发明创造名称：谷氨酰胺酶的杂环抑制剂
外观设计名称：
决定号：181859
决定日：2019-06-21
委内编号：1F251701
优先权日：2011-11-21
申请（专利）号：201280067512.9
申请日：2012-11-19
复审请求人：卡利泰拉生物科技公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王加松
合议组组长：吴顺华
参审员：周元
国际分类号：C07D417/06;C07D417/14;C07D237/20;C07D271/113;C07D285/12;A61K31/433;A61K31/4245;A61K31/501;A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：?????权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。如果本领域技术人员根据说明书充分公开的技术方案可以概括得出权利要求的技术方案，则认为权利要求得到了说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280067512.9，名称为“谷氨酰胺酶的杂环抑制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为卡利泰拉生物科技公司。本申请的申请日为2012年11月19日，优先权日为2011年11月21日，公开日为2014年12月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月30日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1,8-10,12因通式化合物取代基定义太宽得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。同时，在驳回决定中的“其他说明”部分指出权利要求2-7,11,13、15-17、18-22、23-32也因通式化合物中取代基定义太宽而得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
驳回决定所依据的文本为：申请人于2017年09月06日提交的权利要求第1-32项；于2016年08月03日提交的说明书第101段（第20页）以及于2014年07月18日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-100（第1-19页）,102-904段(第21-280页)，说明书附图和说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.式I化合物,
(I),
或其药学上可接受的盐，其中：
L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH或，其中CH或CH2单元的任何氢原子可以被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可以被烷基替代，和CH2CH2、CH2CH2CH2的CH2单元或CH2的任何氢原子可以被羟基替代；
一个X表示S，另一个X表示CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可以被(C1-C6)烷基替代；
Y，在每次出现时独立地，表示H或CH2O(CO)R7；
R7，在每次出现时独立地，表示H或取代的或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基或杂环基(C1-C6)烷氧基；
Z表示H或R3(CO)；
R1和R2各自独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基；
R3，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7；
R4和R5各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基；
R6，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基，或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7；和R8、R9和R10各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基，或杂芳基氧基(C1-C6)烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成(C5-C12)碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7，和其中R8、R9和R10中至少两个不是H；
其中各杂环基或杂环系统是具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环；和
各杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基；
其中当被标明时，(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代酸酯基、硫代乙酸酯基、硫代甲酸酯基、(C1-C6)烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、(C1-C6)烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基和杂芳基。……
32. 权利要求16的用途，其中所述癌症选自尤因肉瘤、骨纤维组织细胞瘤或骨肉瘤。”
驳回决定认为：（1）权利要求1中的式（I）中各基团和符号的定义使用了宽范围的上位概念，包括了大量不同结构的化合物。由于化合物的结构、大小、取代基团、亲水或者疏水的性能等对化合物的药理活性具有重要作用。通常，在缺少结构特征以及药理活性相互关系的基础上，任何结构修饰都有可能破坏初始结构的药理活性性质。本领域的技术人员在说明书充分公开的基础上结合现有技术，只能预期与表3化合物的空间效应、电子效应、亲水或者疏水性能相似的化合物具有谷氨酰胺酶抑制作用，而无法预期与表3化合物的结构存在较大差异的式I中的其它化合物也能达到本发明的目的。可见，权利要求1对式I化合物的定义均包含了申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价。权利要求1要求保护的上述技术方案没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（2）从属权利要求8-10,12进一步限定了所述化合物的取代基，基于与权利要求1相同的理由，上述权利要求也没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；此外，在驳回决定的其他部分还进一步指出：（3）权利要求2-7,11,13进一步限定了式I化合物的取代基，基于权利要求1评述中的相同理由，上述权利要求也没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（4）权利要求15请求保护药物组合物。该权利要求并未对所述药物组合物的用途进行任何限定；权利要求16要求保护权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。从属权利要求17，23-32进一步限定了癌症的种类。根据权利要求1评述中的相同理由，权利要求15的药物组合物中包含了大量不同结构的化合物，其效果又难于预先确定和评价；本申请仅通过化合物在细胞水平对有限的几个细胞系测定酶抑制活性，并不能表明其必然对与该酶抑制活性相关的广泛的各类癌症都具有治疗或预防作用。本申请仅通过实施例3验证了化合物188对HCT116结肠癌异种移植模型中的肿瘤抑制作用。由于不同种类的肿瘤或癌症之间的病因或发病机理并不相同，亦即，能够治疗结肠癌的药物并不必然治疗白血病等其他广泛类型的肿瘤或癌症。本领域的技术人员只能预期与化合物188的空间效应、电子效应、亲水或者疏水性能相似的化合物或包含该化合物的药物组合物具有抗结肠癌的药理活性，而无法预期包含该化合物的药物组合物能够用于任何疾病的治疗。同时无法预期该化合物也同样具有治疗与结肠癌病因、病机相差较大的其他癌症的药理活性，也无法预期与该化合物的结构存在较大差异的式I中的其它化合物也同样具有治疗结肠癌或与结肠癌病因、病机相差较大的其他癌症的药理活性。综上所述，权利要求15和16-17，23-32对式I化合物的制药用途包含了申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（5）权利要求18-22进一步限定了所述药物的联合给予方式，基于与权利要求16相同的理由，权利要求18-22也没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（6）申请人的意见陈述不具说服力：虽然申请人删除了R4、R5、R8、R9和R10范围内的短语“取代的或未取代的”，但上述基团的定义还存在宽范围的上位概念，例如R4和R5各自独立地表示杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基；R8、R9和R10各自独立地表示杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基，或杂芳基氧基(C1-C6)烷基，或者R8和R9与它们连接的碳一起形成杂环系统等。此外，对于式Ⅰ化合物中的Y、Z、R3、R6、R7基团的定义使用了宽范围的上位概念，使得式I化合物包含了大量不同结构的化合物。本领域的技术人员在说明书充分公开的基础上结合现有技术，只能预期与说明书表3化合物的空间效应、电子效应、亲水或者疏水性能相似的化合物具有谷氨酰胺酶抑制作用，而无法预期与说明书表3化合物的结构存在较大差异的式I中的其它化合物也能达到本发明的目的。
申请人卡利泰拉生物科技公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的修改文本，修改涉及删除权利要求1的R7定义中两个涉及杂环基的基团以及删除权利要求16-32，修改后的权利要求书共19页包括15项权利要求。复审请求人认为：1）式(I)化合物的母核结构(或按照审查员的说法为“初始结构”)在修改的权利要求中限定的范围窄得多。具体而言，所要求保护的谷氨酰胺酶抑制剂的母核结构的特征在于由亚烷基、硫代亚烷基或氨基亚烷基接头连接的一个哒嗪环和一个噻二唑环。该特征的相关性可见于作为实质审查参考资料提交的现有技术(Thangavelu, K. 等人. “Structural basis for the allosteric inhibitory mechanism of human kidney-type glutaminase (KGA) and its regulation by Raf-Mek-Erk signaling in cancer cell metabolism”; Proc. Nat. Acad. Sci. 2012, 109(20), 7705-7710) ，其中教导了所要求保护的化合物的母核结构(即哒嗪环、噻二唑环和连接两者的接头)是所要求保护的化合物抑制谷氨酰胺酶的能力的决定因素。位于所要求保护的化合物的末端位置的包含杂环和杂芳基的基团可影响所观察到的谷氨酰胺酶抑制的水平，但是无关于该抑制剂是否结合并抑制谷氨酰胺酶，任何抑制活性，甚至相对低的抑制活性，也能作为基础证实该化合物是有效的谷氨酰胺酶抑制剂；2）本申请中提供的数据：700余种化合物的谷氨酰胺酶抑制活性，在这些谷氨酰胺酶抑制剂中包容了这些化合物上末端基团(其包括了多种杂芳基和杂环基)的广泛差异性。尽管末端基团可对谷氨酰胺酶抑制的水平有所影响，但是这些化合物全都表现出谷氨酰胺酶抑制。因此，权利要求1及其从属权利要求2-14均能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。关于权利要求15，审查员认为应当对药物组合物的用途进行限定，复审请求人谨表示不同意，该药物组合物的用途取决于作为活性成分包含的化合物，只要该化合物得到说明书的支持，那么该药物组合物也会得到说明书的支持。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1.式I化合物,
(I),
或其药学上可接受的盐，其中：
L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH或，其中CH或CH2单元的任何氢原子可以被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可以被烷基替代，和CH2CH2、CH2CH2CH2的CH2单元或CH2的任何氢原子可以被羟基替代；
一个X表示S，另一个X表示CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可以被(C1-C6)烷基替代；
Y，在每次出现时独立地，表示H或CH2O(CO)R7；
R7，在每次出现时独立地，表示H或取代的或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
Z表示H或R3(CO)；
R1和R2各自独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基；
R3，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7；
R4和R5各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基；
R6，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基，或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7；和
R8、R9和R10各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基，或杂芳基氧基(C1-C6)烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成(C5-C12)碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7，和其中R8、R9和R10中至少两个不是H；
其中各杂环基或杂环系统是具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环；和
各杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基；
其中当被标明时，(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代酸酯基、硫代乙酸酯基、硫代甲酸酯基、(C1-C6)烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、(C1-C6)烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基和杂芳基。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：目前的权利要求1的式I化合物中连接哒嗪环和噻二唑环的L连接部分除了亚烷基、硫代亚烷基、氨基亚烷基外，还可以是烯基、环丙基；且式I化合物中有两个X位置，一个X表示S，另一个X表示CH=CH，亦即，哒嗪环和噻二唑环在式I化合物中的位置并不固定，导致它们所连接基团-N-或-N-CO-及其取代基（分别连接Y和Z、Y、R3）并不相同。可见，目前的权利要求1并非如申请人认定的“由亚烷基、硫代亚烷基或氨基亚烷基接头连接的一个哒嗪环和一个噻二唑环”的母核结构。Thangavelu文献涉及人类肾型谷氨酰胺酶（KGA）抑制机理的结构效应及其在癌细胞代谢中Raf-Mek-Erk的信号调节，结合图2中的化合物BPTES的结构可以看出，该化合物与本申请权利要求1中化合物结构并不相同。由此，Thangavelu文献中述及的化合物的构效关系并不适用于本申请。修改的权利要求仍然没有克服得不到说明书支持的缺陷，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年01 月11 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）本申请提供了一种由连接基团链接两个不同杂环结构的不对称谷氨酰胺酶抑制剂，对比文件1（US2002115698 A1，公开日为2002年08月22日）的谷氨酰胺酶抑制剂是具有噻二唑或噻二唑用连接基团链接构成的的对称型结构由于母核结构不同，因此本领域技术人员对本申请化合物活性的确认只能根据说明书中记载的活性数据进行判断，而不能依据上述现有技术进行预测。对于连接基团“L”，本申请实施例2和实施例4中药理实验中仅证明了L为“-CH2-CH2-”定义的化合物具有相应的活性，而L作为连接基团，是式I化合物的核心结构部分，其变化意味着化合物主结构的变化，因此，本领域技术人员不能从L为“-CH2-CH2-”的化合物的活性预测L为其他与“-CH2-CH2-”结构差异比较大的化合物同样具有谷氨酰胺酶抑制活性；权利要求1中取代基Y限定为“CH2O(CO)R7”的化合物未在说明书中记载其合成和药理学数据，其与说明书中所公开的Y为“H”化合物结构差异较大；权利要求1中对R3的限定使其包含了大量不同结构的化合物，但本申请说明书中仅公开了R3为被取代的-CH-基团的化合物的药理活性；综上所述，权利要求1对式I化合物的定义包含了申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价。因此，权利要求1的概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（2）利要求2-13进一步限定各取代基的范围，根据与权利要求1中相同的理由，权利要求2-13同样得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（3）权利要求15请求保护一种药物组合物，根据前述相同理由，本领域技术人员无法预期权利要求1-13的化合物都具有本申请所述的药理活性，也就是说，权利要求15的药物组合物同样包含了申请人推测的内容，其效果难于预先确定和评价，权利要求15同样得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（4）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）复审请求人所提交的参考文献中所涉及的化合物为BPTES，属于噻二唑连接噻二唑的对称结构，与本申请权利要求1所请求保护的非对称结构的化合物结构并不相同，由此，该文献中所述及的化合物构效关系并不适用于本申请化合物；另外从该参考文献可以看出，谷氨酰胺酶抑制剂是通过化合物的空间构型以及分子间形成的连接键来实现的，而正如权利要求1的评述理由中所指出的那样，权利要求1中所限定的范围内众多取代基会影响到化合物的主体结构和空间构型，本领域技术人员自然无法预期其技术效果；2）本申请所记载的具体化合物的各取代基的选择并不足以支持权利要求1所请求保护的大范围（详见权利要求1的评述部分），本领域技术人员无法根据本申请说明书所记载的内容，并结合相关的现有技术来预期这些结构相差较大的化合物也能具有本申请所述的药理活性。综上，复审请求人所陈述的理由合议组不予支持。
复审请求人于2019 年02 月25 日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，删除了权利要求1中基团L、Y、R1、R2、R3和R7的部分取代基，相应地删除了权利要求2-4、7，并修改了权利要求8、12和14。另外，增加了新的从属权利要求12-15并将权利要求顺序编号，修改后的权利要求书共20页包括15项权利要求。复审请求人认为：修改后的权利要求得到本申请说明书中例示的化合物的充分支持，本领域技术人员能够预期权利要求1所涵盖的化合物具有说明书中所示的谷氨酰胺酶抑制活性，权利要求1-15能够得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定。涉及修改的权利要求1、4（原权利要求8）、8（原权利要求12）以及新增的权利要求12-15如下：
“1.式I化合物,
(I),
或其药学上可接受的盐，其中：
L表示CH2CH2；一个X表示S，另一个X表示CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可以被(C1-C6)烷基替代；
Y表示H；R7，在每次出现时独立地，表示H或取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
Z表示H或R3(CO)；R1和R2各自表示H；
R3，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C(R8)(R9)(R10)，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7；和
R8、R9和R10各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基(C1-C6)烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成(C5-C12)碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7，和其中R8、R9和R10中至少两个不是H；
其中各杂环基或杂环系统是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环；和各杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基；其中当被标明时，(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代酸酯基、硫代乙酸酯基、硫代甲酸酯基、(C1-C6)烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、(C1-C6)烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基和杂芳基。……
4. 权利要求1的化合物，其中R3，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中当被标明时，(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代酸酯基、硫代乙酸酯基、硫代甲酸酯基、(C1-C6)烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、(C1-C6)烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基和杂芳基。……
8. 权利要求1的化合物，其中L表示CH2CH2，Y表示H，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，和R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中当被标明时，(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代酸酯基、硫代乙酸酯基、硫代甲酸酯基、(C1-C6)烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、亚膦酸基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、(C1-C6)烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基和杂芳基。……
12. 权利要求1的化合物，其中：Z表示R3(CO)；和R3，在每次出现时独立地，表示取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基。
13. 权利要求1的化合物，其中：Z表示R3(CO)；R3，在每次出现时独立地，表示C(R8)(R9)(R10)；R9是H；和R8和R10各自独立地表示H或(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基氧基、(C5-C7)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基(C1-C6)烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成(C5-C12)碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7，和其中R8、R9和R10中至少两个不是H。
14. 权利要求13的化合物，其中R8表示(C5-C7)芳基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基或杂芳基。
15. 权利要求13的化合物，其中R10表示羟基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的修改文本（20页共15项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条及实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定所针对的文本为：复审请求人于2019年02月25日提交的权利要求1-15；于2016年08月03日提交的说明书第101（第20页）段以及于2014年07月18日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-100（第1-19页）,102-904段（第21-280页），说明书附图和说明书摘要（下称决定文本）。
专利法第26条第4款
专利法第26条第4款：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。如果本领域技术人员根据说明书充分公开的技术方案可以概括得出权利要求的技术方案，，则认为该权利要求得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
2.1 具体到本案，权利要求1请求保护一种式（I）化合物（详见案由部分）。
根据本申请说明书的记载：“已有理论认为谷氨酰胺酶为治疗以活性增殖细胞，例如癌症为特征的疾病的潜在性治疗靶标。合适的谷氨酰胺酶抑制剂的缺乏 使得不可能确认该靶标。因此，特异性的和能够配制以体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂的产生可导致一类新的治疗剂”（参见本申请说明书第0006段），本申请的发明目的在于提供一种具有谷氨酰胺酶抑制剂作用的化合物。
本申请实施例1中记载了本申请化合物的合成方案，其中合成得到多个具体化合物且给出了相应的化合物的鉴定数据（1H NMR(300MHz，DMSO-d6)）；实施例2给出了化合物的生物学活性的测定方法，其中对所获得的化合物进行重组酶测定、重组酶测定-时间依赖性以及细胞增殖测定，并将结果显示在表3中。其中表3中具有生物活性的化合物落入权利要求1定义范围内的化合物有：化合物295,314,315,317,318,334-342,348-355,364-368,379-386，389,395-436,439-636,644-709（参见本申请说明书实施例2，表3）。在这些化合物中，对应权利要求1中通式I化合物中的L链接基团全部为-CH2-CH2-，取代基R1和R2均为H，Y全为H，Z为H或者R3（CO），其中R3均为取代的-CH-基团。
本申请实施例3测定某些化合物在异种移植模型中的体内功效，其中测定的化合物188并不在修改后的权利要求1定义范围内（化合物188为对称结构，而权利要求1化合物均为非对称结构），结果记录在本申请说明书附图1中，显示化合物188至小鼠导致在这种HCT116结肠癌异种移植模型中的肿瘤尺寸减少。
本申请实施例4记载了本申请的化合物的Caco-2渗透性测定实验，结果记载在表4中：化合物553,585,616,295,318,339,354,436, 670,679,447,703和705显示出高的渗透性分类和显著流出，而化合物660流出率偏低。
本申请实施例5记载了化合物1,295,402以及585的溶解性，数据记录在表6中。
综上可知，本申请能解决的技术问题是提供了一种主体结构由一个噻二唑和一个哒嗪连接组成的具有非对称结构的谷氨酰胺酶抑制剂。
在权利要求1中已经将各取代基限定成本申请具体化合物所具有的基团，如：将L基团限定为“-CH2-CH2-”，将R1和R2限定为“H”，将Y限定为“H”，将Z限定为“H或R3（CO）”，并具体限定了R3的选择范围为：取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C(R8)(R9)(R10)。
对于实施例2中R3为“取代的-CH-基团”在权利要求1被表征为“取代的或未取代的(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C5-C7)芳基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或C(R8)(R9)(R10)，其中任何游离的羟基可被酰化形成-OC(O)R7”，本申请说明书中也公开了具体的化合物与之对应，参见下表：
上述化合物除个别以外，都在实施例2中测定了相关的IC50，结果表明均具备抑制谷氨酰胺酶重组的酶促活性能力。
基于上述事实，权利要求1中关于各取代基的定义均能够从本申请说明书充分公开的具体实施例记载的内容得到或概括得出，本领域技术人员根据本申请说明书的记载能够预期权利要求1要求保护的通式化合物均具有本申请所述的谷氨酰胺酶抑制活性，能解决本申请所要解决的技术问题，因此，权利要求1得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
2.2 在权利要求1得到说明书支持的情况下，基于相同理由，作为其从属权利要求的权利要求2-9,12-15同样能够得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定。
2.3 权利要求11请求保护一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和权利要求1-10中任一项的化合物。根据前述相同理由，本领域技术人员预期权利要求1-10的化合物都具有本申请所述的药理活性，因此权利要求11也得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年01 月30 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
