤通过喷雾干燥来进行，且其中所述胶束包埋在所述基质形成材料中。
对比文件1（CN1543340A，公开日2004年11月03日）公开了一种内部包有药物的高分子胶束的水性组合物，该内部包有药物的高分子胶束源自嵌段共聚物，该嵌段共聚物在分子中具有亲水性聚合物链段和疏水性或带电性的、或含有该两者的重复单元的聚合物链段，高分子胶束是实质上呈球状的芯壳型胶束，主要地在芯部担载药物，由该亲水性聚合物链段构成壳部，该组合物还含有选自糖类和聚乙二醇中的至少一种的稳定剂（参见说明书第3页第21-28行）；还公开了处于冻结干燥形态的内部包有药物的高分子胶束制剂的制备方法，它包括有：(A)调制水性分散液的工序，该水性分散液含有具有亲水性链段 以及疏水性链段的嵌段共聚物和选自糖类、无机盐类以及聚乙二醇中的1种或2种以上的助剂；(B)使用与水没有混合性的有机溶剂，调制脂溶性药物的有机溶液；(C)把在工序(A)和工序(B)中分别得到的水分散液和有机溶液混合，一边对这样得到的混合液进行搅拌、一边使有机溶剂挥发，调制内部包有药物的高分子胶束的水性分散液或水性组合物；(E)对在工序(C)中得到的内部包有药物的高分子胶束的水性分散液或水性组合物进行冻结干燥的工序（参见说明书第4页1-14行）。
可见，对比文件1中描述的嵌段共聚物是包裹药物的胶束材料，其所起到的作用为形成胶束，或可称之为乳化作用，与权利要求1中“辅助材料”起到的作用相同，因此对比文件1所述共聚物相当于权利要求1中所记载的“辅助材料”。对比文件1说明书中进一步解释了所述嵌段共聚物，明确了“使用含有亲水性聚合物链段(以下称为A链段)和疏水性或带电性或含有该两者的重复单元的聚合物链段(以下称为B链段)的嵌段共聚物。在这样的嵌段共聚物中包括有“A链段-B链段”(AB型)和“A链段-B链段 -(A链段)i”(这时i是1以上的整数)”。可见，权利要求1中记载的辅助材料聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、菊粉月桂基氨基甲酸酯均属于所述“嵌段共聚物”的下位概念。同时，权利要求1组合物中还包含助溶剂或助表面活性剂，以及水溶性载体。对比文件1中记载的稳定剂聚乙二醇即是一种助溶剂，因此，对比文件1公开了助溶剂的使用；同时，对比文件1记载的稳定剂糖类属于水溶性载体，因此，对比文件1公开了水溶性载体的使用。
权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：1）辅助材料中选择了具体4种嵌段共聚物，并增加了水溶性长链有机磷酸酯作为辅助材料的选择范围；在作为水溶性载体的糖类中具体选择了淀粉、果胶等，并增加了烷基纤维素、羟烷基纤维素等作为水溶性载体的选择范围；2）制备方法中调整了混合药物和辅料的步骤，并改变了干燥方法，使用喷雾干燥，未使用冷冻干燥法；3）明确了活性药物成分为logP 低于10的难溶性物质；明确了组合物再生物利用度方面的技术效果。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于：明确了包含胶束的药物组合物的辅料选择并提供一种步骤调整的包含胶束的药物组合物的制备方法。
根据本领域的公知常识，聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、菊粉月桂基氨基甲酸酯均为包含了长链的表面活性剂，具体包含亲水性聚合物链段及疏水性链段，其中非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物属于包含亲水性聚合物链段及疏水性链段重复单元的聚合物。同时，水溶性长链有机磷酸酯为包含了亲水基和疏水基的长链磷酸酯，其中长链结构可以是脂肪醇聚氧乙烯醚或长链烷基等结构，其结构与对比文件1记载的表面活性剂的结构相同或类似。因此，在对比文件1已经公开了所述高分子胶束中包裹药物的物质结构的情况下，具体选择聚氧乙烯蓖麻油衍生物、维生素E TPGS、非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、水溶性长链有机磷酸酯、菊粉月桂基氨基甲酸酯是在符合所述结构的常规表面活性剂中的一般选择。
权利要求1记载的水溶性载体中的淀粉、果胶、壳多糖衍生物、多糖、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶均属于糖类，对比文件1中公开了使用糖类作为高分子胶束的水性分散液中的稳定剂，使分子胶束离子键不产生缔合凝聚，在对比文件1启示下，为了增加胶束在水性分散液中的稳定性，本领域技术人员有动机选择上述具体的糖类成分作为本申请胶束分散体中的水溶性基质。同时，本领域公知，在液体药剂中，助悬剂能够增加分散酶黏度，防止或减少微粒间的吸引维持微粒分散状态；助悬剂品种包括乙基羟乙基纤维素、阿拉伯胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠等（参见公知常识性证据：罗明生等主编，《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，2006年1月，第34页第3段及第35页第三节）。为了增加胶束在水性分散液中的稳定性，本领域技术人员有动机选择常规高分子助悬剂加入胶束水性溶液作为水溶性载体基质。具体选择烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物属于在本领域常规高分子助悬剂中的一般选择。
关于制备方法的调整，对比文件1中还公开了可以通过把高分子嵌段共聚物和助剂同时添加在水中，进行搅拌制备水性分散液（参见说明书第8页第19-20行），因此对比文件1中给出了将助剂与a）步骤溶液混合后再加水的启示；而喷雾干燥、真空干燥与冷冻干燥均属于本领域常规的干燥手段，选择喷雾干燥仅是本领域常规干燥手段中的一般选择。
对比文件1还公开了“作为被包在或被封再上述内部包有药物的高分子胶束中药物，只要是能达到本发明的目的，可以是任何药物，一般可举出属于脂溶性药物范畴的药物”（参见说明书第7页第30-32行），并且对比文件1的实施例中活性药物为难溶于水的脂溶性药物紫衫酚（参见实施例5、6），也就是说对比文件1给出了使用胶束包裹难溶性活性物质的启示，具体选择log P低于10的活性物质，属于脂溶性物质中常规范围的一般选择。而对于功能性限定的“与包含微粉化的活性化合物的片剂相比较，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率”特征，本领域公知，利用胶束增溶作用可以提高难溶性药物的溶解度，而增加溶解度是提高药物生物利用度的有效方法（参见公知常识性证据：梁文权主编，《生物药剂学与药物动力学》，第2版，人民卫生出版社，2000年06月，第48-49页），基于此，本领域技术人员可以合理预期，将脂溶性药物包裹在胶束内其生物利用度优于微粉化的脂溶性药物片剂。
综上所述， 在对比文件1基础上结合本领域普通知识和常规选择，得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，并且说明书也没有记载所述常规的选择带来了何种预料不到的技术效果，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2、3为从属权利要求，其分别限定了胶束有效平均颗粒尺寸小于1000nm和小于500nm。对比文件1记载的所有实施例制得的胶束粒度均小于500nm（参见实施例1-8），可见该特征已被对比文件1公开，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2、3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4为从属权利要求，限定了辅助材料包含至少10%的表面活性剂。对比文件1还公开了高分子嵌段共聚物的浓度为0.1-40％重量，聚乙二醇0.5-10重量%（参见说明书第8页第23-25行）。其中高分子嵌段共聚物作为表面活性剂，聚乙二醇可作为助溶剂，在该用量范围启示下，本领域技术人员能够通过常规实验手段获得表面活性剂在“辅助材料”中的用量比例。在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，从属权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5引用权利要求1，其进一步限定了助溶剂选自亚烷基二醇；多元醇；聚氧乙烯；线性多元醇；及其混合物。权利要求6-9直接或间接引用权利要求5，进一步限定了助溶剂的选择。对比文件1中还公开了聚乙二醇作为稳定剂，优选氧化乙烯（即-（OCH2CH2）-）单元为10-2500，更优选20-800，特别优选20-200，例如可以使用聚乙二醇4000、140、4000、6000、20000和35000（参见说明书第7页第7-14行），对比文件1中所述稳定剂聚乙二醇也是一种助溶剂。并且本领域公知，多元醇、多聚物为本领域常规的助溶剂类型，甘油、PEG-4000、聚氧乙烯等为常规助溶剂品种（参见公知常识性证据：罗明生等主编，《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，2006年01月，第24页右栏第3段、第25-27页）。因此，权利要求5-9中所限定的助溶剂或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求5-9也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求10引用权利要求1，进一步限定所述组合物的制剂形式。对比文件1公开了将包有难溶药物的高分子聚合物胶束水分散液制成干燥固体形式（参见说明书第4页第13-14行）。权利要求10所述粉剂、粒剂、压制片剂、舌下含片、颊含片、填充胶囊或填充囊剂均为本领域的常规固体制剂形式，上述选择属于本领域的常规选择。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11引用权利要求1，进一步限定了难溶性活性物质选自选自大麻素激动剂、大麻素逆激动剂和大麻素拮抗剂。权利要求12-14引用权利要求11，进一步限定了具体的难溶性物质。对比文件1还公开了对于高分子胶束中包有的药物可以是任何药物，一般可举出属于脂溶性药物范畴中的药物，并且没有特别限定的给出了一些具体示例（参见说明书第7页最后自然段至第8页第10行），由此，在对比文件1的教导下，本领域技术人员有动机选择权利要求11-14中限定的常规难溶性药物。在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，从属权利要求11-14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为对比文件1未给出表面活性剂改善难溶性药物在水性基质中溶解度的启示，更无法预期改善药物体内吸收和利用。并且本申请实施例23的表2表明，与含有微粉化得活性化合物的片剂相比，包含纳米级胶束的耐热型固体药物组合物具有改善的相对生物利用率，是前者的约6倍，这属于预料不到的技术效果。对此，合议组认为：本领域公知，表面活性剂能够形成胶束起增溶作用，进而提高难溶性药物的溶解度，而增加溶解度是提高药物生物利用度的有效方法（参见公知常识性证据：梁文权主编，《生物药剂学与药物动力学》第2版，人民卫生出版社，2000年06月，第48-49页），因此，本领域人员在对比文件1公开的内容的基础上，能够合理预期稳定的胶束体系在改善药物生物利用度方面的积极作用。
复审请求人认为对比文件1中糖类与聚乙二醇不同功能，使得本领域技术人员不会有启示选择对比文件1作为最接近的现有技术。对此，合议组认为：虽然对比文件1中将糖类描述为稳定剂的作用，但同时其也能够作为一种水溶性载体基质；对比文件1中描述聚乙二醇表述为稳定剂，而本领域公知聚乙二醇也是一种助溶剂；事实上，基质、助溶剂均属于使得溶液体系稳定的成分，将其定义为稳定剂仅是一种从不同角度的描述，这种辅料功能的描述方式并不影响其在组合物中的实际作用，因此，不会影响本领域技术人员使用这类辅料的动机。对比文件1提供了一种稳定的包含药物的高分子胶束体系，而将药物包裹于胶束是增加药物溶解度及生物利用度的常规方法，为了增加难溶性药物溶解度及生物利用度，在本领域技术人员有动机将对比文件1作为最接近的现有技术。
关于制备方法对于产品的影响。合议组认为：对比文件1也公开了可将高分子嵌段共聚物和助剂同时添加在水中，进行搅拌制备水性分散液（参见说明书第8页第19-22行），因此，本领域技术人员有动机采用这种制备方法制备胶束，从而获得与本申请相同的制备步骤。并且，本申请说明书也没有记载活性物质直接与PEG4000混合取得了何种预料不到的技术效果。
关于喷雾干燥步骤是否带来了预料不到的技术效果。合议组认为，由于喷雾干燥的干燥是在空气中完成的，产品基本上能保持与液滴相近似的球状，具有良好的分散性、流动性和溶解性（参见公知常识性证据：徐荣翰主编，《干燥设备设计》，上海科学技术出版社，1986年05月，第199页），复审请求人所述药物的释放率，是其溶解性的一种表征，也就是说本申请记载的的喷雾干燥后药物的释放率提高，是喷雾干燥技术本身固有的改善溶解性的特点带来的，是本领域技术人员依据公知常识就可以合理预期的，不属于预料不到的技术效果。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于 2017年11 月24 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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